幽门螺杆菌感染者胃粘膜癌前病变与cmet 原癌基因蛋白表达的关系
作者：郭飞 胡伏莲 贾博琦
单位：100034 北京医科大学第一医院消化内科幽门螺杆菌感染者胃粘膜癌前病变
关键词：螺杆菌，幽门；胃肿瘤；癌；基因
中华医学杂志980703 【摘要】 目的 研究幽门螺杆菌(Hp)感染后胃粘膜癌前病变中c-met原癌基因蛋白表达的情况，了解Hp在胃癌发生过程中的作用。方法 110例经病理证实为慢性胃炎的病人用免疫组织化学方法检测胃粘膜细胞中c-met原癌基因蛋白表达。结果 在浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生及异型增生中，c-met原癌基因蛋白的表达率分别为22.2%、44.1%、67.5%、61.9%。过量表达率分别为5.5%、26.4%、37.8%、38.1%。Hp感染者c-met原癌基因蛋白表达率明显较未感染者高，分别为63%及32%。在萎缩、肠化生及异型增生等癌前病变中，Hp感染者与未感染者表达率分别为68.9%及30.5%(P<0.05)。结论 随着病变的进展，c-met原癌基因的表达随之增加，Hp感染对c-met原癌基因蛋白表达有一定的影响。
, 百拇医药
The relationship between Helicobacter pylori and expression of c-met oncogene in gastric precancerous lesions Guo Fei, Hu Fulian, Jia Boqi. Department of Gastroenterology, The First Teaching Hospital of Beijing Medical University, Beijing 100034
【Abstract】 Objectives To determine whether there is a relationship between the presence of H. pylori and alteration of c-met oncogene and to estimate the role of H.pylori in the development of gastric carcinoma. Methods 110 patients with histopathologically proven chronic gastritis were studied. We demonstrated expression and overexpression rates of c-met oncogene by using immunohistochemical staining. Results For chronic superficial gastritis, chronic atrophic gastritis, intestinal mataplasia and dysplasia, the expression rates were 22.2%, 44.1%, 67.5% and 61.9%. The overexpression rates were 5.5%, 26.4%, 37.8% and 38.1% respectivly. The positive rates of c-met oncogene protein were high among patients infected with H. pylori than those with no H.pylori infection (63% vs 32%). In the precancerous lesions of cellular atrophy, intestinal mataplasia and dysplasia, the expression rates of H. pylori positive patients were higher (68.9%) than those of H.pylori negative patients (30.5%) (P<0.05). Conclusions H. pylori is involved in the expression of c-met oncogene.
, 百拇医药
【Key words】 Helicobacter pylori Stomach neoplasms carcinoma Gene
(Natl Med J China 1998， 78：488-489)
幽门螺杆菌(helicobacter pylori, Hp)感染是胃癌发生的高危因素，长期感染可以导致胃粘膜的萎缩、肠化生及异型增生。我们通过Hp感染与c-met原癌基因蛋白表达的关系的研究，探讨Hp在胃癌发展过程中可能的致病机理。
对象和方法
一、对象
上消化道疾病病人近期未用抗生素，均为本研究的对象。入选病人110例，男65例，女45例，平均年龄55.2岁。经内镜及病理证实为浅表性胃炎者18例；慢性胃炎伴萎缩者34例；伴肠化生者37例；伴异型增生者21例。每例在胃窦部取活检组织2块，进行病理组织学检查，Warthin-starry银染色及免疫组织化学实验，并取血2 ml，保留血清，检测抗Hp抗体。
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二、方法
酶联免疫吸附实验(ELISA)检测病人血清中的抗Hp Ig-G抗体，免疫组织化学方法检测胃粘膜细胞中c-met蛋白的表达情况。
1.ELISA：按常规进行。实验设立阴性及阳性对照。以实验孔A值/阴性孔A值>2为抗体阳性。本试验敏感性为97%，特异性为86%。
2.免疫组织化学：采用链霉菌素-生物素过氧化物酶(S-P)染色法。以PBS代替一抗为阴性对照，以已知c-met蛋白阳性的胃癌为阳性对照。结果以腺
表1 不同胃粘膜病变中c-met蛋白免疫组织化学结果 组别
例数
c-met蛋白表达程度
总表达情况
, http://www.100md.com
过表达情况
-
+
++
+++
例数
百分率(%)
例数
百分率(%)
浅表性胃炎
18
14
3
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1
0
4
22.2
1
5.5
萎缩性胃炎
34
19
6
8
1
15
44.1*
, 百拇医药
9
26.4*
肠化生
37
12
11
8
6
25
67.5**
14
37.8**
异型增生
, 百拇医药
21
8
5
5
3
13
61.9**
8
38.1**
注：与浅表性胃炎组相比，* P>0.05；** P<0.05
上皮细胞膜腔面出现棕黄色颗粒为c-met蛋白基因表达阳性，可伴胞浆着色。根据染色强度分为强阳性(+++)，中等阳性(++)，弱阳性(+)。以同一切片阳性细胞>30%同类病变细胞为阳性病例，以强阳性和中等强度阳性为过量表达病例[1，2]。
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3.Hp检查：Warthin-Starry银染色及抗Hp抗体两项阳性者谓Hp感染。
三、统计学分析
计数资料用χ2检验，计量资料用t检验。
结 果
Hp阳性者73例，阴性者37例。
免疫组织化学方法检测c-met蛋白表达结果见表1。Hp感染与不同胃粘膜病变中c-met蛋白表达的关系见表2。73例Hp阳性者c-met蛋白表达43例，占69%，37例Hp阴性者c-met蛋白表达11例，占31%，两者比较差异有非常显著意义(χ2=11.26，P<0.005)。不同胃粘膜病变中Hp感染者与未感染者的平均年龄前者小于后者，但差异无显著意义。
, 百拇医药 表2 Hp感染与不同胃粘膜病变中c-met
蛋白免疫组织化学研究结果 组别
例数
Hp(+)病人c-met表达
Hp(-)病人c-met表达
例数
c-met(+)
例数
c-met(+)
浅表性胃炎
18
11
, 百拇医药
3
7
1
萎缩性胃炎
34
22
12
12
3
肠化生
37
26
20
11
, 百拇医药
5
异型增生
21
14
11
7
3
合计
110
73
46*
37
12
, http://www.100md.com
注：* 与Hp(-)组比，P<0.05
讨 论
本研究结果显示，浅表性胃炎中c-met蛋白即开始有过量表达。随着病变的进展，在慢性胃炎伴有萎缩、肠化生及异型增生的胃粘膜中，过量表达率逐渐升高。Hp感染与c-met原癌基因蛋白的表达之间有一定关系。在癌前病变中，Hp感染者c-met原癌基因蛋白的表达较未感染者高，特别是伴有肠化生(74%与45%)与异型增生(78.6%与42.8%)者更为明显。表明，在这一过程中，胃粘膜在持续的损伤因子作用下，处于一种旺盛的增殖状态，DNA的合成和分裂活跃，因而易受到各种致癌因子的损伤，发生染色体上基因结构和功能的改变，Hp在这一过程中可能起了一定的作用。
胃癌的发生涉及多个癌基因的激活及抑癌基因的失活，单一的c-met原癌基因的活化可能并不一定导致细胞的恶变，但它反映细胞损伤与增殖的情况，是胃癌发生早期的改变。Hp感染与胃癌发生的因果关系认为是在胃癌发生的早期阶段，感染与其它有害因素共同导致胃粘膜细胞的损伤。在伴有萎缩、肠化生及异型增生的癌前病变中，Hp感染者胃粘膜中c-met蛋白表达率高于未感染者的表达率，表明Hp感染后，增加了胃粘膜的损伤程度和基因对各种损伤因子的敏感性，使细胞处于高增殖状态并具备了向恶性方面转化的条件。
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萎缩性胃炎、肠化生、异型增生患者，感染组与非感染组平均年龄相比，前者小于后者，推测Hp感染以后，加速了胃粘膜损伤的程度，缩短了由炎症到胃癌癌前病变的发展过程，但统计学检验差异无显著意义。有作者认为[3]，Hp感染后导致了肠化生的提前发生，本研究虽未得出显著性的结论，但根据由慢性炎症→萎缩→肠化生→异型增生→胃癌的发展过程，我们认为Hp在这一过程中的作用应予重视。
参考文献
1 Di Renzo MF, Narsimhan RP, Olivero M, et al. Expression of the c-met/HGF receptor in normal and neoplastic human tissues. Oncogene, 1991, 6:1997-2003.
2 Takahashi M, Ota S, Shimada E. et al. Hepatocyte growth factor is the most potent endogenous stimulant of rabbit gastric epithelia cell proferation and migration in primary culture. J Clin Invest, 1995, 95:1994-2003.
3 Crannen ME, EL-Sherif AM, EL-Guneid A. Intestinal metaplasia and Helicobacter pylori: an endoscopic bioptic study of the gastric antrum. Gut, 1992, 33:16-20.
(收稿：1997-08-04 修回：1998-01-07), http://www.100md.com
单位：100034 北京医科大学第一医院消化内科幽门螺杆菌感染者胃粘膜癌前病变
关键词：螺杆菌，幽门；胃肿瘤；癌；基因
中华医学杂志980703 【摘要】 目的 研究幽门螺杆菌(Hp)感染后胃粘膜癌前病变中c-met原癌基因蛋白表达的情况，了解Hp在胃癌发生过程中的作用。方法 110例经病理证实为慢性胃炎的病人用免疫组织化学方法检测胃粘膜细胞中c-met原癌基因蛋白表达。结果 在浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生及异型增生中，c-met原癌基因蛋白的表达率分别为22.2%、44.1%、67.5%、61.9%。过量表达率分别为5.5%、26.4%、37.8%、38.1%。Hp感染者c-met原癌基因蛋白表达率明显较未感染者高，分别为63%及32%。在萎缩、肠化生及异型增生等癌前病变中，Hp感染者与未感染者表达率分别为68.9%及30.5%(P<0.05)。结论 随着病变的进展，c-met原癌基因的表达随之增加，Hp感染对c-met原癌基因蛋白表达有一定的影响。
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The relationship between Helicobacter pylori and expression of c-met oncogene in gastric precancerous lesions Guo Fei, Hu Fulian, Jia Boqi. Department of Gastroenterology, The First Teaching Hospital of Beijing Medical University, Beijing 100034
【Abstract】 Objectives To determine whether there is a relationship between the presence of H. pylori and alteration of c-met oncogene and to estimate the role of H.pylori in the development of gastric carcinoma. Methods 110 patients with histopathologically proven chronic gastritis were studied. We demonstrated expression and overexpression rates of c-met oncogene by using immunohistochemical staining. Results For chronic superficial gastritis, chronic atrophic gastritis, intestinal mataplasia and dysplasia, the expression rates were 22.2%, 44.1%, 67.5% and 61.9%. The overexpression rates were 5.5%, 26.4%, 37.8% and 38.1% respectivly. The positive rates of c-met oncogene protein were high among patients infected with H. pylori than those with no H.pylori infection (63% vs 32%). In the precancerous lesions of cellular atrophy, intestinal mataplasia and dysplasia, the expression rates of H. pylori positive patients were higher (68.9%) than those of H.pylori negative patients (30.5%) (P<0.05). Conclusions H. pylori is involved in the expression of c-met oncogene.
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【Key words】 Helicobacter pylori Stomach neoplasms carcinoma Gene
(Natl Med J China 1998， 78：488-489)
幽门螺杆菌(helicobacter pylori, Hp)感染是胃癌发生的高危因素，长期感染可以导致胃粘膜的萎缩、肠化生及异型增生。我们通过Hp感染与c-met原癌基因蛋白表达的关系的研究，探讨Hp在胃癌发展过程中可能的致病机理。
对象和方法
一、对象
上消化道疾病病人近期未用抗生素，均为本研究的对象。入选病人110例，男65例，女45例，平均年龄55.2岁。经内镜及病理证实为浅表性胃炎者18例；慢性胃炎伴萎缩者34例；伴肠化生者37例；伴异型增生者21例。每例在胃窦部取活检组织2块，进行病理组织学检查，Warthin-starry银染色及免疫组织化学实验，并取血2 ml，保留血清，检测抗Hp抗体。
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二、方法
酶联免疫吸附实验(ELISA)检测病人血清中的抗Hp Ig-G抗体，免疫组织化学方法检测胃粘膜细胞中c-met蛋白的表达情况。
1.ELISA：按常规进行。实验设立阴性及阳性对照。以实验孔A值/阴性孔A值>2为抗体阳性。本试验敏感性为97%，特异性为86%。
2.免疫组织化学：采用链霉菌素-生物素过氧化物酶(S-P)染色法。以PBS代替一抗为阴性对照，以已知c-met蛋白阳性的胃癌为阳性对照。结果以腺
表1 不同胃粘膜病变中c-met蛋白免疫组织化学结果 组别
例数
c-met蛋白表达程度
总表达情况
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过表达情况
-
+
++
+++
例数
百分率(%)
例数
百分率(%)
浅表性胃炎
18
14
3
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1
0
4
22.2
1
5.5
萎缩性胃炎
34
19
6
8
1
15
44.1*
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9
26.4*
肠化生
37
12
11
8
6
25
67.5**
14
37.8**
异型增生
, 百拇医药
21
8
5
5
3
13
61.9**
8
38.1**
注：与浅表性胃炎组相比，* P>0.05；** P<0.05
上皮细胞膜腔面出现棕黄色颗粒为c-met蛋白基因表达阳性，可伴胞浆着色。根据染色强度分为强阳性(+++)，中等阳性(++)，弱阳性(+)。以同一切片阳性细胞>30%同类病变细胞为阳性病例，以强阳性和中等强度阳性为过量表达病例[1，2]。
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3.Hp检查：Warthin-Starry银染色及抗Hp抗体两项阳性者谓Hp感染。
三、统计学分析
计数资料用χ2检验，计量资料用t检验。
结 果
Hp阳性者73例，阴性者37例。
免疫组织化学方法检测c-met蛋白表达结果见表1。Hp感染与不同胃粘膜病变中c-met蛋白表达的关系见表2。73例Hp阳性者c-met蛋白表达43例，占69%，37例Hp阴性者c-met蛋白表达11例，占31%，两者比较差异有非常显著意义(χ2=11.26，P<0.005)。不同胃粘膜病变中Hp感染者与未感染者的平均年龄前者小于后者，但差异无显著意义。
, 百拇医药 表2 Hp感染与不同胃粘膜病变中c-met
蛋白免疫组织化学研究结果 组别
例数
Hp(+)病人c-met表达
Hp(-)病人c-met表达
例数
c-met(+)
例数
c-met(+)
浅表性胃炎
18
11
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3
7
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萎缩性胃炎
34
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肠化生
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11
, 百拇医药
5
异型增生
21
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11
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合计
110
73
46*
37
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注：* 与Hp(-)组比，P<0.05
讨 论
本研究结果显示，浅表性胃炎中c-met蛋白即开始有过量表达。随着病变的进展，在慢性胃炎伴有萎缩、肠化生及异型增生的胃粘膜中，过量表达率逐渐升高。Hp感染与c-met原癌基因蛋白的表达之间有一定关系。在癌前病变中，Hp感染者c-met原癌基因蛋白的表达较未感染者高，特别是伴有肠化生(74%与45%)与异型增生(78.6%与42.8%)者更为明显。表明，在这一过程中，胃粘膜在持续的损伤因子作用下，处于一种旺盛的增殖状态，DNA的合成和分裂活跃，因而易受到各种致癌因子的损伤，发生染色体上基因结构和功能的改变，Hp在这一过程中可能起了一定的作用。
胃癌的发生涉及多个癌基因的激活及抑癌基因的失活，单一的c-met原癌基因的活化可能并不一定导致细胞的恶变，但它反映细胞损伤与增殖的情况，是胃癌发生早期的改变。Hp感染与胃癌发生的因果关系认为是在胃癌发生的早期阶段，感染与其它有害因素共同导致胃粘膜细胞的损伤。在伴有萎缩、肠化生及异型增生的癌前病变中，Hp感染者胃粘膜中c-met蛋白表达率高于未感染者的表达率，表明Hp感染后，增加了胃粘膜的损伤程度和基因对各种损伤因子的敏感性，使细胞处于高增殖状态并具备了向恶性方面转化的条件。
, http://www.100md.com
萎缩性胃炎、肠化生、异型增生患者，感染组与非感染组平均年龄相比，前者小于后者，推测Hp感染以后，加速了胃粘膜损伤的程度，缩短了由炎症到胃癌癌前病变的发展过程，但统计学检验差异无显著意义。有作者认为[3]，Hp感染后导致了肠化生的提前发生，本研究虽未得出显著性的结论，但根据由慢性炎症→萎缩→肠化生→异型增生→胃癌的发展过程，我们认为Hp在这一过程中的作用应予重视。
参考文献
1 Di Renzo MF, Narsimhan RP, Olivero M, et al. Expression of the c-met/HGF receptor in normal and neoplastic human tissues. Oncogene, 1991, 6:1997-2003.
2 Takahashi M, Ota S, Shimada E. et al. Hepatocyte growth factor is the most potent endogenous stimulant of rabbit gastric epithelia cell proferation and migration in primary culture. J Clin Invest, 1995, 95:1994-2003.
3 Crannen ME, EL-Sherif AM, EL-Guneid A. Intestinal metaplasia and Helicobacter pylori: an endoscopic bioptic study of the gastric antrum. Gut, 1992, 33:16-20.
(收稿：1997-08-04 修回：1998-01-07), http://www.100md.com