转化生长因子β和胃癌
作者：张朋彬1 徐采朴2
单位：1第三军医大学新桥医院消化内科 重庆市 400037；2第三军医大学西南医院消化内科 重庆市 400038
关键词：胃肿瘤；转化生长因子β；受体，转化生长因子β
华人消化杂志/980728Subject headings stomach neoplasms; transforming growth factor beta; receptors, transforming growth factor beta
中国图书资料分类号 R735.2
细胞失去对生长调节信号的应答，是肿瘤发生、发展的一个重要因素. 调控细胞生长的信号多通过细胞周期G1期而起作用，越过该期，细胞的生长几乎不再受外界生长信号的影响. 表皮生长因子、血小板源性生长因子，通过作用于G1期而促进细胞生长；另外一些生长因子通过该期抑制细胞生长，如转化生长因子β(transforming growth factor, TGF-β).
, 百拇医药
1 TGF-β及其受体分类
TGF-β是一类具有多功能的生长因子家族，在人类有三种，TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，目前研究最多的是TGF-β1. TGF-β受体也有三种，即受体Ⅰ(receptor Ⅰ，RⅠ)、受体Ⅱ(receptor Ⅱ,RⅡ)和受体Ⅲ(receptor Ⅲ, RⅢ). RⅠ和RⅡ均为跨膜糖蛋白，Mr分别为53 000和75 000，胞内功能区都有丝氨酸/苏氨酸激酶活性. 信号传导时，TGF-β先与RⅡ结合，后者再激活RⅠ，由RⅠ引发细胞内相关生长信号的变化. RⅠ和RⅡ在信号传导中相互作用，缺一不可；RⅢ为蛋白糖苷，Mr约280 000～330 000，不是传导信号所必须[1].
2 TGF-β对细胞生长的影响
TGF-β通过旁分泌或自分泌方式，对细胞的生长分化进行调节. 它能促进间源性细胞生长，但对上皮源性细胞却有生长抑制作用，如能够抑制胃肠道粘膜上皮、表皮上皮的生长等. 此外，它还能抑制免疫反应，调控细胞外基质合成等. 在上皮源性细胞，TGF-β通过G1期抑制C-myc基因表达及细胞周期蛋白依赖激酶(Cdks)的活性，使视网膜瘤蛋白(PRB)去磷酸化，细胞不能从G1期进入S期，生长发生停顿[2]. TGF-β功能出现缺陷时，可引发许多疾病，如肿瘤、炎症等.
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2.1 对正常胃粘膜细胞生长的影响 TGF-β能够抑制正常胃粘膜细胞的生长. Yoshiura研究发现，体外培养兔胃粘膜细胞时，在培养基中加入表皮生长因子后，细胞的C-myc基因表达、DNA合成速度和细胞生长速度均明显增加；若同时加入TGF-β1，细胞上述增长指标(C-myc基因表达，DNA合成速度)显著下降(P<0.01)，细胞生长速度也相应下降，其下降程度与培养基中TGF-β1的浓度呈正相关[3]. 在另一动物试验中，15例TGF-β1杂合缺失小鼠，有10例胃粘膜出现过度增生，而且这些病变主要位于小弯侧[4]. 提示缺乏TGF-β的抑制作用，将会促进胃粘膜细胞生长.
2.2 对胃癌细胞的作用 除抑制正常胃粘膜细胞生长外，TGF-β对于胃癌细胞也具有生长抑制作用，并可使胃癌细胞发生凋亡. Ito在观察TGF-β1对TMK-1和MKN-28两株胃癌细胞的作用时发现，TGF-β1能降低TMK-1细胞内P34cdk-2活性，PRB磷酸化水平下降，细胞生长受到抑制，且受抑制程度与TGF-β1浓度呈正相关；不受TGF-β1抑制的MKN-28细胞，在TGF-β1作用时，其胞内P34cdk-2和PRB无明显变化. 提示P34cdk-2和PRB介导了TGF-β对胃癌细胞的生长抑制作用[5]. Yanagihara在细胞培养时发现，TGF-β1能够抑制两株胃印戒细胞癌的生长，癌细胞受抑制的程度与TGF-β1的浓度(0ng/ml～4ng/ml)呈正相关，加入抗TGF-β1多克隆抗体可阻断这一抑制作用；在TGF-β1(3ng/ml)作用24h后，去除TGF-β1，癌细胞活性未见恢复，仍逐渐下降，说明癌细胞已发生了不可逆的变化，细胞已发生死亡；形态学上可见癌细胞染色质浓缩、核碎裂和坏死小体，电泳显示DNA由180bp左右的倍数片段组成；若在培养基中加入能抑制蛋白合成的环已酰亚胺(cyxloheximide)，则可阻断TGF-β1的致死亡作用，说明在细胞死亡中有新的蛋白合成. 这些特点均提示细胞死亡形式为凋亡[6].
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3 TGF-β及其受体在胃癌组织中的表达
尽管TGF-β对胃癌细胞具有生长抑制作用，但临床研究发现，一些胃癌组织中TGF-β表达较正常组织和癌旁组织要多. 在正常胃粘膜组织，TGF-β1主要位于壁细胞及上皮粘液细胞，TGF-β2主要存在于主细胞，TGF-β3在壁细胞、主细胞和粘液细胞均存在；而在胃癌组织，癌细胞同时明显地表达了TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3，Northern杂交显示癌组织中TGF-β1和TGF-β2 mRNA的表达分别比正常胃粘膜组织高出4.8倍和6倍[7]. 而在细胞培养中，一些胃癌细胞株并不受TGF-β抑制[6,8]. 说明胃癌细胞通过某种途径逃脱了TGF-β的抑制作用，而这个途径可能是胃癌发生、发展的一个重要环节. 有人发现在胃癌组织中TGF-β1 mRNA和白介素-10表达阳性率分别为79%和62%，而在正常组织中则为31%和17%，二者相差非常显著. 由于TGF-β具有免疫抑制作用，该文作者认为TGF-β在胃癌组织中的过度表达，使局部免疫反应受到抑制，从而促进了肿瘤的发展[9]. 但该解释忽略了TGF-β对胃癌细胞的生长抑制作用.
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由于RⅠ和RⅡ为传导信号必不可少的，因此可以认为，若靶细胞缺乏RⅠ或RⅡ，甚至二者均缺乏时，TGF-β不能对靶细胞产生效应. 实验研究也证实了这一点，即TGF-β只能抑制同时表达RⅠ和RⅡ的胃癌细胞生长，缺乏其一或均缺乏的则不能[7]. Ito对17例胃癌组织标本通过原位杂交、免疫组化等方法分析胃癌组织中TGF-β RⅠ的表达情况，与正常组织相比，有14例(82%)癌组织标本TGF-β RⅠ明显减少；细胞培养则发现，受TGF-β抑制的胃癌细胞株RⅠ表达正常，而不受其抑制的胃癌细胞几乎无RⅠ的表达. 同时，RⅠ表达减少与胃癌的浸润有关，在4例局限于粘膜肌层的胃癌，只有2例RⅠ表达减少，10例侵及浆膜层的胃癌，9例RⅠ表达减少，而3例侵犯到浆膜外的胃癌，RⅠ表达均减少[10]. Park将胃癌细胞对TGF-β的反应性与TGF-β受体的表达情况进行对比观察，在RⅠ表达均正常的8株胃癌细胞中，只有一株对TGF-β的抑制作用较敏感，另外7株均不受其抑制；Northern杂交显示受抑制的胃癌细胞RⅡ mRNA表达正常，另外不受其抑制的7株胃癌细胞RⅡ mRNA表达均不正常，表现为无表达、表达减少、表达不完全等；Western杂交结果与Northern杂交相符[11]. 在伴有微卫星不稳定(microsatellite instability, MI)的胃癌组织，RⅡ的突变率可高达71%[12]. 提示TGF-β受体的突变，使胃癌细胞逃脱了TGF-β的抑制作用.
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多数研究发现，RⅡ的突变与其基因709-718区内的Poly(A)10的腺苷酸的缺失或插入有关，使基因发生框架移动，生产出异常的RⅡ受体. 这种现象与MI有关[12，13]. MI指基因组中散在的短个重复序列，它在DNA复制时容易产生错配，即碱基的插入或缺失，这种错配由体内错配修复系统(mismath repair, MMR)来纠正[14]. 目前人类已定位了四个MMR基因：hMSH2, hMLH1,hPMS1,hPMS2，它能特异地结合到错配的核苷酸处，启动修复工作. 当该系统有缺陷，不能纠正DNA的复制错误时，就会出现MI，使相关基因(如肿瘤基因和抑癌基因)自发突变率升高，相应地肿瘤发生率也增高.
尽管目前尚未见对TGF-β受体表达不正常的胃癌细胞进行转基因治疗，但在其他TGF-β受体表达不正常的肿瘤细胞，进行转基因治疗后，细胞的生长特性出现了明显变化. 如在RⅠ表达减少的结肠癌细胞，进行RⅠ转基因治疗后，转染细胞恢复了对外源性TGF-β1的应答，细胞生长和集落形成能力也下降，在低的浓度即停止生长，转染细胞在裸鼠体内生成肿瘤的能力也下降[15]. 由于Poly(A)10一腺苷酸缺失而致RⅡ发生突变的结肠癌细胞,不受TGF-β抑制，进行RⅡ转基因后，细胞RⅡmRNA和蛋白均出现表达，细胞表型向良性转化；抗TGF-β1抗体可刺激转染细胞生长，但未转染细胞则无此现象，说明转染细胞获得了自分泌TGF-β的负调控作用[16].
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3 TGF-β对细胞外基质的影响
TGF-β对细胞外基质的合成也有影响，它可能与肿瘤的某些生物学行为有关. Mahara对20例胃癌组织进行免疫组化研究发现，TGF-β1表达与纤维化呈正相关；细胞培养时，源于胃硬癌的癌细胞表达了较强的TGF-β1，并使纤维母细胞胶原产生增加；当加入抗TGF-β1抗体后，胶原产生下降42%(P<0.01)[17]. Ura发现能产生TGF-β的胃癌细胞能使培养基中的胶原纤维收缩，并认为TGF-β可能在皮革样胃的形成中起了重要作用[18].
总之，TGF-β在胃癌的发生、发展中具有重要作用. TGF-β受体的突变可能是胃癌细胞逃脱其抑制的一个重要因素. 对TGF-β受体表达异常的胃癌细胞进行转基因治疗，在肿瘤的防治中有着积极意义.
4 参考文献
1 Wrana JL, Attisano L, Wieser R, Ventura F, Massague J. Mechanism of activation of the TGF-β receptor. Nature, 1994;370(6488):341-347
, 百拇医药
2 Alexandrow MG, Moses HL. Transforming growth factor β and cell cycle regulation. Cancer Res, 1995;55(7):1452-1457
3 Yoshiura K, Ota S, Terano A, Takahashi M, Hata Y, Kawabo T et al. Growth regulation of rabbit gastric epithelial cells and protooncogene expression. Digest Disease Sci, 1994;39(7):1454-1463
4 Bovin GP, Molina JR, Ormsby I, Stemmermann G, Doetschmans T. Gastric lesions in transforming growth factor β1 heterozygous mice. Lab Invest, 1996;74(2):513-518
, 百拇医药
5 Ito M, Yasui W, Kyo E, Yokozaki H, Nakayama H, Ito H et al. Growth inhibition of transforming growth factor β on human gastric carcinoma cells: receptor and postreceptor signaling. Cancer Res, 1992;52(2):295-300
6 Yanagihara K, Tsumuraya M. Transforming growth factor β1 induces apoptotic cell death in cultured human gastric carcinoma cells. Cancer Res, 1992;52(14):4042-4045
7 Naef M, Ishiwata T, Friess H, Buchler MW, Gold LI, Korc M. Differential localization of transforming growth factor-β isoforms in human gastric mucoca and overexpression in gastric carcinoma. Int J Cancer, 1997;71(2):131-137
, 百拇医药
8 Yamamoto M, Maehara Y, Sakaguchi Y, Kusumoto T, Ichiyoshi Y, Sugimachi K. Transforming growth factor-β1 induces apoptosis in gastric cancer cells through a p53-independent pathway. Cancer, 1996;77(8 Suppl):1628-1633
9 Morisaki T, Katano M, Ibubo A, Anan K, Nakamura M, Nakamura K et al. Immunosuppressive cytokines (IL-10, TGF-beta) genes expression in human gastric carcinoma tissues. J Surg Oncol, 1996;63(4):234-239
10 Ito M, Yasui W, Nakayama H, Yokozaki H, Ito H, Tahara E. Reduced levels of transforming growth factor-beta type Ⅰ receptor in human gastric carcinomas. Jpn J Cancer Res, 1992;83(1):86-92
, 百拇医药
11 Park K, Kim SJ, Bang YJ, Park JG, Kim NK, Roberts AB et al. Genetic changes in the transforming growth factor β(TGF-β) type Ⅱ receptor gene in human gastric cancer cells: correlation with sensitivity to growth inhibition by TGF-β. Proc Natl Acad Sci USA, 1994;91(19):8772-8776
12 Myeroff LL, Parsons R, Kim SJ, Hedrick L, Cho KR, Orth K et al. A transforming growth factor β receptor gene mutation common in colon and gastric but rare in endometrial cancers with microsatellite instability. Cancer Res, 1995;55:5545-5547
, 百拇医药
13 Souza RF, Lei J, Yin J, Appel R, Zou TT, Zhou X et al. A transforming growth factor β1 receptor type Ⅱ mutation in ulcerative colitis -associated neoplasms. Gastroenterology, 1997;112(1):40-45
14 Marx J. DNA repair defect tied to mutated TGF-β receptor gene. Science, 1995;268(5215):1276-1277
15 Wang J, Han W, Zborowska E, Liang J, Wang X, Willson JKV et al. Reduced expression of transforming factor β type Ⅰ receptor contributes to the malignancy of human colon carcinoma cells. J Biol Chem, 1996;271(29):17366-17371
, 百拇医药
16 Wang J, Sun L, Myeroff L, Wang X, Gentry LE, Yang J et al. Demonstration that mutation of the type Ⅱ transforming growth factor β receptor inactivates its tumor suppressor activity in replication error-positive colon carcinoma cells. J Biol Chem, 1995;270(37):22044-22049
17 Mahara K, Kato J, Terini T, Takimoto R, Horimoto M, Murakami T et al. Transforming growth factor β1 secreted scirrhous gastric cancer cells is associated with excess collagen deposition in the tissue. Br J Cancer, 1994;69(4):777-783
18 Ura H, Obara T, Yakata K, Shibata Y, Okamura K, Namiki M. Effect of transforming growth factor-β released from gastric carcinoma cells on the contraction of collagen-matrix gels containing fibroblasts. Cancer Res, 1991;51(13):3550-3554
通讯作者 张朋彬
收稿日期 1998-04-20, http://www.100md.com
单位：1第三军医大学新桥医院消化内科 重庆市 400037；2第三军医大学西南医院消化内科 重庆市 400038
关键词：胃肿瘤；转化生长因子β；受体，转化生长因子β
华人消化杂志/980728Subject headings stomach neoplasms; transforming growth factor beta; receptors, transforming growth factor beta
中国图书资料分类号 R735.2
细胞失去对生长调节信号的应答，是肿瘤发生、发展的一个重要因素. 调控细胞生长的信号多通过细胞周期G1期而起作用，越过该期，细胞的生长几乎不再受外界生长信号的影响. 表皮生长因子、血小板源性生长因子，通过作用于G1期而促进细胞生长；另外一些生长因子通过该期抑制细胞生长，如转化生长因子β(transforming growth factor, TGF-β).
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1 TGF-β及其受体分类
TGF-β是一类具有多功能的生长因子家族，在人类有三种，TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，目前研究最多的是TGF-β1. TGF-β受体也有三种，即受体Ⅰ(receptor Ⅰ，RⅠ)、受体Ⅱ(receptor Ⅱ,RⅡ)和受体Ⅲ(receptor Ⅲ, RⅢ). RⅠ和RⅡ均为跨膜糖蛋白，Mr分别为53 000和75 000，胞内功能区都有丝氨酸/苏氨酸激酶活性. 信号传导时，TGF-β先与RⅡ结合，后者再激活RⅠ，由RⅠ引发细胞内相关生长信号的变化. RⅠ和RⅡ在信号传导中相互作用，缺一不可；RⅢ为蛋白糖苷，Mr约280 000～330 000，不是传导信号所必须[1].
2 TGF-β对细胞生长的影响
TGF-β通过旁分泌或自分泌方式，对细胞的生长分化进行调节. 它能促进间源性细胞生长，但对上皮源性细胞却有生长抑制作用，如能够抑制胃肠道粘膜上皮、表皮上皮的生长等. 此外，它还能抑制免疫反应，调控细胞外基质合成等. 在上皮源性细胞，TGF-β通过G1期抑制C-myc基因表达及细胞周期蛋白依赖激酶(Cdks)的活性，使视网膜瘤蛋白(PRB)去磷酸化，细胞不能从G1期进入S期，生长发生停顿[2]. TGF-β功能出现缺陷时，可引发许多疾病，如肿瘤、炎症等.
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2.1 对正常胃粘膜细胞生长的影响 TGF-β能够抑制正常胃粘膜细胞的生长. Yoshiura研究发现，体外培养兔胃粘膜细胞时，在培养基中加入表皮生长因子后，细胞的C-myc基因表达、DNA合成速度和细胞生长速度均明显增加；若同时加入TGF-β1，细胞上述增长指标(C-myc基因表达，DNA合成速度)显著下降(P<0.01)，细胞生长速度也相应下降，其下降程度与培养基中TGF-β1的浓度呈正相关[3]. 在另一动物试验中，15例TGF-β1杂合缺失小鼠，有10例胃粘膜出现过度增生，而且这些病变主要位于小弯侧[4]. 提示缺乏TGF-β的抑制作用，将会促进胃粘膜细胞生长.
2.2 对胃癌细胞的作用 除抑制正常胃粘膜细胞生长外，TGF-β对于胃癌细胞也具有生长抑制作用，并可使胃癌细胞发生凋亡. Ito在观察TGF-β1对TMK-1和MKN-28两株胃癌细胞的作用时发现，TGF-β1能降低TMK-1细胞内P34cdk-2活性，PRB磷酸化水平下降，细胞生长受到抑制，且受抑制程度与TGF-β1浓度呈正相关；不受TGF-β1抑制的MKN-28细胞，在TGF-β1作用时，其胞内P34cdk-2和PRB无明显变化. 提示P34cdk-2和PRB介导了TGF-β对胃癌细胞的生长抑制作用[5]. Yanagihara在细胞培养时发现，TGF-β1能够抑制两株胃印戒细胞癌的生长，癌细胞受抑制的程度与TGF-β1的浓度(0ng/ml～4ng/ml)呈正相关，加入抗TGF-β1多克隆抗体可阻断这一抑制作用；在TGF-β1(3ng/ml)作用24h后，去除TGF-β1，癌细胞活性未见恢复，仍逐渐下降，说明癌细胞已发生了不可逆的变化，细胞已发生死亡；形态学上可见癌细胞染色质浓缩、核碎裂和坏死小体，电泳显示DNA由180bp左右的倍数片段组成；若在培养基中加入能抑制蛋白合成的环已酰亚胺(cyxloheximide)，则可阻断TGF-β1的致死亡作用，说明在细胞死亡中有新的蛋白合成. 这些特点均提示细胞死亡形式为凋亡[6].
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3 TGF-β及其受体在胃癌组织中的表达
尽管TGF-β对胃癌细胞具有生长抑制作用，但临床研究发现，一些胃癌组织中TGF-β表达较正常组织和癌旁组织要多. 在正常胃粘膜组织，TGF-β1主要位于壁细胞及上皮粘液细胞，TGF-β2主要存在于主细胞，TGF-β3在壁细胞、主细胞和粘液细胞均存在；而在胃癌组织，癌细胞同时明显地表达了TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3，Northern杂交显示癌组织中TGF-β1和TGF-β2 mRNA的表达分别比正常胃粘膜组织高出4.8倍和6倍[7]. 而在细胞培养中，一些胃癌细胞株并不受TGF-β抑制[6,8]. 说明胃癌细胞通过某种途径逃脱了TGF-β的抑制作用，而这个途径可能是胃癌发生、发展的一个重要环节. 有人发现在胃癌组织中TGF-β1 mRNA和白介素-10表达阳性率分别为79%和62%，而在正常组织中则为31%和17%，二者相差非常显著. 由于TGF-β具有免疫抑制作用，该文作者认为TGF-β在胃癌组织中的过度表达，使局部免疫反应受到抑制，从而促进了肿瘤的发展[9]. 但该解释忽略了TGF-β对胃癌细胞的生长抑制作用.
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由于RⅠ和RⅡ为传导信号必不可少的，因此可以认为，若靶细胞缺乏RⅠ或RⅡ，甚至二者均缺乏时，TGF-β不能对靶细胞产生效应. 实验研究也证实了这一点，即TGF-β只能抑制同时表达RⅠ和RⅡ的胃癌细胞生长，缺乏其一或均缺乏的则不能[7]. Ito对17例胃癌组织标本通过原位杂交、免疫组化等方法分析胃癌组织中TGF-β RⅠ的表达情况，与正常组织相比，有14例(82%)癌组织标本TGF-β RⅠ明显减少；细胞培养则发现，受TGF-β抑制的胃癌细胞株RⅠ表达正常，而不受其抑制的胃癌细胞几乎无RⅠ的表达. 同时，RⅠ表达减少与胃癌的浸润有关，在4例局限于粘膜肌层的胃癌，只有2例RⅠ表达减少，10例侵及浆膜层的胃癌，9例RⅠ表达减少，而3例侵犯到浆膜外的胃癌，RⅠ表达均减少[10]. Park将胃癌细胞对TGF-β的反应性与TGF-β受体的表达情况进行对比观察，在RⅠ表达均正常的8株胃癌细胞中，只有一株对TGF-β的抑制作用较敏感，另外7株均不受其抑制；Northern杂交显示受抑制的胃癌细胞RⅡ mRNA表达正常，另外不受其抑制的7株胃癌细胞RⅡ mRNA表达均不正常，表现为无表达、表达减少、表达不完全等；Western杂交结果与Northern杂交相符[11]. 在伴有微卫星不稳定(microsatellite instability, MI)的胃癌组织，RⅡ的突变率可高达71%[12]. 提示TGF-β受体的突变，使胃癌细胞逃脱了TGF-β的抑制作用.
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多数研究发现，RⅡ的突变与其基因709-718区内的Poly(A)10的腺苷酸的缺失或插入有关，使基因发生框架移动，生产出异常的RⅡ受体. 这种现象与MI有关[12，13]. MI指基因组中散在的短个重复序列，它在DNA复制时容易产生错配，即碱基的插入或缺失，这种错配由体内错配修复系统(mismath repair, MMR)来纠正[14]. 目前人类已定位了四个MMR基因：hMSH2, hMLH1,hPMS1,hPMS2，它能特异地结合到错配的核苷酸处，启动修复工作. 当该系统有缺陷，不能纠正DNA的复制错误时，就会出现MI，使相关基因(如肿瘤基因和抑癌基因)自发突变率升高，相应地肿瘤发生率也增高.
尽管目前尚未见对TGF-β受体表达不正常的胃癌细胞进行转基因治疗，但在其他TGF-β受体表达不正常的肿瘤细胞，进行转基因治疗后，细胞的生长特性出现了明显变化. 如在RⅠ表达减少的结肠癌细胞，进行RⅠ转基因治疗后，转染细胞恢复了对外源性TGF-β1的应答，细胞生长和集落形成能力也下降，在低的浓度即停止生长，转染细胞在裸鼠体内生成肿瘤的能力也下降[15]. 由于Poly(A)10一腺苷酸缺失而致RⅡ发生突变的结肠癌细胞,不受TGF-β抑制，进行RⅡ转基因后，细胞RⅡmRNA和蛋白均出现表达，细胞表型向良性转化；抗TGF-β1抗体可刺激转染细胞生长，但未转染细胞则无此现象，说明转染细胞获得了自分泌TGF-β的负调控作用[16].
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3 TGF-β对细胞外基质的影响
TGF-β对细胞外基质的合成也有影响，它可能与肿瘤的某些生物学行为有关. Mahara对20例胃癌组织进行免疫组化研究发现，TGF-β1表达与纤维化呈正相关；细胞培养时，源于胃硬癌的癌细胞表达了较强的TGF-β1，并使纤维母细胞胶原产生增加；当加入抗TGF-β1抗体后，胶原产生下降42%(P<0.01)[17]. Ura发现能产生TGF-β的胃癌细胞能使培养基中的胶原纤维收缩，并认为TGF-β可能在皮革样胃的形成中起了重要作用[18].
总之，TGF-β在胃癌的发生、发展中具有重要作用. TGF-β受体的突变可能是胃癌细胞逃脱其抑制的一个重要因素. 对TGF-β受体表达异常的胃癌细胞进行转基因治疗，在肿瘤的防治中有着积极意义.
4 参考文献
1 Wrana JL, Attisano L, Wieser R, Ventura F, Massague J. Mechanism of activation of the TGF-β receptor. Nature, 1994;370(6488):341-347
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6 Yanagihara K, Tsumuraya M. Transforming growth factor β1 induces apoptotic cell death in cultured human gastric carcinoma cells. Cancer Res, 1992;52(14):4042-4045
7 Naef M, Ishiwata T, Friess H, Buchler MW, Gold LI, Korc M. Differential localization of transforming growth factor-β isoforms in human gastric mucoca and overexpression in gastric carcinoma. Int J Cancer, 1997;71(2):131-137
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10 Ito M, Yasui W, Nakayama H, Yokozaki H, Ito H, Tahara E. Reduced levels of transforming growth factor-beta type Ⅰ receptor in human gastric carcinomas. Jpn J Cancer Res, 1992;83(1):86-92
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11 Park K, Kim SJ, Bang YJ, Park JG, Kim NK, Roberts AB et al. Genetic changes in the transforming growth factor β(TGF-β) type Ⅱ receptor gene in human gastric cancer cells: correlation with sensitivity to growth inhibition by TGF-β. Proc Natl Acad Sci USA, 1994;91(19):8772-8776
12 Myeroff LL, Parsons R, Kim SJ, Hedrick L, Cho KR, Orth K et al. A transforming growth factor β receptor gene mutation common in colon and gastric but rare in endometrial cancers with microsatellite instability. Cancer Res, 1995;55:5545-5547
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13 Souza RF, Lei J, Yin J, Appel R, Zou TT, Zhou X et al. A transforming growth factor β1 receptor type Ⅱ mutation in ulcerative colitis -associated neoplasms. Gastroenterology, 1997;112(1):40-45
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15 Wang J, Han W, Zborowska E, Liang J, Wang X, Willson JKV et al. Reduced expression of transforming factor β type Ⅰ receptor contributes to the malignancy of human colon carcinoma cells. J Biol Chem, 1996;271(29):17366-17371
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16 Wang J, Sun L, Myeroff L, Wang X, Gentry LE, Yang J et al. Demonstration that mutation of the type Ⅱ transforming growth factor β receptor inactivates its tumor suppressor activity in replication error-positive colon carcinoma cells. J Biol Chem, 1995;270(37):22044-22049
17 Mahara K, Kato J, Terini T, Takimoto R, Horimoto M, Murakami T et al. Transforming growth factor β1 secreted scirrhous gastric cancer cells is associated with excess collagen deposition in the tissue. Br J Cancer, 1994;69(4):777-783
18 Ura H, Obara T, Yakata K, Shibata Y, Okamura K, Namiki M. Effect of transforming growth factor-β released from gastric carcinoma cells on the contraction of collagen-matrix gels containing fibroblasts. Cancer Res, 1991;51(13):3550-3554
通讯作者 张朋彬
收稿日期 1998-04-20, http://www.100md.com