纤溶酶原激活物抑制物1与肝细胞癌
作者：郑起 汤钊猷 吴志全 施达仁 宋后燕
单位：200032 上海医科大学中山医院肝癌研究所[郑起(现上海市第六人民医院普外科)、汤钊猷、吴志全]；上海医科大学肿瘤医院病理科(施达仁)；上海医科大学分子遗传学研究室(宋后燕)
关键词：纤溶酶原激活物抑制物1；癌，肝细胞；肿瘤浸润
中华外科杂志/980810 【摘要】 目的 研究纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)在肝细胞癌(HCC)蛋白和mRNA水平的表达及其与HCC生物学特性的关系。 方法 取HCC石蜡标本48例，肝良性肿瘤石蜡标本12例(对照组)做免疫组化染色；液氮冻存HCC标本20例，肝血管瘤5例(对照组)做免疫印迹杂交。 结果 肝癌细胞与癌周细胞及对照组肝细胞相比，PAI-1抗原蛋白和mRNA表达显著升高，差异有显著意义，P值分别<0.01和<0.05。术后2年内死亡病例与生存病例相比，PAI-1阳性率有显著意义的升高，P<0.05。PAI-1和纤溶酶原激活物(uPA)及其受体(uPAR)同时阳性患者与同时阴性患者相比，前者侵袭性病例较后者升高有显著性意义(P<0.05)。 结论 HCC中PAI-1蛋白和mRNA表达明显增高。PAI-1与HCC浸润转移和预后密切相关。
, 百拇医药
Inhibitor of plasminogen activator 1 (PAI-1) in heptocellular carcinoma Zheng Qi, Tang Zhaoyou, Wu Zhiquan,et al.Liver Cancer Institute, Zhongshan Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200032.
【Abstract】 Objective To study the expression of the type-1 inhibitor of plasminogen activator (PAI-1) on protein and mRNA in hepatocellular carcinoma (HCC),and the relation between PAI-1 and biological behaviour of HCC. Method The tumor specimens of HCC (n=48) and benign liver tumor (contorl n=12) were tested by immunohistochemistry for the expression of PAI-1 protein. The tumor specimens of HCC (n=20) and normal liver tissue (contorl n=5) were evaluated by Northen blot analysis for the expression of PAI-1 mRNA. Result PAI-1 protein and PAI-1 mRNA were higher in tumor cell than in the marginal tissue of tumor and in control (P<0.01 and P<0.05). In deaths 2 years after surgery, PAI-1 was increased as compared to the survival group (P<0.05). When negative PAI-1 conupared with positive urokinase-type plasminogen activator (uPA) and positive uPA receptor (uPAR).The nambeigs invasion case increased, the difference was more significant than that in the group with negative PAI-1, uPA and uPAR (P=0.039). Conclusion The expression of PAI-1 protein and PAI-1 mRNA is increased in HCC. PAI-1 contributes to the invasion, metastasis and prognosis of HCC.
, 百拇医药
【Key words】 Plasminogen activator inhibitor 1 Carcinoma,hepatocellular Neoplasm invasiveness
研究表明，在一些实体肿瘤细胞中纤溶酶原激活物(uPA)及其受体(uPAR)和uPA抑制物1(Inhibitor of plasminogen activator 1，PAI-1)均明显增高，尤其在肿瘤细胞分化较差，有较高浸润转移倾向和生存期较短的病例中更加突出。提示uPA介导的纤维蛋白溶解和PAI-1在此过程中的调节作用与恶性肿瘤的侵袭性及预后密切相关。本研究通过免疫组化和免疫印迹杂交的方法观察PAI-1在肝细胞癌(HCC)中的表达，以及PAI-1与HCC生物学特性的关系。
材料与方法
组织石蜡切块来源于本研究所1993～1994年的手术标本，其中HCC 48例，取癌和癌周组织；肝良性肿瘤12例(肝血管瘤8例，肝囊肿和肝炎性假瘤各2例)，取瘤周组织做对照。液氮冻存组织来自本所1996年手术标本，其中HCC 20例,取癌和癌周组织；肝血管瘤5例，取瘤周肝组织做对照。HCC患者资料见表1。抗体和探针由上海医科大学分子遗传学研究室惠赠，PAI-1鼠单抗工作浓度为1∶400。免疫组化方法采用ABC法，以细胞膜染色阳性为标准。免疫印迹杂交采用硫氰酸胍-酚-氯仿酸酚法抽提RNA，20 μg RNA在1.5%甲醛凝胶中电泳，毛细管洗脱法将变性RNA转移至硝酸纤维素膜。PAI-1探针为1.3 Kb，32P标记探针，放射自显影。β-actin对照。本组资料经POMS软件统计处理(卡方检验)。
, http://www.100md.com
表1 HCC患者一般资料(例) 项 目
免疫组化组
(n=48)
免疫印迹杂交组
(n=20)
肿瘤大小
≤5 cm
26
8
>5cm
22
12
肿瘤包膜
, http://www.100md.com
有
14
7
无
34
13
转移淋巴结
6
2
癌栓形成
8
3
卫星癌灶
14
, http://www.100md.com
2
AFP
阳性
38
12
阴性
10
8
HBsAg
阳性
37
17
阴性
11
, 百拇医药
3
病理分级
I
3
1
II～III
39
14
IV
6
5
复发
17
0
, 百拇医药
死亡
12
1
结果
PAI-1免疫组化和Northen杂交检测结果见表2和表3。免疫组化结果表明：肝癌细胞膜上PAI-1抗原阳性率明显高于癌周组织及对照组正常组织，P值分别<0.01和<0.05。PAI-1在HBsAg阳性组阳性率是59%(22/37)，阴性组是18%(2/11)，两者相比差异有显著意义，P<0.05。在术后2年死亡病例中，PAI-1阳性率是59%(9/12)与生存组的42%(15/36)相比，差异有显著意义，P<0.05。在肿瘤较大、无包膜、AFP升高和肝癌细胞病理分级较高的病例中，PAI-1也有不同程度升高，但无统计学意义。PAI-1、uPA及uPAR同时阳性的15例患者中，侵袭性病例(有卫星癌灶，门静脉癌栓或淋巴结转移)11例；术后复发8例，复发最早者在术后3个月，6例1年内复发；术后死亡7例，其中6例在1年内死亡。而PAI-1、uPA及uPAR同时阴性的8例患者中，侵袭性病例2例，该项指标两组比较差异有显著意义，P<0.05；术后复发3例，且均在1年后复发，其中1例术后8年复发；该组随访2年无死亡病例。免疫印迹杂交结果表明：肝癌细胞PAI-1mRNA表达较癌周组织及正常对照组明显增高，P值分别<0.01和<0.05。3例门静脉癌栓形成病例中PAI-1mRNA的表达均为阳性。
, http://www.100md.com
表2 HCC及对照组PAI-1的检测结果(例) 项目
例数
免疫组化PAI-1
例数
免疫印迹杂交PAI-1
阳性
阴性
%
阳性
阴性
%
肝癌组织
48
, 百拇医药
24*
24
50
20
12*
8
60
癌周肝组织
48
2
46
4.17
20
, 百拇医药
5
15
25
正常肝组织
12
1**
11
8.33
5
0**
5
0
注：HCC与癌周肝组织比较* P<0.01；HCC与正常对照组比较
, 百拇医药
**P<0.05 表3 HCC组织PAI-1免疫组化及免疫印迹杂交结果与临床病理的关系(例) 项目
免疫组化PAI-1
(n=48)
免疫印迹杂交PAI-1
(n=20)
阴性
阳性
阴性
阳性
肿瘤大小
≤5cm
26
, http://www.100md.com
12
8
4
>5cm
22
12
12
8
肿瘤包膜
有
14
5
7
3
, 百拇医药
无
34
17
13
9
癌栓形成
8
5
3
3
淋巴结转移
6
5
2
, http://www.100md.com
0
卫星癌灶
14
7
2
2
AFP
阳性
38
21
12
9
阴性
10
, 百拇医药
3
8
3
HBsAg
阳性
37
22
17
10
阴性
11
2
3
2
, 百拇医药
病理分化
Ⅰ
3
2
1
0
Ⅱ～Ⅲ
39
18
17
11
Ⅳ
6
4
, 百拇医药
2
1
复发
17
10
0
0
死亡
12
9
1
1
讨论
肿瘤细胞的浸润、转移是一个复杂的过程。肿瘤细胞移出过程中伴随着细胞外基质及基底膜成分被相关蛋白溶解酶降解的活动，uPA介导的纤维蛋白溶解和肿瘤细胞浸润转移密切相关[1]。uPA是一种丝氨酸蛋白酶，以单链原酶形式由肿瘤细胞分泌。当它与肿瘤细胞表面uPA特异受体uPAR结合后激活为双链形式，活性uPA可激活纤溶酶，后者对细胞外基质及基底膜成份有降解作用[2，3]。PAI-1是uPA的生理抑制剂，与uPA结合可中和uPA的活性。PAI-1在肿瘤进展过程中的作用可能是：(1)阻止uPA介导的细胞移出通道蛋白溶解活动，有利于肿瘤细胞的着床生长；(2)调节肿瘤细胞表面uPAR的表达和位置变化，从而参与细胞表面uPA活化的调节；(3)与肿瘤侵袭性和预后有关。
, http://www.100md.com
本组资料显示，在肝癌细胞及转移性癌栓中，PAI-1阳性率明显升高。在PAI-1和uPA及uPAR同时阳性的患者中，侵袭性病例占73%，而且术后肿瘤复发出现较早，最早可在术后3个月，且86%的患者在术后1年内死于肝癌复发或肝功能衰竭。相反，在3项指标同时阴性的患者中，侵袭性病例只占25%，术后肿瘤复发出现较晚。免疫组化结果表明，PAI-1阳性患者术后2年死亡率明显高于PAI-1阴性者。提示PAI-1与HCC侵袭性和预后密切相关。这与PAI-1在其他恶性肿瘤中的表现相似[4，5]。有学者认为，PAI-1在肿瘤浸润转移过程中与uPA和uPAR有协同或相互调节的作用。PAI-1与uPA或uPAR结合形成共价复合物，促使肿瘤细胞对复合物产生内吞效应，使uPA在溶酶体中降解，uPAR被循环至细胞表面再利用。此过程可调节uPA的产生及uPAR在细胞表面位置的变化，以适应肿瘤细胞移出过程中细胞表面uPA介导的蛋白溶解活动集中和活性区域变化的需要[6，7]。也有学者认为，转移灶中PAI-1升高可以保护肿瘤细胞不被uPA介导的蛋白所溶解，有利于肿瘤细胞着床生长[8]。本组资料表明，HBsAg阳性患者PAI-1明显升高，HCC的临床特点表明，80%的HCC患者HBsAg是阳性并伴有肝硬化，提示PAI-1的抗纤溶作用可能与肝硬化的纤维化过程有关。
, 百拇医药
总之，在HCC中PAI-1蛋白和mRNA水平有较高表达，PAI-1阳性HCC患者有较高的肿瘤侵袭性和术后复发倾向，而且预后较差。
参考文献
1Yamamoto M, Sawaya R, Mohanam S, et al. Activities, localization, and roles of serine proteases and their inhibitors in human brain tumor progression. J Neuro oncol, 1994, 22: 139-151.
2Laiho M, Keski-Oja J. Growth factors in the regulation of pericellular proteolysis: a review. Cancer Res, 1989, 49: 2533-2553.
, http://www.100md.com
3Reich P, Thompson EW, Iwamoto Y, et al. Effects of inhibitors of plasminogen activitor, serine proteases, and collagenase IV on the invasion of basement membranes by metastatic cell. Cancer Res, 1988, 48: 3307-3312.
4Mohanam S, Sawaya RE, Yamamoto M, et al. Proteolysis and invasiveness of brain tumor: role of urokinase-type plasminogen activator receptor. J Neurooncol, 1994, 22: 153-160.
5Shirasuna K, Saka M, Hayashiso Y, et al.Extracellular matrix prduction and degradation by adenoid cystic carcinoma cells: participation of plasminogen activator and its inhibitor in matrix degradation.Cancer Res, 1993, 53: 147-152.
, 百拇医药
6Herz J, Clouthier DE, Hammer RE. LDL receptor-related protein internalizes and degrades uPA-PAI-1 complexes and is essential for embryo implantation. Cell, 1992,71: 411-421.
7Olson D, Pollanen J, Hoyer-Hansen G,et al. Internalization of the urokinase plasminogen activator inhibitor type-1 complex is mediated by the urokinase receptor. J Biol Chem, 1992,267: 9129-9133.
8Grondahl-Hansen J, Christensen IJ, Rosenquist C, et al. High levels of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor PAI-1 in cytosolic extracts of breast carcinoma are associated with poor prognosis. Cancer Res, 1993,53: 2513-2521.
本课题受美国纽约中华医学基金会93-583基金及上海市领先专业基金资助, http://www.100md.com
单位：200032 上海医科大学中山医院肝癌研究所[郑起(现上海市第六人民医院普外科)、汤钊猷、吴志全]；上海医科大学肿瘤医院病理科(施达仁)；上海医科大学分子遗传学研究室(宋后燕)
关键词：纤溶酶原激活物抑制物1；癌，肝细胞；肿瘤浸润
中华外科杂志/980810 【摘要】 目的 研究纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)在肝细胞癌(HCC)蛋白和mRNA水平的表达及其与HCC生物学特性的关系。 方法 取HCC石蜡标本48例，肝良性肿瘤石蜡标本12例(对照组)做免疫组化染色；液氮冻存HCC标本20例，肝血管瘤5例(对照组)做免疫印迹杂交。 结果 肝癌细胞与癌周细胞及对照组肝细胞相比，PAI-1抗原蛋白和mRNA表达显著升高，差异有显著意义，P值分别<0.01和<0.05。术后2年内死亡病例与生存病例相比，PAI-1阳性率有显著意义的升高，P<0.05。PAI-1和纤溶酶原激活物(uPA)及其受体(uPAR)同时阳性患者与同时阴性患者相比，前者侵袭性病例较后者升高有显著性意义(P<0.05)。 结论 HCC中PAI-1蛋白和mRNA表达明显增高。PAI-1与HCC浸润转移和预后密切相关。
, 百拇医药
Inhibitor of plasminogen activator 1 (PAI-1) in heptocellular carcinoma Zheng Qi, Tang Zhaoyou, Wu Zhiquan,et al.Liver Cancer Institute, Zhongshan Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200032.
【Abstract】 Objective To study the expression of the type-1 inhibitor of plasminogen activator (PAI-1) on protein and mRNA in hepatocellular carcinoma (HCC),and the relation between PAI-1 and biological behaviour of HCC. Method The tumor specimens of HCC (n=48) and benign liver tumor (contorl n=12) were tested by immunohistochemistry for the expression of PAI-1 protein. The tumor specimens of HCC (n=20) and normal liver tissue (contorl n=5) were evaluated by Northen blot analysis for the expression of PAI-1 mRNA. Result PAI-1 protein and PAI-1 mRNA were higher in tumor cell than in the marginal tissue of tumor and in control (P<0.01 and P<0.05). In deaths 2 years after surgery, PAI-1 was increased as compared to the survival group (P<0.05). When negative PAI-1 conupared with positive urokinase-type plasminogen activator (uPA) and positive uPA receptor (uPAR).The nambeigs invasion case increased, the difference was more significant than that in the group with negative PAI-1, uPA and uPAR (P=0.039). Conclusion The expression of PAI-1 protein and PAI-1 mRNA is increased in HCC. PAI-1 contributes to the invasion, metastasis and prognosis of HCC.
, 百拇医药
【Key words】 Plasminogen activator inhibitor 1 Carcinoma,hepatocellular Neoplasm invasiveness
研究表明，在一些实体肿瘤细胞中纤溶酶原激活物(uPA)及其受体(uPAR)和uPA抑制物1(Inhibitor of plasminogen activator 1，PAI-1)均明显增高，尤其在肿瘤细胞分化较差，有较高浸润转移倾向和生存期较短的病例中更加突出。提示uPA介导的纤维蛋白溶解和PAI-1在此过程中的调节作用与恶性肿瘤的侵袭性及预后密切相关。本研究通过免疫组化和免疫印迹杂交的方法观察PAI-1在肝细胞癌(HCC)中的表达，以及PAI-1与HCC生物学特性的关系。
材料与方法
组织石蜡切块来源于本研究所1993～1994年的手术标本，其中HCC 48例，取癌和癌周组织；肝良性肿瘤12例(肝血管瘤8例，肝囊肿和肝炎性假瘤各2例)，取瘤周组织做对照。液氮冻存组织来自本所1996年手术标本，其中HCC 20例,取癌和癌周组织；肝血管瘤5例，取瘤周肝组织做对照。HCC患者资料见表1。抗体和探针由上海医科大学分子遗传学研究室惠赠，PAI-1鼠单抗工作浓度为1∶400。免疫组化方法采用ABC法，以细胞膜染色阳性为标准。免疫印迹杂交采用硫氰酸胍-酚-氯仿酸酚法抽提RNA，20 μg RNA在1.5%甲醛凝胶中电泳，毛细管洗脱法将变性RNA转移至硝酸纤维素膜。PAI-1探针为1.3 Kb，32P标记探针，放射自显影。β-actin对照。本组资料经POMS软件统计处理(卡方检验)。
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表1 HCC患者一般资料(例) 项 目
免疫组化组
(n=48)
免疫印迹杂交组
(n=20)
肿瘤大小
≤5 cm
26
8
>5cm
22
12
肿瘤包膜
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有
14
7
无
34
13
转移淋巴结
6
2
癌栓形成
8
3
卫星癌灶
14
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2
AFP
阳性
38
12
阴性
10
8
HBsAg
阳性
37
17
阴性
11
, 百拇医药
3
病理分级
I
3
1
II～III
39
14
IV
6
5
复发
17
0
, 百拇医药
死亡
12
1
结果
PAI-1免疫组化和Northen杂交检测结果见表2和表3。免疫组化结果表明：肝癌细胞膜上PAI-1抗原阳性率明显高于癌周组织及对照组正常组织，P值分别<0.01和<0.05。PAI-1在HBsAg阳性组阳性率是59%(22/37)，阴性组是18%(2/11)，两者相比差异有显著意义，P<0.05。在术后2年死亡病例中，PAI-1阳性率是59%(9/12)与生存组的42%(15/36)相比，差异有显著意义，P<0.05。在肿瘤较大、无包膜、AFP升高和肝癌细胞病理分级较高的病例中，PAI-1也有不同程度升高，但无统计学意义。PAI-1、uPA及uPAR同时阳性的15例患者中，侵袭性病例(有卫星癌灶，门静脉癌栓或淋巴结转移)11例；术后复发8例，复发最早者在术后3个月，6例1年内复发；术后死亡7例，其中6例在1年内死亡。而PAI-1、uPA及uPAR同时阴性的8例患者中，侵袭性病例2例，该项指标两组比较差异有显著意义，P<0.05；术后复发3例，且均在1年后复发，其中1例术后8年复发；该组随访2年无死亡病例。免疫印迹杂交结果表明：肝癌细胞PAI-1mRNA表达较癌周组织及正常对照组明显增高，P值分别<0.01和<0.05。3例门静脉癌栓形成病例中PAI-1mRNA的表达均为阳性。
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表2 HCC及对照组PAI-1的检测结果(例) 项目
例数
免疫组化PAI-1
例数
免疫印迹杂交PAI-1
阳性
阴性
%
阳性
阴性
%
肝癌组织
48
, 百拇医药
24*
24
50
20
12*
8
60
癌周肝组织
48
2
46
4.17
20
, 百拇医药
5
15
25
正常肝组织
12
1**
11
8.33
5
0**
5
0
注：HCC与癌周肝组织比较* P<0.01；HCC与正常对照组比较
, 百拇医药
**P<0.05 表3 HCC组织PAI-1免疫组化及免疫印迹杂交结果与临床病理的关系(例) 项目
免疫组化PAI-1
(n=48)
免疫印迹杂交PAI-1
(n=20)
阴性
阳性
阴性
阳性
肿瘤大小
≤5cm
26
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12
8
4
>5cm
22
12
12
8
肿瘤包膜
有
14
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无
34
17
13
9
癌栓形成
8
5
3
3
淋巴结转移
6
5
2
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0
卫星癌灶
14
7
2
2
AFP
阳性
38
21
12
9
阴性
10
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3
8
3
HBsAg
阳性
37
22
17
10
阴性
11
2
3
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, 百拇医药
病理分化
Ⅰ
3
2
1
0
Ⅱ～Ⅲ
39
18
17
11
Ⅳ
6
4
, 百拇医药
2
1
复发
17
10
0
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死亡
12
9
1
1
讨论
肿瘤细胞的浸润、转移是一个复杂的过程。肿瘤细胞移出过程中伴随着细胞外基质及基底膜成分被相关蛋白溶解酶降解的活动，uPA介导的纤维蛋白溶解和肿瘤细胞浸润转移密切相关[1]。uPA是一种丝氨酸蛋白酶，以单链原酶形式由肿瘤细胞分泌。当它与肿瘤细胞表面uPA特异受体uPAR结合后激活为双链形式，活性uPA可激活纤溶酶，后者对细胞外基质及基底膜成份有降解作用[2，3]。PAI-1是uPA的生理抑制剂，与uPA结合可中和uPA的活性。PAI-1在肿瘤进展过程中的作用可能是：(1)阻止uPA介导的细胞移出通道蛋白溶解活动，有利于肿瘤细胞的着床生长；(2)调节肿瘤细胞表面uPAR的表达和位置变化，从而参与细胞表面uPA活化的调节；(3)与肿瘤侵袭性和预后有关。
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本组资料显示，在肝癌细胞及转移性癌栓中，PAI-1阳性率明显升高。在PAI-1和uPA及uPAR同时阳性的患者中，侵袭性病例占73%，而且术后肿瘤复发出现较早，最早可在术后3个月，且86%的患者在术后1年内死于肝癌复发或肝功能衰竭。相反，在3项指标同时阴性的患者中，侵袭性病例只占25%，术后肿瘤复发出现较晚。免疫组化结果表明，PAI-1阳性患者术后2年死亡率明显高于PAI-1阴性者。提示PAI-1与HCC侵袭性和预后密切相关。这与PAI-1在其他恶性肿瘤中的表现相似[4，5]。有学者认为，PAI-1在肿瘤浸润转移过程中与uPA和uPAR有协同或相互调节的作用。PAI-1与uPA或uPAR结合形成共价复合物，促使肿瘤细胞对复合物产生内吞效应，使uPA在溶酶体中降解，uPAR被循环至细胞表面再利用。此过程可调节uPA的产生及uPAR在细胞表面位置的变化，以适应肿瘤细胞移出过程中细胞表面uPA介导的蛋白溶解活动集中和活性区域变化的需要[6，7]。也有学者认为，转移灶中PAI-1升高可以保护肿瘤细胞不被uPA介导的蛋白所溶解，有利于肿瘤细胞着床生长[8]。本组资料表明，HBsAg阳性患者PAI-1明显升高，HCC的临床特点表明，80%的HCC患者HBsAg是阳性并伴有肝硬化，提示PAI-1的抗纤溶作用可能与肝硬化的纤维化过程有关。
, 百拇医药
总之，在HCC中PAI-1蛋白和mRNA水平有较高表达，PAI-1阳性HCC患者有较高的肿瘤侵袭性和术后复发倾向，而且预后较差。
参考文献
1Yamamoto M, Sawaya R, Mohanam S, et al. Activities, localization, and roles of serine proteases and their inhibitors in human brain tumor progression. J Neuro oncol, 1994, 22: 139-151.
2Laiho M, Keski-Oja J. Growth factors in the regulation of pericellular proteolysis: a review. Cancer Res, 1989, 49: 2533-2553.
, http://www.100md.com
3Reich P, Thompson EW, Iwamoto Y, et al. Effects of inhibitors of plasminogen activitor, serine proteases, and collagenase IV on the invasion of basement membranes by metastatic cell. Cancer Res, 1988, 48: 3307-3312.
4Mohanam S, Sawaya RE, Yamamoto M, et al. Proteolysis and invasiveness of brain tumor: role of urokinase-type plasminogen activator receptor. J Neurooncol, 1994, 22: 153-160.
5Shirasuna K, Saka M, Hayashiso Y, et al.Extracellular matrix prduction and degradation by adenoid cystic carcinoma cells: participation of plasminogen activator and its inhibitor in matrix degradation.Cancer Res, 1993, 53: 147-152.
, 百拇医药
6Herz J, Clouthier DE, Hammer RE. LDL receptor-related protein internalizes and degrades uPA-PAI-1 complexes and is essential for embryo implantation. Cell, 1992,71: 411-421.
7Olson D, Pollanen J, Hoyer-Hansen G,et al. Internalization of the urokinase plasminogen activator inhibitor type-1 complex is mediated by the urokinase receptor. J Biol Chem, 1992,267: 9129-9133.
8Grondahl-Hansen J, Christensen IJ, Rosenquist C, et al. High levels of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor PAI-1 in cytosolic extracts of breast carcinoma are associated with poor prognosis. Cancer Res, 1993,53: 2513-2521.
本课题受美国纽约中华医学基金会93-583基金及上海市领先专业基金资助, http://www.100md.com