肝细胞癌组织中p53基因突变的研究
作者：江文枢 陆启民 潘国章
单位：530001 南宁，广西壮族自治区民族医院外科
关键词：癌，肝细胞；基因，p53；突变；肝炎病毒，乙型
中华外科杂志980906 【摘要】 目的 为常规方法切除困难的肝脏肿瘤寻找一种新的切除径路。 方法 手术程序与常规肝切除术相反，即首先离断肝脏，然后分离肿瘤与膈肌间的粘连或切除受累膈肌，切断相应韧带，去除肿瘤。如周围脏器被肿瘤侵犯或有紧密粘连难以分离，则将受累部分器官连同肿瘤一起切除。 结果 1994年6月至1996年1月已用该法切除肝脏恶性肿瘤11例，平均手术时间为192 min(150～250 min)，术中平均失血量1460 ml(800～4200 ml)，全组无手术死亡，术后均顺利恢复。 结论 逆行肝脏部分切除术是常规法切除困难肝脏肿瘤的一种良好切除径路。
Retrograde partial hepatectomy：report of 11 patients Wu Zhiquan, Fan Jia, Zhou Jian, et al. Liver Cancer Institute, Zhongshan Hospital,Shanghai Medical University, Shanghai 200032.
, 百拇医药
【Abstract】 Objective To study a new approach to hepatectomy for liver tumors resected difficultly by typical method. Method The operative order is retrograde as compared with typical hepatectomy, namely, transection of the liver is performed first, isolating adhesions between the tumor and the diaphragm or partial invaded phrenectomy is performed second, and then after cutting corresponding ligaments, liver tumor is removed. If the surrounding organs were invaded or adhered by tumor too tightly to be separated. They were resected with the tumor. Result The approach was used in 11 patients with malignant tumors of liver from June 1994 to January 1996. Operation time was 192 min (150～250 min) and estimated blood loss during operation was 1460 ml (800～4200 ml). No operative mortality was found and all of the patients recovered uneventfully. Conclusion The retrograde partial hepatectomy is a good method for resection of liver tumors resected difficultly by typical hepatectomy.
, 百拇医药
【Key words】 Liver neoplasms Hepatectomy
肝段、肝叶或大块肝切除术通常先分离周围粘连、离断相应韧带、阻断术侧半肝或肝门甚至全肝血流后再切除病变肝脏。当肿瘤巨大且与膈肌或周围腹部脏器紧密粘连时，常规方法切除病肝极为困难，不少病例因此而放弃手术切除机会。1994年以来我们采用逆行肝切除术取得满意效果，现报道如下。
资料与方法
1.一般资料：1994年6月至1996年1月共作逆行肝脏部分切除术11例，患者年龄36～70岁，平均46.7岁；其中男性8例，女性3例。3例因右肝巨大原发性肝癌行肝动脉结扎、插管化疗栓塞后导管堵塞，肿瘤虽有缩小但与膈肌广泛紧密粘连，侧支循环极为丰富，因分离粘连引起迅猛出血而改用逆行法切除右半肝；3例右肝巨大原发性肝癌经肝动脉栓塞化疗后肿瘤虽有缩小但侵犯右膈肌，逆行法作右半肝及部分膈肌切除术；1例Ⅴ、Ⅵ段原发性肝癌侵犯上部空肠、肾包膜并与右膈肌和结肠肝曲紧密粘连，逆行法作Ⅴ、Ⅵ段肝脏加部分空肠、肾包膜整块切除；1例Ⅴ、Ⅵ段肝脏原发性肝癌侵犯结肠肝曲并与右膈肌紧密粘连，逆行法整块切除Ⅴ、Ⅵ段肝脏与右半结肠；1例Ⅴ、Ⅵ段及Ⅳ段下部肝脏原发性肝癌多次破裂出血、机化血肿与结肠、肝十二指肠韧带、十二指肠、胰头紧密粘连，行Ⅴ、Ⅵ及部分Ⅳ段肝脏、胆囊整块切除并清除机化血肿；1例Ⅳ段肝脏原发性肝癌向左下方生长侵犯肝十二指肠韧带前侧壁结缔组织、胃窦部小弯及胰头上部，逆行作左半肝及肝十二指肠韧带结缔组织与胃大部、部分胰头整块切除；1例胃小弯巨大平滑肌肉瘤侵犯Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ段肝脏，逆行作左半肝及远端胃大部整块切除。
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2.手术方法：复合麻醉成功后右肝切除取右侧抬高位，中、左肝切除取平卧位。
右肝切除作右肋缘下弧形切口，肝中叶及左半肝切除则作双侧肋缘下“人”字切口入腹。切断肝圆韧带并尽可能分离、切断镰状韧带，分离部分正常肝脏与膈肌粘连至预定切肝线。用悬吊拉钩牵开肋弓，于预定切肝线二侧用大圆针粗丝线褥式缝扎表浅肝脏组织，线尾不剪断、留作牵引。以电刀切开预定切肝线表面肝组织后，用刀柄钝性分离，由浅入深，遇支配或引流拟切除部分肝脏的血管和胆管逐一钳夹、切断、结扎，但必须小心保留支配和引流拟保留部分肝脏的血管和胆管。作右半肝切除时，术者以左手将右半肝往右推压，助手将左半肝向左牵引，以充分暴露术野，至下腔静脉前壁时需格外谨慎，仔细以米氏钳由内向外逐支游离肝短静脉，近心端结扎后再钳夹切断并加缝扎。将右半肝与下腔静脉完全分离后伸入右手快速钝性分离右半肝后方粘连，以盐水纱垫填塞止血，并迅速将与膈肌粘连的右半肝向下牵出切口，分离粘连。切断相应韧带，或以大弯钳钳夹膈肌后，连同受侵犯膈肌整块切除，创面彻底止血，膈肌切口褥式密闭缝合；作左半肝切除时应先于肝内缝扎左肝静脉，慎勿损伤左膈下静脉，否则易致难以控制的大出血。膈肌处理同前，但需更加仔细缝合，以免损伤心脏或出血造成心包填塞；作肝中叶切除时应仔细分离第一肝门前方与肝组织之间的细小血管及胆管小分支，避免损伤主干及左右支。解剖出胆囊管后，予以切断、结扎。若肿瘤与胃肠道紧密粘连或侵犯胃肠道，则先切断肝脏后再分离与胃肠道的粘连或作胃肠道部分切除后与切除之肝脏整块移除，注意切勿使胃肠内容物外溢污染腹腔。术中如能游离肝十二指肠韧带，可暂时阻断入肝血流，再作深部手术。如粘连严重或因肿瘤压迫或侵犯、不易游离，则不必强行游离、阻断。本组6例曾阻断肝门4～12 min，5例未阻断。
, 百拇医药
3.结果：手术总时间为150～250 min，平均192 min。6例阻断入肝血流者，阻断时间为4～12 min，平均7.8 min，术中出血量为800～4200 ml，平均1460 ml。全组无手术死亡，术后恢复顺利，肝功能在2周内均恢复正常，2例有少量胸腔积液，1个月内自然吸收。术后随访2～19个月者10例，平均12.7个月，8例无瘤存活；1例手术后6个月出现肝内复发，加用局部酒精注射；1例于术后10个月发现肺多发性转移，加用肺动脉介入化疗；1例失访。
讨论
常规肝脏部分切除术简便、易行。但当肿瘤巨大且有膈肌或腹部脏器紧密粘连甚至侵犯时，按常规方法切肝术野显露极为困难，常可造成大量以至不能控制的失血，还可造成癌细胞脱落种植和术野污染。逆行肝脏部分切除术由于先切断了肝脏，故可快速分离韧带与粘连。迅速移除整块切除组织后可获得良好术野显露，便于充分彻底止血。因此可使失血量明显减少。先切断肝脏再切除受累脏器，将肿瘤整块切除可避免术中肿瘤种植或术野污染。因此可明显提高手术切除率，减少术后并发症。
, 百拇医药
1.命名:由于本法先切断肝脏，再分离韧带与粘连或切除受侵腹腔脏器，次序与常规部分肝切除方法相反，亦不同于王成恩的原位肝切除术[1]，故命名为逆行肝脏部分切除术。
2.适应证:逆行肝切除术的一般条件同常规肝切除术。肿瘤巨大或紧贴膈肌并有广泛粘连甚至侵犯，用常规切肝法分离困难，显露不良，易致不能控制的猛烈出血者；肝肿瘤与邻近胃肠道广泛紧密粘连甚至侵犯或邻近胃肠道肿瘤侵犯肝脏，常规切肝法分离粘连困难或需同时作胃肠道部分切除者；肝肿瘤覆盖第一肝门，并有广泛粘连但未侵犯门静脉与胆管，估计能够切除且切除后效果可能优于不切除者均可采用逆行肝脏部分切除术。
3.注意事项: 为防止损伤剩余肝脏的血管与胆管，逆行切肝时切肝线应尽可能选择在叶间裂或段间裂偏切除侧。切线二侧预作成排褥式缝合既可用作牵引以增加切口显露，又可减少肝表面切肝时的出血，缝扎应用大号弯圆针粗丝线，但不可盲目过深缝扎，以免损伤或缝闭保留部分肝脏的主要血管与胆管。深部肝脏切断主要用刀柄推开肝组织，操作应仔细、轻柔，以免撕裂大血管造成大出血。肝中叶切除时，切除组织由上向下轻轻牵拉翻开，仔细推开胆管与门静脉，必要时可将胆管周围结缔组织与门静脉鞘一并切除，门静脉如有撕裂，可以手指压迫后缝合修补，如有部分前壁侵润也可用萨氏钳控制后作静脉壁局部切除，然后以无损伤丝线修补。
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4.展望:至今，手术切除仍是治疗肝脏肿瘤的主要手段[2]。但当肿瘤巨大或有膈肌、邻近脏器紧密粘连甚至侵犯，尤其是曾行肝动脉结扎插管并反复经肝动脉化疗栓塞者，采用常规肝脏部分切除术往往极为困难且手术危险大，不少病例常因此而中止手术，这是既往切除率不高的一个重要原因[3]。逆行肝切除术为这部分病例的肿瘤切除提供了新的机会，从而可使肝肿瘤的手术切除率得到相应的提高，并发症有所降低。不过逆行切肝术操作较复杂，术者必需有丰富的肝外科经验，故不宜普遍替代常规肝切除术。
参考文献
1王成恩. 有关肝切除问题的一些体会. 中华外科杂志,1962,10:642-643.
2Fan ST, Paquet KJ, Kissingen B, et al. Hepatocellular carcinoma. In：Ruedi TP (Ed). State of the art of surgery 1993/94, Switzerland: International Society of Surgery, 1994.82-84.
, http://www.100md.com
3汤钊猷, 余业勤, 周信达, 等. 1450例原发性肝癌的外科治疗. 中华外科杂志， 1992,30:325-328.
(收稿：1998-04-08 修回：1998-06-18) 项 目
HCC
例数
p53突变
例数
突变率
(%)
各组内比较
P值
乙型肝炎病毒
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0.9629
阴 性
11
7
63.6
阳 性
54
31
57.4
肿瘤组织学
0.0120
梁状型
29
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11
37.9
假腺管型
14
9
64.3
实团型
16
14
87.5
纤维硬化型
6
4
, 百拇医药 66.7
肿瘤分化程度
0.0005
高度分化
10
1
10.0
中度分化
29
16
55.2
低度分化
26
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21
80.8
肿瘤大小
0.6468
小肝癌
22
12
54.5
大肝癌
43
26
60.5
转 移
, 百拇医药
0.0021
未转移
47
22
46.8
转 移
18
16
88.9
注：小肝癌：肿瘤直径≤5 cm；大肝癌：肿瘤直径>5 cm讨 论
Hsu等[1]和Bressac等[2]分别报道了一组启东和南非地区的HCC，发现在癌组织p53基因第7外显子249编码区有一特征性的点突变位点，突变频率高达50%，并认为此突变热点可能与黄曲霉素(AFB1)及其它环境致癌物的作用有关。本组研究了65例HCC，发现38例HCC出现p53基因249密码子突变，突变频率为58.5%。广西南宁地区属肝癌高发区，AFB1污染率和HBV感染率均很高，尤以扶绥县闻名，与启东和南非地区有相同的发病背景，在HCC p53基因249密码子都出现较高的突变频率，而且突变频率相近。提示249密码子突变是本地区HCC p53基因突变的热点。
, 百拇医药
在本组HBsAg阳性及阴性的病例中，p53基因突变频率差异无显著性(P>0.05)，表明本地区导致HCC的p53基因突变的主要因素是AFB1。Ozturk等[3]从14个不同国家和地区(均为AFB1低污染区)收集95例HCC标本，包括北美、欧洲、中东和日本，无论当地HBV感染率的高低，在249密码子无1例突变，强调249密码子突变是AFB1所致。但AFB1单一因素能否会使p53基因249密码子发生改变呢?许多研究表明，HBV-DNA可随机整合到人类基因组DNA中，但不能引起p53基因特异性突变热点[4]。由于一条p53等位基因的突变，常伴另一条等位基因的缺失或突变，才导致基因表达失常，导致肿瘤的形成。因此，HBV感染作为本地区HCC发生的高危因素，可能通过HBV-DNA整合引起p53基因等位基因的异常，与AFB1协同促进HCC的发生。动物实验发现单独用AFB1所致点突变并不集中发生在该热点上[5]。本组结果HBsAg阳性感染率83.1%，再次证实AFB1致p53基因249密码子突变离不开HBV感染。
, 百拇医药
本组结果中p53基因突变较多地出现于实团型HCC(87.5%)，并且与HCC的分化程度有关(P<0.01)，在分化较差的HCC，p53基因突变率较高，而在分化好的HCC，p53基因突变率较低。本研究结果亦表明，p53基因突变和HCC的转移有关(P<0.01)。通过上述分析，我们认为p53基因突变和HCC发生、发展相关，并预示着HCC的恶性程度，可能是HCC的重要预后因素之一，具有潜在的指导临床治疗价值。
参考文献
1Hsu IC, Metcalf RA, Sun T, et al. Mutational hotspot in p53 gene in human hepatocellular carcinomas. Nature, 1991,350:427-428.
2Bressac B, Kew M, Wands J, et al. Selective G to T mutations of p53 gene in hepatocellular carcinoma from southern africa. Nature, 1991,350:429-431.
, http://www.100md.com
3Ozturk M.p53 mutation in hepatocellular carcinoma after aflatoxin exposure. Lancet, 1991,338:1356-1359.
4朱明华，王文亮.肿瘤抑制基因p53突变与原发性肝癌的关系.中华肿瘤杂志，1993，15：245-247.
5Fujimoto Y, Hamptom LL, Luo LD, et al. Low freqency of p53 gene mutation in tumors induced by aflatoxin B1 in nonhuman primates. Cancer Res, 1992,52:1044-1046.
(收稿：1997-10-06 修回：1998-05-23), 百拇医药
单位：530001 南宁，广西壮族自治区民族医院外科
关键词：癌，肝细胞；基因，p53；突变；肝炎病毒，乙型
中华外科杂志980906 【摘要】 目的 为常规方法切除困难的肝脏肿瘤寻找一种新的切除径路。 方法 手术程序与常规肝切除术相反，即首先离断肝脏，然后分离肿瘤与膈肌间的粘连或切除受累膈肌，切断相应韧带，去除肿瘤。如周围脏器被肿瘤侵犯或有紧密粘连难以分离，则将受累部分器官连同肿瘤一起切除。 结果 1994年6月至1996年1月已用该法切除肝脏恶性肿瘤11例，平均手术时间为192 min(150～250 min)，术中平均失血量1460 ml(800～4200 ml)，全组无手术死亡，术后均顺利恢复。 结论 逆行肝脏部分切除术是常规法切除困难肝脏肿瘤的一种良好切除径路。
Retrograde partial hepatectomy：report of 11 patients Wu Zhiquan, Fan Jia, Zhou Jian, et al. Liver Cancer Institute, Zhongshan Hospital,Shanghai Medical University, Shanghai 200032.
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【Abstract】 Objective To study a new approach to hepatectomy for liver tumors resected difficultly by typical method. Method The operative order is retrograde as compared with typical hepatectomy, namely, transection of the liver is performed first, isolating adhesions between the tumor and the diaphragm or partial invaded phrenectomy is performed second, and then after cutting corresponding ligaments, liver tumor is removed. If the surrounding organs were invaded or adhered by tumor too tightly to be separated. They were resected with the tumor. Result The approach was used in 11 patients with malignant tumors of liver from June 1994 to January 1996. Operation time was 192 min (150～250 min) and estimated blood loss during operation was 1460 ml (800～4200 ml). No operative mortality was found and all of the patients recovered uneventfully. Conclusion The retrograde partial hepatectomy is a good method for resection of liver tumors resected difficultly by typical hepatectomy.
, 百拇医药
【Key words】 Liver neoplasms Hepatectomy
肝段、肝叶或大块肝切除术通常先分离周围粘连、离断相应韧带、阻断术侧半肝或肝门甚至全肝血流后再切除病变肝脏。当肿瘤巨大且与膈肌或周围腹部脏器紧密粘连时，常规方法切除病肝极为困难，不少病例因此而放弃手术切除机会。1994年以来我们采用逆行肝切除术取得满意效果，现报道如下。
资料与方法
1.一般资料：1994年6月至1996年1月共作逆行肝脏部分切除术11例，患者年龄36～70岁，平均46.7岁；其中男性8例，女性3例。3例因右肝巨大原发性肝癌行肝动脉结扎、插管化疗栓塞后导管堵塞，肿瘤虽有缩小但与膈肌广泛紧密粘连，侧支循环极为丰富，因分离粘连引起迅猛出血而改用逆行法切除右半肝；3例右肝巨大原发性肝癌经肝动脉栓塞化疗后肿瘤虽有缩小但侵犯右膈肌，逆行法作右半肝及部分膈肌切除术；1例Ⅴ、Ⅵ段原发性肝癌侵犯上部空肠、肾包膜并与右膈肌和结肠肝曲紧密粘连，逆行法作Ⅴ、Ⅵ段肝脏加部分空肠、肾包膜整块切除；1例Ⅴ、Ⅵ段肝脏原发性肝癌侵犯结肠肝曲并与右膈肌紧密粘连，逆行法整块切除Ⅴ、Ⅵ段肝脏与右半结肠；1例Ⅴ、Ⅵ段及Ⅳ段下部肝脏原发性肝癌多次破裂出血、机化血肿与结肠、肝十二指肠韧带、十二指肠、胰头紧密粘连，行Ⅴ、Ⅵ及部分Ⅳ段肝脏、胆囊整块切除并清除机化血肿；1例Ⅳ段肝脏原发性肝癌向左下方生长侵犯肝十二指肠韧带前侧壁结缔组织、胃窦部小弯及胰头上部，逆行作左半肝及肝十二指肠韧带结缔组织与胃大部、部分胰头整块切除；1例胃小弯巨大平滑肌肉瘤侵犯Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ段肝脏，逆行作左半肝及远端胃大部整块切除。
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2.手术方法：复合麻醉成功后右肝切除取右侧抬高位，中、左肝切除取平卧位。
右肝切除作右肋缘下弧形切口，肝中叶及左半肝切除则作双侧肋缘下“人”字切口入腹。切断肝圆韧带并尽可能分离、切断镰状韧带，分离部分正常肝脏与膈肌粘连至预定切肝线。用悬吊拉钩牵开肋弓，于预定切肝线二侧用大圆针粗丝线褥式缝扎表浅肝脏组织，线尾不剪断、留作牵引。以电刀切开预定切肝线表面肝组织后，用刀柄钝性分离，由浅入深，遇支配或引流拟切除部分肝脏的血管和胆管逐一钳夹、切断、结扎，但必须小心保留支配和引流拟保留部分肝脏的血管和胆管。作右半肝切除时，术者以左手将右半肝往右推压，助手将左半肝向左牵引，以充分暴露术野，至下腔静脉前壁时需格外谨慎，仔细以米氏钳由内向外逐支游离肝短静脉，近心端结扎后再钳夹切断并加缝扎。将右半肝与下腔静脉完全分离后伸入右手快速钝性分离右半肝后方粘连，以盐水纱垫填塞止血，并迅速将与膈肌粘连的右半肝向下牵出切口，分离粘连。切断相应韧带，或以大弯钳钳夹膈肌后，连同受侵犯膈肌整块切除，创面彻底止血，膈肌切口褥式密闭缝合；作左半肝切除时应先于肝内缝扎左肝静脉，慎勿损伤左膈下静脉，否则易致难以控制的大出血。膈肌处理同前，但需更加仔细缝合，以免损伤心脏或出血造成心包填塞；作肝中叶切除时应仔细分离第一肝门前方与肝组织之间的细小血管及胆管小分支，避免损伤主干及左右支。解剖出胆囊管后，予以切断、结扎。若肿瘤与胃肠道紧密粘连或侵犯胃肠道，则先切断肝脏后再分离与胃肠道的粘连或作胃肠道部分切除后与切除之肝脏整块移除，注意切勿使胃肠内容物外溢污染腹腔。术中如能游离肝十二指肠韧带，可暂时阻断入肝血流，再作深部手术。如粘连严重或因肿瘤压迫或侵犯、不易游离，则不必强行游离、阻断。本组6例曾阻断肝门4～12 min，5例未阻断。
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3.结果：手术总时间为150～250 min，平均192 min。6例阻断入肝血流者，阻断时间为4～12 min，平均7.8 min，术中出血量为800～4200 ml，平均1460 ml。全组无手术死亡，术后恢复顺利，肝功能在2周内均恢复正常，2例有少量胸腔积液，1个月内自然吸收。术后随访2～19个月者10例，平均12.7个月，8例无瘤存活；1例手术后6个月出现肝内复发，加用局部酒精注射；1例于术后10个月发现肺多发性转移，加用肺动脉介入化疗；1例失访。
讨论
常规肝脏部分切除术简便、易行。但当肿瘤巨大且有膈肌或腹部脏器紧密粘连甚至侵犯时，按常规方法切肝术野显露极为困难，常可造成大量以至不能控制的失血，还可造成癌细胞脱落种植和术野污染。逆行肝脏部分切除术由于先切断了肝脏，故可快速分离韧带与粘连。迅速移除整块切除组织后可获得良好术野显露，便于充分彻底止血。因此可使失血量明显减少。先切断肝脏再切除受累脏器，将肿瘤整块切除可避免术中肿瘤种植或术野污染。因此可明显提高手术切除率，减少术后并发症。
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1.命名:由于本法先切断肝脏，再分离韧带与粘连或切除受侵腹腔脏器，次序与常规部分肝切除方法相反，亦不同于王成恩的原位肝切除术[1]，故命名为逆行肝脏部分切除术。
2.适应证:逆行肝切除术的一般条件同常规肝切除术。肿瘤巨大或紧贴膈肌并有广泛粘连甚至侵犯，用常规切肝法分离困难，显露不良，易致不能控制的猛烈出血者；肝肿瘤与邻近胃肠道广泛紧密粘连甚至侵犯或邻近胃肠道肿瘤侵犯肝脏，常规切肝法分离粘连困难或需同时作胃肠道部分切除者；肝肿瘤覆盖第一肝门，并有广泛粘连但未侵犯门静脉与胆管，估计能够切除且切除后效果可能优于不切除者均可采用逆行肝脏部分切除术。
3.注意事项: 为防止损伤剩余肝脏的血管与胆管，逆行切肝时切肝线应尽可能选择在叶间裂或段间裂偏切除侧。切线二侧预作成排褥式缝合既可用作牵引以增加切口显露，又可减少肝表面切肝时的出血，缝扎应用大号弯圆针粗丝线，但不可盲目过深缝扎，以免损伤或缝闭保留部分肝脏的主要血管与胆管。深部肝脏切断主要用刀柄推开肝组织，操作应仔细、轻柔，以免撕裂大血管造成大出血。肝中叶切除时，切除组织由上向下轻轻牵拉翻开，仔细推开胆管与门静脉，必要时可将胆管周围结缔组织与门静脉鞘一并切除，门静脉如有撕裂，可以手指压迫后缝合修补，如有部分前壁侵润也可用萨氏钳控制后作静脉壁局部切除，然后以无损伤丝线修补。
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4.展望:至今，手术切除仍是治疗肝脏肿瘤的主要手段[2]。但当肿瘤巨大或有膈肌、邻近脏器紧密粘连甚至侵犯，尤其是曾行肝动脉结扎插管并反复经肝动脉化疗栓塞者，采用常规肝脏部分切除术往往极为困难且手术危险大，不少病例常因此而中止手术，这是既往切除率不高的一个重要原因[3]。逆行肝切除术为这部分病例的肿瘤切除提供了新的机会，从而可使肝肿瘤的手术切除率得到相应的提高，并发症有所降低。不过逆行切肝术操作较复杂，术者必需有丰富的肝外科经验，故不宜普遍替代常规肝切除术。
参考文献
1王成恩. 有关肝切除问题的一些体会. 中华外科杂志,1962,10:642-643.
2Fan ST, Paquet KJ, Kissingen B, et al. Hepatocellular carcinoma. In：Ruedi TP (Ed). State of the art of surgery 1993/94, Switzerland: International Society of Surgery, 1994.82-84.
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3汤钊猷, 余业勤, 周信达, 等. 1450例原发性肝癌的外科治疗. 中华外科杂志， 1992,30:325-328.
(收稿：1998-04-08 修回：1998-06-18) 项 目
HCC
例数
p53突变
例数
突变率
(%)
各组内比较
P值
乙型肝炎病毒
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0.9629
阴 性
11
7
63.6
阳 性
54
31
57.4
肿瘤组织学
0.0120
梁状型
29
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11
37.9
假腺管型
14
9
64.3
实团型
16
14
87.5
纤维硬化型
6
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肿瘤分化程度
0.0005
高度分化
10
1
10.0
中度分化
29
16
55.2
低度分化
26
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21
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肿瘤大小
0.6468
小肝癌
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12
54.5
大肝癌
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26
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转 移
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0.0021
未转移
47
22
46.8
转 移
18
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注：小肝癌：肿瘤直径≤5 cm；大肝癌：肿瘤直径>5 cm讨 论
Hsu等[1]和Bressac等[2]分别报道了一组启东和南非地区的HCC，发现在癌组织p53基因第7外显子249编码区有一特征性的点突变位点，突变频率高达50%，并认为此突变热点可能与黄曲霉素(AFB1)及其它环境致癌物的作用有关。本组研究了65例HCC，发现38例HCC出现p53基因249密码子突变，突变频率为58.5%。广西南宁地区属肝癌高发区，AFB1污染率和HBV感染率均很高，尤以扶绥县闻名，与启东和南非地区有相同的发病背景，在HCC p53基因249密码子都出现较高的突变频率，而且突变频率相近。提示249密码子突变是本地区HCC p53基因突变的热点。
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在本组HBsAg阳性及阴性的病例中，p53基因突变频率差异无显著性(P>0.05)，表明本地区导致HCC的p53基因突变的主要因素是AFB1。Ozturk等[3]从14个不同国家和地区(均为AFB1低污染区)收集95例HCC标本，包括北美、欧洲、中东和日本，无论当地HBV感染率的高低，在249密码子无1例突变，强调249密码子突变是AFB1所致。但AFB1单一因素能否会使p53基因249密码子发生改变呢?许多研究表明，HBV-DNA可随机整合到人类基因组DNA中，但不能引起p53基因特异性突变热点[4]。由于一条p53等位基因的突变，常伴另一条等位基因的缺失或突变，才导致基因表达失常，导致肿瘤的形成。因此，HBV感染作为本地区HCC发生的高危因素，可能通过HBV-DNA整合引起p53基因等位基因的异常，与AFB1协同促进HCC的发生。动物实验发现单独用AFB1所致点突变并不集中发生在该热点上[5]。本组结果HBsAg阳性感染率83.1%，再次证实AFB1致p53基因249密码子突变离不开HBV感染。
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本组结果中p53基因突变较多地出现于实团型HCC(87.5%)，并且与HCC的分化程度有关(P<0.01)，在分化较差的HCC，p53基因突变率较高，而在分化好的HCC，p53基因突变率较低。本研究结果亦表明，p53基因突变和HCC的转移有关(P<0.01)。通过上述分析，我们认为p53基因突变和HCC发生、发展相关，并预示着HCC的恶性程度，可能是HCC的重要预后因素之一，具有潜在的指导临床治疗价值。
参考文献
1Hsu IC, Metcalf RA, Sun T, et al. Mutational hotspot in p53 gene in human hepatocellular carcinomas. Nature, 1991,350:427-428.
2Bressac B, Kew M, Wands J, et al. Selective G to T mutations of p53 gene in hepatocellular carcinoma from southern africa. Nature, 1991,350:429-431.
, http://www.100md.com
3Ozturk M.p53 mutation in hepatocellular carcinoma after aflatoxin exposure. Lancet, 1991,338:1356-1359.
4朱明华，王文亮.肿瘤抑制基因p53突变与原发性肝癌的关系.中华肿瘤杂志，1993，15：245-247.
5Fujimoto Y, Hamptom LL, Luo LD, et al. Low freqency of p53 gene mutation in tumors induced by aflatoxin B1 in nonhuman primates. Cancer Res, 1992,52:1044-1046.
(收稿：1997-10-06 修回：1998-05-23), 百拇医药