肝脏大再生结节
作者：杨建民 周子成 陈文生
单位：
关键词：肝疾病/病理生理学；肝疾病/超声检查；肝/病理学
华人消化杂志980938
Subject headings liver diseases/physiopathology; liver diseases/ultrasonography; liver/pathology
肝脏大再生结节(Macroregenerative nodules, MRN)最初由Edmondson于1976年描述为继发于急慢性肝损害后的自限性、增生性病变. 20世纪80年代以后，随着超声等影像诊断技术的发展，在慢性肝病中发现这种病变的报道越来越多，并认为可能是肝细胞癌(HCC)的癌前病变. 本文收集近年文献，就其命名与分类、病理学、流行病学、与HCC的关系及诊疗等问题作一综述.
, 百拇医药
1 命名与分类
命名与分类尚未统一. 目前以MRN和肝腺瘤样增生(Adenomatous hyperplasia或Adenomatoid hyperplasia, AH)最常使用，其中欧美作者大多使用MRN一词，而日本作者则普遍使用AHp一词. 其他如Large regenerative nodules, 不典型增生结节(dysplastic nodules)及肝细胞假瘤(Hepatocellar pseudotumor)也有作者使用. 通常依据结节中是否缺乏组织结构或(和)细胞的异形性分为Ⅰ型MRN(即Ordinary AH, OAH)和Ⅱ型MRN(即Atypical AH,AAH)[1,2].
2 病理学
MRN为呈单发或多发的圆形或椭圆形结节，以多发性多见，数量很少超过10个，大小多为0.5?cm～3.0?cm，突出于肝切缘，色泽和质地与周围的肝主质有明显不同. MRN界限清楚，有致密的纤维组织包绕，由肝细胞组成，每个MRN均含有汇管结构. 有无汇管结构是鉴别结节是否为MRN的重要依据. 在以分化良好的肝细胞组成的病变中，如存在汇管结构，就可肯定这种病变不是HCC或腺瘤. 组织学常需除外的病变包括结节状再生性过度增生(Nodular regenerative hyperplasia,系没有纤维组织包绕的弥漫性结节)和局灶性过度增生(Focal nodular hyperplasia,有血管异常、胆管形成不全或缺乏的中心疤痕).
, 百拇医药
Ⅰ型MRN(OAH)的组织学特征：没有细胞和结构的异形性. 组成的肝细胞与结节外的肝细胞大小相似，呈1～2层厚，排列规则，无核的异形性，肝窦清晰可见. 汇管结构可完全正常. 结节中肝细胞病变取决于其周边的基础肝病，可出现脂肪变、Mallory小体、铁含量增加，或铜沉积等改变. 有时，MRN在非铁沉积肝脏出现铁含量增加，而在铁沉积肝脏则出现缺铁，仍被归入Ⅰ型MRN.
Ⅱ型MRN的组织学特征：肝细胞及其结构存在异型性为本型的特征，表现为肝板增厚，呈2～3层细胞，细胞变小，嗜碱性明显，核浆比例增大，核拥挤，假腺体形成，汇管稀少或不规则等. 异形性改变可呈弥漫性或局灶性分布. 以往弥漫性大细胞型肝细胞不典型增生(Large liver cell dysplasia, LLCD)和小细胞型肝细胞不典型增生(SLCD)均被认为是Ⅱ型MRN的异形性表现，但新近研究表明LLCD 只是反应性改变，而无癌变倾向. 因此，建议只将弥漫性SLCD作为Ⅱ型MRN的异形性标志. 此外，凡结节中结节 (nodule-in-nodule, NIN)病变并伴有下列情况时也归入Ⅱ型MRN：①SLCD；②铁蓄积；③铁沉积结节中铁缺乏；④脂肪变；⑤细胞透明性变；⑥Mallory小体形成；⑦网织纤维减少；⑧膨张性生长方式；⑨HCC的特征.
, 百拇医药
HCC微小病灶有时可在MRN中见到，其周围的MRN实质通常含有汇管，并由外观正常或存在异形性的肝细胞组成，提示其背景为Ⅰ型或Ⅱ型MRN. 故这种NIN病变也可归入Ⅱ型MRN[1-4].
3 流行病学
依据日本、美国及法国七组共874例尸检和因肝移植作全肝切除的大样本资料调查，MRN在肝硬变患者中的发生率为14%～25%，平均为18.4%，见表1. Ⅰ型较Ⅱ型多见，两者之比约为4∶1[3，6].
表1 MRN在硬变肝脏中的检出率
作者
地区
来源
受检肝脏数
, 百拇医药
存在MRN肝脏数
Furuya
日本
尸检
315
46 (14%)
Terada
日本
尸检
209
45 (21%)
Theise
纽约
, 百拇医药
肝移植
44
11 (25%)
Hytiroglou
纽约
肝移植
155
32 (22%)
Ferrell
旧金山
肝移植
110
17 (15%)
, 百拇医药
Bail
法国
肝移植
41
10 (24%)
合计
874
161 (18.4%)
病因学上，MRN可见于多种原因的慢性肝病，包括病毒性、酒精性、自身免疫性、胆汁性及代谢性. 患者年龄多为45岁以上，男多于女，血清AFP大多正常[1-6].
4 与肝细胞癌的关系
4.1 相关性调查 研究发现，MRN尤其Ⅱ型MRN与HCC之间存在明显的相关性. Hytiroglou et al[4]复习155例成人肝硬变作肝移植的肝切除标本，将各型MRN与伴存HCC情况进行相关性分析，发现两者间有明显的关联，如剔除LLCD作为细胞异形性的标志，则这种关联性更加明显. Bail et al[1]也发现有MRN的10个肝脏中有5个存在HCC，而无MRN的31个肝脏只有5个存在HCC，两者比较有明显差别，发现多发性或Ⅱ型MRN往往合并HCC. 研究也发现，有些微小HCC的背景为MRN，说明HCC可能发生在MRN的基础之上[5].
, 百拇医药
4.2 临床随访 意大利Borzio et al[5] 对US并穿刺活检发现的32个MRN进行平均28? mo±15?mo的随访，随访期每3mo作一次US和血清AFP测定，发现Ⅰ型MRN 22个，Ⅱ型MRN 7个，回声减弱21个，回声增强11个，Ⅱ型MRN结节外不典型增生较Ⅰ型多见(5/?7 vs 6/?22). 随访期中，有8个MRN(25%)发生癌变，其中Ⅱ型明显多于Ⅰ型(5/?7 vs 3/?25)，回声增强型明显多于回声减弱型(5/?11 vs 3/?21)，伴结节外不典型增生的MRN明显多于不伴结节外不典型增生的MRN(5/?11 vs 2/?18).提示Ⅱ型MRN，伴结节外不典型增生的MRN及回声增强型MRN易转变成HCC.
Lencioni et al[7]对16例肝硬变组织学证实的19个MRN的自然史进行调查，随访期内每3?mo～4?mo复查一次US，当病变体积增大、US形态改变或AFP升高时重新作活检，发现68.4%(13/?19个MRN)在8?mo～31?mo(平均14.2?mo)内发生恶性转变，表明MRN的癌变率较高.
, 百拇医药
日本Kaji et al[8-10]对24例肝硬变MRN手术切除后进行12?mo～77?mo(平均31.4?mo)的随访，以评价MRN手术切除后HCC的发生率. MRN分为Ⅰ型、Ⅱ型及FM型(MRN中含有HCC局灶性病灶). 研究发现，全部3例FM和4/?11例Ⅱ型MRN在随访期中发生HCC，而同期10例Ⅰ型MRN则无一例发生HCC. 表明Ⅱ型MRN或结节中有癌灶的MRN手术切除后仍有很高的HCC发生率. 也提示MRN及继发于MRN的HCC可能为中心性起源，对这类MRN手术切除后仍应经常随访，以防HCC的发生.
4.3 分子生物学
4.3.1 细胞密度 Bail et al[1]发现细胞密度以肝硬变最低，HCC最高，Ⅰ型MRN较肝硬变稍高，Ⅱ型明显高于肝硬变和Ⅰ型MRN.
4.3.2 增殖活性 Bail et al的定量分析表明细胞增殖指数有随Ⅰ型MRN→肝硬变→Ⅱ型MRN→HCC而增高的趋势. 肝硬变与Ⅰ型MRN或Ⅱ型MRN与HCC之间无明显差异，但Ⅱ型MRN的PCNA阳性细胞百分率明显高于Ⅰ型MRN. 但也有作者认为MRN的大小和癌前倾向并不取决于增殖活力的增加. Theise et al[11]发现大多数Ⅰ型和Ⅱ型MRN的PCNA标记指数低于周边的肝硬变小结节，全部NIN病变的PCNA标记指数则均高于周边的肝硬变小结节，故认为增殖活性的增加只出现于不典型增生进展并向HCC过度的过程中.
, 百拇医药
4.3.3 DNA倍体 Orsatti et al[12]对14例肝硬变的28个MRN进行DNA倍体的测定，发现Ⅱ型MRN的非整倍体峰明显多于肝硬变小结节(58.3% vs 7.1%，P<0.007)和Ⅰ型MRN(6.2%，P<0.02). 四倍体峰见于3个Ⅱ型MRN(25%)和1个Ⅰ型MRN(6.2%)，提示Ⅱ型MRN有明显的遗传物质异常.
4.3.4 细胞外基质 已明确细胞外基质(ECM)在细胞分化、增殖及基因表达方面起着重要作用. Bail et al[13]研究发现Ⅰ型MRN的ECM及其受体整合素改变与肝硬变相似，而Ⅱ型MRN则与小HCC相似，不典型增生区的Ⅳ胶原和层粘素的均质性强阳性染色及α6整合素的过度表达相当明显. 而且MRN中α2和α6整合素染色显示汇管区和结节周围存在广泛的不典型增生小管，并含肝-胆过度型表皮细胞. 提示Ⅱ型MRN可能向小HCC过度，肝上皮前体细胞在MRN发生发展中可能起作用.
, http://www.100md.com 4.3.5 P-糖蛋白 P-糖蛋白是mdr1基因的产物，它不仅出现于多种多耐药细胞株，而且出现于多种器官的肿瘤组织中. Nagasue et al[14]发现多数MRN(12/?15)P-糖蛋白的表达与高分化HCC相似，比周边组织明显增强.
4.3.6 克隆来源 Tsuda et al[15]对整合的HBV S基因进行分析，发现HCC和周边的MRN系起源于同一细胞克隆.
4.4 癌变学说 多数观点认为，MRN开始为比较小的肝硬变结节，由于其比周边的肝硬变小结节增殖速度快，使这些细胞比周边细胞更加易感，进而使这些小结节向多发性癌变事件转变[2，11]. Theise则认为早期癌变事件可能选择单一克隆的肝细胞，使其围绕汇管周围以浸润性方式生长，由于这些转化细胞具有增殖速度快、存活时间长的竞争优势，使周围肝细胞被这一增殖克隆所取代，如果这群肝细胞包括汇管结构能抵抗周边肝脏的病变或纤维化过程，那么其周边的肝实质出现硬变，而保留有正常肝脏结构、遗传上已改变的这群肝细胞则发展成MRN. 由于这种结节已经历导致克隆增殖的早期基因事件，很容易成为恶性转变进一步攻击的靶子[2].
, 百拇医药
5 诊断与处理
单纯影像检查通常难以确定结节为MRN及其类型，尽管MRI对MRN的诊断有较大帮助，T1加权像多呈高信号，T2加权像则多呈低信号，但与小肝癌有重叠，确诊仍需依靠组织学检查. 血清AFP筛检MRN不适用，因这些结节的组织切片上也很少有AFP的表达.
对影像检查发现的MRN应密切随访，有癌变倾向者应积极处理，酌情可行局部酒精注射、手术切除或肝移植等方法治疗[1，2].
总之，经10+a研究，现已大体摸清MRN在肝硬变中的发生率，MRN与HCC的关系也已渐趋明朗，Ⅱ型MRN可能是HCC癌前病变的观点也渐成共识. 但这一领域的研究方兴未艾，从前几年的日本已逐渐向欧美等国扩展，许多问题有待进一步阐明和解决，如肝脏结节性病变目前既缺乏合理、统一的命名和分类标准，也缺乏简单、准确的临床诊断方法，MRN的自然史及真正生物学性质、继发于MRN的HCC构成比、各型MRN的确切癌变率、癌变机制及恶性转化的生物学标志等均有待于深入研究.
, 百拇医药
6 参考文献
1 Bail BL, Belleannee G, Bernard P, Saric J, Balabaud C, Bioulac-sage P. Adenomatous hyperplasia in cirrhotic livers: histological evaluation, cellular density, and proliferative activity of 35 macronodular lesions in the cirrhotic explants of 10 adult French patients. Human Pathology, 1995;26(8):897-906
2 Theise ND. Macroregenerative (dysplastic) nodules and hepatocarcinogenesis: theoretical and clinical considerations. Semi Liver Dis, 1995;15(4):360-371
, 百拇医药
3 Theise ND, Schwartz Miller C, Thung SN. Macroregenerative nodules and hepatocellular carcinoma in forty-four sequential adult liver explants with cirrhosis. Hepatology, 1992;16(4):949-955
4 Hytiroglou P, Theise ND, Schwartz M, Mor E, Miller C, Thung SN. Macroregenerative nodules in a series of adult cirrhotic liver explants: issues of classification and nomenclature. Hepatology, 1995;21(3):703-708
5 Borzio M, Borzio F, Croce A, Sala M, Salmi A. Ultrasonography-detected macroregenerative nodules in cirrhosis: a prospective study. Gastroenterology, 1997;112(5):1617-1623
, http://www.100md.com
6 Ferrell L, Wright T, Lake J, Roberts J, Ascher N. Incidence and diagnostic features of macroregenerative nodules vs. small hepatocellular carcinoma in cirrhotic livers. Hepatology, 1992;16(6):1372-1381
7 Lencioni R, Caramella D, Bartolozzi C, Di-Coscio G. Long-term follow-up study of adenomatous hyperplasia in liver cirrhosis. Ital J Gastroenterol, 1994;26(4):163-168
8 Kaji K, Terada T, Nakanuma Y. Frequent occurrence of hepatocellular carcinoma in cirrhotic livers after surgical resection of atypical adenomatous hyperplasia (borderline hepatocellular lesion): a follow-up study. Am J Gastroenterol, 1994;89(6):903-908
, 百拇医药
9 Terada T, Nakanuma Y. Multiple occurrence of borderline hepatocellular nodules in human cirrhotic livers: possible multiple origin of hepatocellular carcinoma. Virchoiws Arch, 1995;427(4):379-383
10 Takenaka K, Adachi E, Nishizaki T, Hiroshige K, Ikeda T, Tsuneyoshi M et al. Possible multicentric occurrence of hepatocellular carcinoma: a clinicopathological study. Hepatology, 1994;19(4):889-894
11 Theise ND, Marcelin K, Goldfischer M, Hytiroglou P, Ferrell L, Thung SN. Low proliferative activity in macroregenerative nodules: evidence for an alternate hypothesis concerning hepatocarcinogenesis. Liver, 1996;16(2):134-139
, 百拇医药
12 Orsatti G, Theise ND, Thung SN, Paronettto F. DNA image cytometric analysis of macroregenerative nodules (adenomatous hyperplasia) of the liver: evidence in support of their preneoplastic nature. Hepatology, 1993;17(4):621-627
13 Bail BL, Faouzi S, Boussarie L, Balabaud C, Bloulac-sage P, Rosenbaum J. Extracellular matrix composition and integrin expression in early hepatocarcinogenesis in human cirrhotic liver. J Pathol, 1997;181(3):330-337
, http://www.100md.com
14 Nagasue N, Dhar DK, Makino Y, Yoshimura H, Nakamura T. Overexpression of P-glycoprotein in adenomatous hyperplasia of human liver with cirrhosis. J Hepatology, 1995;22:197-201
15 Tsuda H, Hirohashi S, Shimosato Y, Terada M, Hasegawa H. Clonal origin of atypical adenomatous hyperplasia of the liver and clonal identity with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 1988;95(6):1664, 百拇医药
单位：
关键词：肝疾病/病理生理学；肝疾病/超声检查；肝/病理学
华人消化杂志980938
Subject headings liver diseases/physiopathology; liver diseases/ultrasonography; liver/pathology
肝脏大再生结节(Macroregenerative nodules, MRN)最初由Edmondson于1976年描述为继发于急慢性肝损害后的自限性、增生性病变. 20世纪80年代以后，随着超声等影像诊断技术的发展，在慢性肝病中发现这种病变的报道越来越多，并认为可能是肝细胞癌(HCC)的癌前病变. 本文收集近年文献，就其命名与分类、病理学、流行病学、与HCC的关系及诊疗等问题作一综述.
, 百拇医药
1 命名与分类
命名与分类尚未统一. 目前以MRN和肝腺瘤样增生(Adenomatous hyperplasia或Adenomatoid hyperplasia, AH)最常使用，其中欧美作者大多使用MRN一词，而日本作者则普遍使用AHp一词. 其他如Large regenerative nodules, 不典型增生结节(dysplastic nodules)及肝细胞假瘤(Hepatocellar pseudotumor)也有作者使用. 通常依据结节中是否缺乏组织结构或(和)细胞的异形性分为Ⅰ型MRN(即Ordinary AH, OAH)和Ⅱ型MRN(即Atypical AH,AAH)[1,2].
2 病理学
MRN为呈单发或多发的圆形或椭圆形结节，以多发性多见，数量很少超过10个，大小多为0.5?cm～3.0?cm，突出于肝切缘，色泽和质地与周围的肝主质有明显不同. MRN界限清楚，有致密的纤维组织包绕，由肝细胞组成，每个MRN均含有汇管结构. 有无汇管结构是鉴别结节是否为MRN的重要依据. 在以分化良好的肝细胞组成的病变中，如存在汇管结构，就可肯定这种病变不是HCC或腺瘤. 组织学常需除外的病变包括结节状再生性过度增生(Nodular regenerative hyperplasia,系没有纤维组织包绕的弥漫性结节)和局灶性过度增生(Focal nodular hyperplasia,有血管异常、胆管形成不全或缺乏的中心疤痕).
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Ⅰ型MRN(OAH)的组织学特征：没有细胞和结构的异形性. 组成的肝细胞与结节外的肝细胞大小相似，呈1～2层厚，排列规则，无核的异形性，肝窦清晰可见. 汇管结构可完全正常. 结节中肝细胞病变取决于其周边的基础肝病，可出现脂肪变、Mallory小体、铁含量增加，或铜沉积等改变. 有时，MRN在非铁沉积肝脏出现铁含量增加，而在铁沉积肝脏则出现缺铁，仍被归入Ⅰ型MRN.
Ⅱ型MRN的组织学特征：肝细胞及其结构存在异型性为本型的特征，表现为肝板增厚，呈2～3层细胞，细胞变小，嗜碱性明显，核浆比例增大，核拥挤，假腺体形成，汇管稀少或不规则等. 异形性改变可呈弥漫性或局灶性分布. 以往弥漫性大细胞型肝细胞不典型增生(Large liver cell dysplasia, LLCD)和小细胞型肝细胞不典型增生(SLCD)均被认为是Ⅱ型MRN的异形性表现，但新近研究表明LLCD 只是反应性改变，而无癌变倾向. 因此，建议只将弥漫性SLCD作为Ⅱ型MRN的异形性标志. 此外，凡结节中结节 (nodule-in-nodule, NIN)病变并伴有下列情况时也归入Ⅱ型MRN：①SLCD；②铁蓄积；③铁沉积结节中铁缺乏；④脂肪变；⑤细胞透明性变；⑥Mallory小体形成；⑦网织纤维减少；⑧膨张性生长方式；⑨HCC的特征.
, 百拇医药
HCC微小病灶有时可在MRN中见到，其周围的MRN实质通常含有汇管，并由外观正常或存在异形性的肝细胞组成，提示其背景为Ⅰ型或Ⅱ型MRN. 故这种NIN病变也可归入Ⅱ型MRN[1-4].
3 流行病学
依据日本、美国及法国七组共874例尸检和因肝移植作全肝切除的大样本资料调查，MRN在肝硬变患者中的发生率为14%～25%，平均为18.4%，见表1. Ⅰ型较Ⅱ型多见，两者之比约为4∶1[3，6].
表1 MRN在硬变肝脏中的检出率
作者
地区
来源
受检肝脏数
, 百拇医药
存在MRN肝脏数
Furuya
日本
尸检
315
46 (14%)
Terada
日本
尸检
209
45 (21%)
Theise
纽约
, 百拇医药
肝移植
44
11 (25%)
Hytiroglou
纽约
肝移植
155
32 (22%)
Ferrell
旧金山
肝移植
110
17 (15%)
, 百拇医药
Bail
法国
肝移植
41
10 (24%)
合计
874
161 (18.4%)
病因学上，MRN可见于多种原因的慢性肝病，包括病毒性、酒精性、自身免疫性、胆汁性及代谢性. 患者年龄多为45岁以上，男多于女，血清AFP大多正常[1-6].
4 与肝细胞癌的关系
4.1 相关性调查 研究发现，MRN尤其Ⅱ型MRN与HCC之间存在明显的相关性. Hytiroglou et al[4]复习155例成人肝硬变作肝移植的肝切除标本，将各型MRN与伴存HCC情况进行相关性分析，发现两者间有明显的关联，如剔除LLCD作为细胞异形性的标志，则这种关联性更加明显. Bail et al[1]也发现有MRN的10个肝脏中有5个存在HCC，而无MRN的31个肝脏只有5个存在HCC，两者比较有明显差别，发现多发性或Ⅱ型MRN往往合并HCC. 研究也发现，有些微小HCC的背景为MRN，说明HCC可能发生在MRN的基础之上[5].
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4.2 临床随访 意大利Borzio et al[5] 对US并穿刺活检发现的32个MRN进行平均28? mo±15?mo的随访，随访期每3mo作一次US和血清AFP测定，发现Ⅰ型MRN 22个，Ⅱ型MRN 7个，回声减弱21个，回声增强11个，Ⅱ型MRN结节外不典型增生较Ⅰ型多见(5/?7 vs 6/?22). 随访期中，有8个MRN(25%)发生癌变，其中Ⅱ型明显多于Ⅰ型(5/?7 vs 3/?25)，回声增强型明显多于回声减弱型(5/?11 vs 3/?21)，伴结节外不典型增生的MRN明显多于不伴结节外不典型增生的MRN(5/?11 vs 2/?18).提示Ⅱ型MRN，伴结节外不典型增生的MRN及回声增强型MRN易转变成HCC.
Lencioni et al[7]对16例肝硬变组织学证实的19个MRN的自然史进行调查，随访期内每3?mo～4?mo复查一次US，当病变体积增大、US形态改变或AFP升高时重新作活检，发现68.4%(13/?19个MRN)在8?mo～31?mo(平均14.2?mo)内发生恶性转变，表明MRN的癌变率较高.
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日本Kaji et al[8-10]对24例肝硬变MRN手术切除后进行12?mo～77?mo(平均31.4?mo)的随访，以评价MRN手术切除后HCC的发生率. MRN分为Ⅰ型、Ⅱ型及FM型(MRN中含有HCC局灶性病灶). 研究发现，全部3例FM和4/?11例Ⅱ型MRN在随访期中发生HCC，而同期10例Ⅰ型MRN则无一例发生HCC. 表明Ⅱ型MRN或结节中有癌灶的MRN手术切除后仍有很高的HCC发生率. 也提示MRN及继发于MRN的HCC可能为中心性起源，对这类MRN手术切除后仍应经常随访，以防HCC的发生.
4.3 分子生物学
4.3.1 细胞密度 Bail et al[1]发现细胞密度以肝硬变最低，HCC最高，Ⅰ型MRN较肝硬变稍高，Ⅱ型明显高于肝硬变和Ⅰ型MRN.
4.3.2 增殖活性 Bail et al的定量分析表明细胞增殖指数有随Ⅰ型MRN→肝硬变→Ⅱ型MRN→HCC而增高的趋势. 肝硬变与Ⅰ型MRN或Ⅱ型MRN与HCC之间无明显差异，但Ⅱ型MRN的PCNA阳性细胞百分率明显高于Ⅰ型MRN. 但也有作者认为MRN的大小和癌前倾向并不取决于增殖活力的增加. Theise et al[11]发现大多数Ⅰ型和Ⅱ型MRN的PCNA标记指数低于周边的肝硬变小结节，全部NIN病变的PCNA标记指数则均高于周边的肝硬变小结节，故认为增殖活性的增加只出现于不典型增生进展并向HCC过度的过程中.
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4.3.3 DNA倍体 Orsatti et al[12]对14例肝硬变的28个MRN进行DNA倍体的测定，发现Ⅱ型MRN的非整倍体峰明显多于肝硬变小结节(58.3% vs 7.1%，P<0.007)和Ⅰ型MRN(6.2%，P<0.02). 四倍体峰见于3个Ⅱ型MRN(25%)和1个Ⅰ型MRN(6.2%)，提示Ⅱ型MRN有明显的遗传物质异常.
4.3.4 细胞外基质 已明确细胞外基质(ECM)在细胞分化、增殖及基因表达方面起着重要作用. Bail et al[13]研究发现Ⅰ型MRN的ECM及其受体整合素改变与肝硬变相似，而Ⅱ型MRN则与小HCC相似，不典型增生区的Ⅳ胶原和层粘素的均质性强阳性染色及α6整合素的过度表达相当明显. 而且MRN中α2和α6整合素染色显示汇管区和结节周围存在广泛的不典型增生小管，并含肝-胆过度型表皮细胞. 提示Ⅱ型MRN可能向小HCC过度，肝上皮前体细胞在MRN发生发展中可能起作用.
, http://www.100md.com 4.3.5 P-糖蛋白 P-糖蛋白是mdr1基因的产物，它不仅出现于多种多耐药细胞株，而且出现于多种器官的肿瘤组织中. Nagasue et al[14]发现多数MRN(12/?15)P-糖蛋白的表达与高分化HCC相似，比周边组织明显增强.
4.3.6 克隆来源 Tsuda et al[15]对整合的HBV S基因进行分析，发现HCC和周边的MRN系起源于同一细胞克隆.
4.4 癌变学说 多数观点认为，MRN开始为比较小的肝硬变结节，由于其比周边的肝硬变小结节增殖速度快，使这些细胞比周边细胞更加易感，进而使这些小结节向多发性癌变事件转变[2，11]. Theise则认为早期癌变事件可能选择单一克隆的肝细胞，使其围绕汇管周围以浸润性方式生长，由于这些转化细胞具有增殖速度快、存活时间长的竞争优势，使周围肝细胞被这一增殖克隆所取代，如果这群肝细胞包括汇管结构能抵抗周边肝脏的病变或纤维化过程，那么其周边的肝实质出现硬变，而保留有正常肝脏结构、遗传上已改变的这群肝细胞则发展成MRN. 由于这种结节已经历导致克隆增殖的早期基因事件，很容易成为恶性转变进一步攻击的靶子[2].
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5 诊断与处理
单纯影像检查通常难以确定结节为MRN及其类型，尽管MRI对MRN的诊断有较大帮助，T1加权像多呈高信号，T2加权像则多呈低信号，但与小肝癌有重叠，确诊仍需依靠组织学检查. 血清AFP筛检MRN不适用，因这些结节的组织切片上也很少有AFP的表达.
对影像检查发现的MRN应密切随访，有癌变倾向者应积极处理，酌情可行局部酒精注射、手术切除或肝移植等方法治疗[1，2].
总之，经10+a研究，现已大体摸清MRN在肝硬变中的发生率，MRN与HCC的关系也已渐趋明朗，Ⅱ型MRN可能是HCC癌前病变的观点也渐成共识. 但这一领域的研究方兴未艾，从前几年的日本已逐渐向欧美等国扩展，许多问题有待进一步阐明和解决，如肝脏结节性病变目前既缺乏合理、统一的命名和分类标准，也缺乏简单、准确的临床诊断方法，MRN的自然史及真正生物学性质、继发于MRN的HCC构成比、各型MRN的确切癌变率、癌变机制及恶性转化的生物学标志等均有待于深入研究.
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6 参考文献
1 Bail BL, Belleannee G, Bernard P, Saric J, Balabaud C, Bioulac-sage P. Adenomatous hyperplasia in cirrhotic livers: histological evaluation, cellular density, and proliferative activity of 35 macronodular lesions in the cirrhotic explants of 10 adult French patients. Human Pathology, 1995;26(8):897-906
2 Theise ND. Macroregenerative (dysplastic) nodules and hepatocarcinogenesis: theoretical and clinical considerations. Semi Liver Dis, 1995;15(4):360-371
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