食管曲张静脉套扎术并发症分析
作者：王波涛 王 新 许丙汉 闻勤生 李建刚
单位：第四军医大学唐都医院消化科 陕西省西安市 710038
关键词：食管和胃静脉曲张/外科学；手术后并发症；胃镜检查
华人消化杂志981127 Subject headings esophageal neoplasms/therapy; esophageal neoplasms/drug therapy; anti neoplastic agents, combined; drug therapy, combination
中国图书资料分类号 R735.1
食管癌是人类常见的消化道恶性肿瘤. 近40a来各国学者对食管癌的流行病学、病因学、诊断和治疗已进行了广泛的研究，特别是深入食管癌高发区，在防治研究方面作出了许多贡献. 但是目前食管癌仍是对人类危害很大的疾病. 食管癌手术切除后5a生存率为25%～30%，早期病例术后5a生存率达90%以上. 然而多数食管癌确诊时已属中晚期，其中大部分已不能为手术和放疗等局部治疗所有效控制. 故化疗在食管癌治疗中占有极为重要的地位. 随着医学各领域研究的不断进展和新药的涌现，目前已使食管癌化疗水平有了较大幅度的提高，并通过多学科疗法联合应用研究的逐步深入，使食管癌化疗在消化道肿瘤化疗研究中进展最为显著.
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1 食管癌化疗的现状
1.1 食管癌单药化疗 单药化疗仅在20世纪60年代未至70年代曾经使用，治疗对象为晚期食管癌，疗效比较差，目前已被联合化疗所取代. 但选择单药有效的化疗药物是联合化疗的关键，不断开发出新型强效的化疗药物是提高食管癌化疗效果的重要途径. 根据文献报道，目前有氟脲嘧啶(5-FU)，丝裂霉素(MMC)，甲氨喋呤(MTX)，长春花碱酰胺(VDS)，三甲氨喋呤(TMTX)，博莱霉素(BLM)，平阳霉素(PYM)，阿霉素(ADM)，异长春新碱(诺维苯，NVB)，顺铂(DDP)，卡铂(CBP)，消瘤芥(AT-1258)，丙咪腙(MGAG)，足叶乙甙(VP-16)，环已亚硝脲(CCNU)，异环磷酰胺(IFO)，紫杉醇(Toxal)等十余种化疗药物，经多年临床研究表明对食管癌有一定疗效，有效率在15%～35%范围，很少有完全缓解(CR)的病例报道，疗效维持时间短. 上述药物中，DDP，5-FU，Toxal等在诸多文献中认为是最有发展潜力的药物. BLM是早期用于食管癌化疗的有效药物，但由于其肺毒性及关节毒性及不宜术前使用和与放疗合用，所以在联合化疗中目前已很少使用，仅在患者对DDP禁忌时应用. MMC因多次应用时易导致血小板降低、明显的食欲抑制和体重降低，所以目前多不作为首选药物. DDP已被公认为是治疗食管癌联合化疗方案中的主要药物之一，由于对DDP肾毒性机制的阐明以及水化等防治DDP肾毒性措施安全可靠，使DDP在食管癌以及其他肿瘤化疗中应用非常广泛. Toxal是近几年投入临床使用的新药，由于其独特的作用机制和对耐药肿瘤有效，成为近年来化疗领域的一个热点，也是食管化疗研究中最受重视的新药. 美国学者Ajani et al(1994年)通过Ⅱ期临床试验观察50例晚期食管癌和贲门癌患者，以150mg/m2～180mg/m2(中数250mg/m2)每21d静脉滴注1次，平均用药4个周期，并用G-CSF保护骨髓功能，对腺癌有效率为34%(11/32)，对鳞癌有效率为28%(5/18)，中数生存期13.2mo，现正进行与5-FU，DDP联合化疗的研究.
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1.2 食管癌的联合化疗 食管癌的联合化疗始于本世纪70年代未，多数为近期疗效报道，远期疗效有待观察. 实验与临床研究表明，选用几种单用疗效较好而作用机制不同的药物组成联合化疗方案，其疗效明显优于单药化疗，毒性反应患者一般均能承受. 80年代以前，联合化疗主要是以治疗头颈部鳞癌著称的BLM组成的或者是以胃肠道肿瘤首选药物5-FU组成的方案，文献报道的有效率在20%～30%. 自80年代后DDP导入食管癌的联合化疗后，临床疗效较前有了较大幅度提高，完全和部分缓解率达到50%左右，患者生存时间明显延长，经联合化疗后的不能手术的中晚期食管癌无复发长期生存5a甚至10a以上的病例并不罕见. 根据近20a的文献资料，曾用于食管癌的联合化疗方案约30多种，但由于食管癌多数为细胞分化程度差异很大的鳞癌细胞，食管癌对化疗药物仅有中度敏感，加之化疗药物抗肿瘤作用选择性不强，以及耐药性的存在，故上述诸多方案对食管癌疗效的报道很不一致，大致在14%～86%之间，其中通过反复临床验证疗效确切者约占1/3，其余方案临床已很少使用. 关于食管癌联合化疗总的有效率，目前认为在50%左右是比较客观的.
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DDP-BLM(DB)方案是研究治疗食管癌较早的联合化疗方案之一，以后许多方案均由此方案派生而来. Marcuello(1988年)用DDP 35mg/m2及BLM 15mg/m2静脉滴注，两药同时连用3d，21d～28d后重复，有效率52%(15/29). 王奇路(1989年)用DB方案治疗7例，有效者3例，缓解期4mo～13mo. DDP-MTX(DM)方案是80年代开始用于食管癌的有效方案之一. Advani et al(1985年)用MTX 200mg/m2静脉滴注，d1用，DDP 20mg/m2静脉滴注，d2～d6用，21d重复，对食管癌的有效率为76.2%(32/42). Saikia et al(1989年)用上述同样的方案取得了82.4%(14/17)的疗效. 由于有关研究资料报道的病例数较少，以后的研究及临床实践也未能进一步证实DM有如此好的疗效，进入90年代后该方案已很少使用.
DDP—5-FU(DF)是研究报道最多的化疗方案，经各国学者大量的临床研究验证，表明DF有确切可靠的临床疗效. Hellerstein et al(1983年)首先报道采用DF方案治疗食管癌的结果，以DDP 100mg/m2静脉滴注，d1；5-FU 1000mg/m2静脉滴注，d1～d5；21d重复，有效率50%(8/10)，其中2例CR，疗效突出，因此引起广泛重视，并在其疗效得到近一步证实后得到广泛推广应用. Hilgenberg et al(1988)以DF方案治疗食管癌35例，CR 13例(37%)，PR 7例(20%)，有效率57.1%(20/35). 王瑞林et al(1992)报道用DDP 30mg/m2/d静脉滴注，d1～d2或DDP (80～100)mg/m2/d静脉滴注，d1；5-FU 750mg/m2/d，d2～d6，每天连续静脉输注8h，21d为一周期，3周期为一疗程，治疗125例食管癌晚期患者，CR 18例，PR 55例，有效率58.4%(73/125)，中数生存期7.5mo. Ajani(1994)总结了三位学者的报告共142例食管癌采用DF方案治疗的结果，总的有效率为61%(87/142). DDP的毒性反应患者易于承受，DDP肾毒性在经过严格水化处理后基本上可以避免. 因此，该方案目前已成为治疗食管癌的标准方案. 70年代未以来所采用过的许多其他化疗方案中，大多数的研究结果未能在食管癌化疗效果方面较DF有明确的改善，本文不再详述. 但其中的5-FU与醛氢叶酸(CF，LV)的增效化疗研究及食管癌介入化疗研究值得关注，另外，Toxal与DDP和5-FU联合治疗食管癌的研究已引起人们的高度重视.
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LV对5-FU的抗肿瘤增效作用是80年代中期首先应用于大肠癌治疗研究. 并获得了使大肠癌化疗效果提高1倍的可喜进展而得到证实的. 90年代初许多学者开始将LV导入DF方案为主化疗方案中研究对食管癌的疗效. 王瑞林et al(1995年)用DDP—5-FU-LV方案治疗食管癌进行研究，DDP 80mg/m2静脉滴注，d1～d2；LV (70～140)mg/m2/d及5-FU 370mg/m2/d静脉滴注，，d3～d7；21d重复，2～3次为一疗程，共治疗40例患者，CR 15例(37.5%)，PR 17例(42.5%)，有效率80%(32/40)，高于同期用DF方案治疗食管癌65例，CR 7例(10.8%)，PR 32例(49.2%)，有效率60%(39/65)的疗效，显示了LV的增效作用. Zaniboni et al(1987年)用DDP 100mg/m2静脉滴注，d1；5-FU 370mg/m2/d及LV 200mg/m2/d静脉滴注，d1～d5，28d重复一次，20例中可评价者17例，PR 4例(23%)，无CR病例，结果未显示出LV对5-FU的增效作用. Stahl et al(1994年)在DF方案基础上加用VP-16组成化疗方案治疗食管癌38例，有效率45%，其中CR 5例，但无对照组. Lester et al(1990年)在DF加LV基础上，再加用MTX治疗食管癌，MTX 120mg/m2，d1；DDP 100mg/m2，d2，5-FU 1000mg/m2/d及LV 25mg/d连续静脉滴注连用5d，每月1次，连用3次；治疗食管癌34例，CR 3例，PR 21例，有效率71%，全组中数生存时间7mo. 由于上述研究的病例数较少，结果也不一致，因此尚需要深入研究来确切评价.
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1.3 食管癌动脉灌注化疗 经动脉插管直接将化疗药灌注进入食管肿瘤区域供血动脉，可增加局部瘤体中的药物浓度和抗肿瘤效应，减轻全身毒性反应. 有关的研究结果已显示出该介入疗法的较好疗效以及进一步研究的价值. 刘焕银et al(1989年)应用动脉灌注化疗治疗食管癌，单药灌注DDP (100～120)mg/次共17例；联合灌注DDP 100mg/次和PYM (30～50)mg/次共8例，7wk～8wk灌注1次，20例可评价者中17例有效(85%). 姚焕章et al(1991年)采用动脉灌注化疗治疗晚期食管癌18例，鳞癌用DDP 60mg/次和CTX 1g/次，腺癌用5-FU 1g/次和ADM 60mg/次或MMC (10～20)mg/次，有效率66.7%(12/18)，其中2例食管癌肿块完全消失，有效者中10例获得手术切除的机会. 银明山et al(1992年)采用DDP和MMC或e-ADM进行食管动脉插管化疗，40例食管癌中33例有效，有效率82.5%，1a生存率43%，效果较为理想. 食管动脉插管灌注化疗可以出现严重的脊髓损伤，一旦出现则难以恢复，这是限制该疗法推广应用的主要因素. 因此，该疗法目前仅适合在医疗条件较好的医院进行.
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1.4 联合化疗在食管癌多学科综合治疗中的应用 化疗与手术、放疗、生物治疗等等多种疗法联合应用是目前重要的研究内容，也是研究的难点. 不少学者对此进行了许多尝试，并初步取得了一些有意义的结果. 廖秋明et al(1993年)采用术前VCR-CTX-5-FU-PYM方案化疗2～3周期，化疗后7d～10d手术，术后病理检查显示淋巴结转移率为20%，低于对照组的53.6%. Bandard et al(1994年)以术前DDP化疗加放疗治疗食管癌93例，手术切除标本病检发现肿瘤消失或瘤体缩小者达42%. 这些研究结果为术前化疗和放疗提供了可靠的根据. Valerdi et al (1993年)对40例局限性晚期食管癌进行了术前化疗和放疗，DDP 120mg/m2，d1；VDS 3mg/m2，d1,d8和d15，d22；BLM 10mg/m2，d3～d6；1mo后重复，停2wk～4wk放疗，总剂量60Gy，然后手术切除，结果中数生存时间11mo，一、三、五年生存率为45%，20%和15%. Farastiere et al(1993年)采用术前5-FU 300mg/m2/d连用3wk，DDP 20mg/m2/d，d1～d5和d17～d21用，同时放疗15d总剂量为37.5Gy，治疗食管癌43例，其中41例手术切除，36例(84%)切缘干净，10例(24%)病检无肿瘤，中数生存期42mo，5a生存率42%. 张光明et al(1995年)综述术前分别用加热化学放射疗法(HCR)和化学照射法(CR)治疗食管癌136例和107例，结果一、三、五年生存率HCR组分别为64.4%，32.6%，22.3%，高于CR组的47%，20.4%和13.7%. 吕军吉et al(1992年)对97例中晚期食管癌患者术后3wk～4wk以PYM 30mg加DDP 30mg或5-FU 500mg/wk，静脉滴注，8次一疗程，然后行纵隔区域放疗3wk～4wk，总剂量30Gy～40Gy；术后1a内2～3个化疗疗程，第2～3年改为口服化疗；与83例单纯手术相比，根治术和姑息术后加化疗组的三、五年生存率分别为44%，37%和32%，20%，较单纯根治术和姑息术的三、五年生存率(30%，21%和4%，0%)明显提高. 周云et al(1995年)对局限性食管癌根治术后患者采用5-FU 300mg/m2/d和LV 120mg/m2/d，d1～d5静脉滴注，21d后重复一次为一疗程，3a内每年行2个疗程；30例中可评价者26例，与单纯根治术对照组20例比较，术后加化疗组3a生存率73%，单纯手术组为48%，结果显示食管癌术后给予常规化疗对减少复发和转移、提高长期生存率有重要价值.
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2 存在问题与展望
虽然近20a来食管癌的化疗研究进展较快，使以前普遍认为化疗对食管癌无明显疗效的状况已大为改观，但是目前仍存在着许多问题制约着食管癌化疗水平的进一步提高.
首先，食管癌对目前的化疗药物多为中度或低度敏感，化疗药物的抗肿瘤作用选择性不强，加之食管癌多数为分化程度差异较大的鳞癌细胞，以及抗药性存在等因素，使食管癌化疗效果较难提高. 加强新药开发研究，筛选出对食管癌选择性强和不易产生抗药性的药物，有助于提高联合化疗对食管癌的疗效. 近年来新药研究中最受重视的是紫杉醇. 美国学者Ajani et al1994年的紫杉醇Ⅱ期临床试验研究已显示单药对食管癌的疗效达到32%. 目前各国学者正在对以紫杉醇为主的联合化疗方案治疗食管癌进行临床研究. 中国的河南医科大学一附院目前正在进行紫杉醇与5-FU，LV，DDP，ADM等化疗药物联合治疗食管癌的临床研究，初步结果已显示几种组合方案的疗效均在60%以上，其确切疗效还有待于进一步扩大病例数后再作出评价.
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目前食管癌的联合化疗方案的设计多是根据化疗药物作用机制和毒性反应不同的特点，结合临床研究取得的经验，参考体外药敏试验和动物试验结果等方面来设计，其中的不确定因素较多，也常常出现体外试验结果与临床应用结果不一致，这为临床筛选出疗效较好的化疗方案增加了相当的难度. 因此，寻找一种行之有效的科学方法来指导临床联合化疗用药是目前急需解决的问题，如果根据某种科学方法能够实现食管癌联合化疗进入到真正的个体化方 案设计阶段，将有希望使食管癌联合化疗的临床疗效得到大幅度提高.
目前新采用的食管动脉灌注化疗，虽然初步研究结果显示有较好的疗效，但是仍需通过进一步临床验证才能作出确切评价，而且该疗法对食管以外的全身脏器和淋巴系统存在的癌灶的杀伤效应显然不如全身联合化疗强；另外，该疗法的脊髓损伤毒性一直围绕着临床，使其临床应用受到很大限制. 因此，该疗法在食管癌化疗及多学科综合治疗中的地位有待于今后的研究来进一步评价. 生物疗法与化疗联合应用的研究报道甚少. 从理论上讲，生物免疫疗法对术后、化疗后及放疗后等有损伤性副作用疗法治疗后患者，有一定的临床应用价值，对减少治疗后复发或转移有益. 生物疗法中的生物导向疗法与化疗联合应用，有可能成为食管癌治疗的一种新的途径.
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化疗与手术、放疗、生物治疗等多学科疗法合理联合应用是目前食管癌治疗研究方面的一大难题. 多学科联合应用的目的在于提高手术切除率、减少术后复发或转移、提高长期生存率以及为患者创造治愈的机会. 有关的研究文献报道较多，但由于涉及多个学科的诸多因素，使临床研究的难度大大增加，大多数研究尚处于相当粗浅的阶段，临床研究结果的可靠性或可重复性较差. 例如，术前化疗有益于改善术后生存质量的观点已为多数人所接受，但也有报道术前化疗与否对术后长期生存率无改善，认为术前化疗无益. 但从临床和实验研究总的结果来看，多学科综合治疗有其可靠的理论依据，其潜在的临床研究价值是不容置疑的. 因此，系统地、有效地进行多学科综合治疗研究至关重要，深入研究探讨多学科合理联合应用的模式，则是今后数十年乃至更长时间内所面临的一项十分庞大而艰巨的科研任务. 医学研究的进展已清楚地表明，食管癌治疗水平的提高有赖于多学科综合治疗研究的成效. 包括化疗在内的多学科综合治疗，无疑是食管癌治疗的必然发展趋势.
*世界华人消化大会1998-10-21专题报告
通讯作者 周云
收稿日期 1998-08-23, http://www.100md.com
单位：第四军医大学唐都医院消化科 陕西省西安市 710038
关键词：食管和胃静脉曲张/外科学；手术后并发症；胃镜检查
华人消化杂志981127 Subject headings esophageal neoplasms/therapy; esophageal neoplasms/drug therapy; anti neoplastic agents, combined; drug therapy, combination
中国图书资料分类号 R735.1
食管癌是人类常见的消化道恶性肿瘤. 近40a来各国学者对食管癌的流行病学、病因学、诊断和治疗已进行了广泛的研究，特别是深入食管癌高发区，在防治研究方面作出了许多贡献. 但是目前食管癌仍是对人类危害很大的疾病. 食管癌手术切除后5a生存率为25%～30%，早期病例术后5a生存率达90%以上. 然而多数食管癌确诊时已属中晚期，其中大部分已不能为手术和放疗等局部治疗所有效控制. 故化疗在食管癌治疗中占有极为重要的地位. 随着医学各领域研究的不断进展和新药的涌现，目前已使食管癌化疗水平有了较大幅度的提高，并通过多学科疗法联合应用研究的逐步深入，使食管癌化疗在消化道肿瘤化疗研究中进展最为显著.
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1 食管癌化疗的现状
1.1 食管癌单药化疗 单药化疗仅在20世纪60年代未至70年代曾经使用，治疗对象为晚期食管癌，疗效比较差，目前已被联合化疗所取代. 但选择单药有效的化疗药物是联合化疗的关键，不断开发出新型强效的化疗药物是提高食管癌化疗效果的重要途径. 根据文献报道，目前有氟脲嘧啶(5-FU)，丝裂霉素(MMC)，甲氨喋呤(MTX)，长春花碱酰胺(VDS)，三甲氨喋呤(TMTX)，博莱霉素(BLM)，平阳霉素(PYM)，阿霉素(ADM)，异长春新碱(诺维苯，NVB)，顺铂(DDP)，卡铂(CBP)，消瘤芥(AT-1258)，丙咪腙(MGAG)，足叶乙甙(VP-16)，环已亚硝脲(CCNU)，异环磷酰胺(IFO)，紫杉醇(Toxal)等十余种化疗药物，经多年临床研究表明对食管癌有一定疗效，有效率在15%～35%范围，很少有完全缓解(CR)的病例报道，疗效维持时间短. 上述药物中，DDP，5-FU，Toxal等在诸多文献中认为是最有发展潜力的药物. BLM是早期用于食管癌化疗的有效药物，但由于其肺毒性及关节毒性及不宜术前使用和与放疗合用，所以在联合化疗中目前已很少使用，仅在患者对DDP禁忌时应用. MMC因多次应用时易导致血小板降低、明显的食欲抑制和体重降低，所以目前多不作为首选药物. DDP已被公认为是治疗食管癌联合化疗方案中的主要药物之一，由于对DDP肾毒性机制的阐明以及水化等防治DDP肾毒性措施安全可靠，使DDP在食管癌以及其他肿瘤化疗中应用非常广泛. Toxal是近几年投入临床使用的新药，由于其独特的作用机制和对耐药肿瘤有效，成为近年来化疗领域的一个热点，也是食管化疗研究中最受重视的新药. 美国学者Ajani et al(1994年)通过Ⅱ期临床试验观察50例晚期食管癌和贲门癌患者，以150mg/m2～180mg/m2(中数250mg/m2)每21d静脉滴注1次，平均用药4个周期，并用G-CSF保护骨髓功能，对腺癌有效率为34%(11/32)，对鳞癌有效率为28%(5/18)，中数生存期13.2mo，现正进行与5-FU，DDP联合化疗的研究.
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1.2 食管癌的联合化疗 食管癌的联合化疗始于本世纪70年代未，多数为近期疗效报道，远期疗效有待观察. 实验与临床研究表明，选用几种单用疗效较好而作用机制不同的药物组成联合化疗方案，其疗效明显优于单药化疗，毒性反应患者一般均能承受. 80年代以前，联合化疗主要是以治疗头颈部鳞癌著称的BLM组成的或者是以胃肠道肿瘤首选药物5-FU组成的方案，文献报道的有效率在20%～30%. 自80年代后DDP导入食管癌的联合化疗后，临床疗效较前有了较大幅度提高，完全和部分缓解率达到50%左右，患者生存时间明显延长，经联合化疗后的不能手术的中晚期食管癌无复发长期生存5a甚至10a以上的病例并不罕见. 根据近20a的文献资料，曾用于食管癌的联合化疗方案约30多种，但由于食管癌多数为细胞分化程度差异很大的鳞癌细胞，食管癌对化疗药物仅有中度敏感，加之化疗药物抗肿瘤作用选择性不强，以及耐药性的存在，故上述诸多方案对食管癌疗效的报道很不一致，大致在14%～86%之间，其中通过反复临床验证疗效确切者约占1/3，其余方案临床已很少使用. 关于食管癌联合化疗总的有效率，目前认为在50%左右是比较客观的.
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DDP-BLM(DB)方案是研究治疗食管癌较早的联合化疗方案之一，以后许多方案均由此方案派生而来. Marcuello(1988年)用DDP 35mg/m2及BLM 15mg/m2静脉滴注，两药同时连用3d，21d～28d后重复，有效率52%(15/29). 王奇路(1989年)用DB方案治疗7例，有效者3例，缓解期4mo～13mo. DDP-MTX(DM)方案是80年代开始用于食管癌的有效方案之一. Advani et al(1985年)用MTX 200mg/m2静脉滴注，d1用，DDP 20mg/m2静脉滴注，d2～d6用，21d重复，对食管癌的有效率为76.2%(32/42). Saikia et al(1989年)用上述同样的方案取得了82.4%(14/17)的疗效. 由于有关研究资料报道的病例数较少，以后的研究及临床实践也未能进一步证实DM有如此好的疗效，进入90年代后该方案已很少使用.
DDP—5-FU(DF)是研究报道最多的化疗方案，经各国学者大量的临床研究验证，表明DF有确切可靠的临床疗效. Hellerstein et al(1983年)首先报道采用DF方案治疗食管癌的结果，以DDP 100mg/m2静脉滴注，d1；5-FU 1000mg/m2静脉滴注，d1～d5；21d重复，有效率50%(8/10)，其中2例CR，疗效突出，因此引起广泛重视，并在其疗效得到近一步证实后得到广泛推广应用. Hilgenberg et al(1988)以DF方案治疗食管癌35例，CR 13例(37%)，PR 7例(20%)，有效率57.1%(20/35). 王瑞林et al(1992)报道用DDP 30mg/m2/d静脉滴注，d1～d2或DDP (80～100)mg/m2/d静脉滴注，d1；5-FU 750mg/m2/d，d2～d6，每天连续静脉输注8h，21d为一周期，3周期为一疗程，治疗125例食管癌晚期患者，CR 18例，PR 55例，有效率58.4%(73/125)，中数生存期7.5mo. Ajani(1994)总结了三位学者的报告共142例食管癌采用DF方案治疗的结果，总的有效率为61%(87/142). DDP的毒性反应患者易于承受，DDP肾毒性在经过严格水化处理后基本上可以避免. 因此，该方案目前已成为治疗食管癌的标准方案. 70年代未以来所采用过的许多其他化疗方案中，大多数的研究结果未能在食管癌化疗效果方面较DF有明确的改善，本文不再详述. 但其中的5-FU与醛氢叶酸(CF，LV)的增效化疗研究及食管癌介入化疗研究值得关注，另外，Toxal与DDP和5-FU联合治疗食管癌的研究已引起人们的高度重视.
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LV对5-FU的抗肿瘤增效作用是80年代中期首先应用于大肠癌治疗研究. 并获得了使大肠癌化疗效果提高1倍的可喜进展而得到证实的. 90年代初许多学者开始将LV导入DF方案为主化疗方案中研究对食管癌的疗效. 王瑞林et al(1995年)用DDP—5-FU-LV方案治疗食管癌进行研究，DDP 80mg/m2静脉滴注，d1～d2；LV (70～140)mg/m2/d及5-FU 370mg/m2/d静脉滴注，，d3～d7；21d重复，2～3次为一疗程，共治疗40例患者，CR 15例(37.5%)，PR 17例(42.5%)，有效率80%(32/40)，高于同期用DF方案治疗食管癌65例，CR 7例(10.8%)，PR 32例(49.2%)，有效率60%(39/65)的疗效，显示了LV的增效作用. Zaniboni et al(1987年)用DDP 100mg/m2静脉滴注，d1；5-FU 370mg/m2/d及LV 200mg/m2/d静脉滴注，d1～d5，28d重复一次，20例中可评价者17例，PR 4例(23%)，无CR病例，结果未显示出LV对5-FU的增效作用. Stahl et al(1994年)在DF方案基础上加用VP-16组成化疗方案治疗食管癌38例，有效率45%，其中CR 5例，但无对照组. Lester et al(1990年)在DF加LV基础上，再加用MTX治疗食管癌，MTX 120mg/m2，d1；DDP 100mg/m2，d2，5-FU 1000mg/m2/d及LV 25mg/d连续静脉滴注连用5d，每月1次，连用3次；治疗食管癌34例，CR 3例，PR 21例，有效率71%，全组中数生存时间7mo. 由于上述研究的病例数较少，结果也不一致，因此尚需要深入研究来确切评价.
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1.3 食管癌动脉灌注化疗 经动脉插管直接将化疗药灌注进入食管肿瘤区域供血动脉，可增加局部瘤体中的药物浓度和抗肿瘤效应，减轻全身毒性反应. 有关的研究结果已显示出该介入疗法的较好疗效以及进一步研究的价值. 刘焕银et al(1989年)应用动脉灌注化疗治疗食管癌，单药灌注DDP (100～120)mg/次共17例；联合灌注DDP 100mg/次和PYM (30～50)mg/次共8例，7wk～8wk灌注1次，20例可评价者中17例有效(85%). 姚焕章et al(1991年)采用动脉灌注化疗治疗晚期食管癌18例，鳞癌用DDP 60mg/次和CTX 1g/次，腺癌用5-FU 1g/次和ADM 60mg/次或MMC (10～20)mg/次，有效率66.7%(12/18)，其中2例食管癌肿块完全消失，有效者中10例获得手术切除的机会. 银明山et al(1992年)采用DDP和MMC或e-ADM进行食管动脉插管化疗，40例食管癌中33例有效，有效率82.5%，1a生存率43%，效果较为理想. 食管动脉插管灌注化疗可以出现严重的脊髓损伤，一旦出现则难以恢复，这是限制该疗法推广应用的主要因素. 因此，该疗法目前仅适合在医疗条件较好的医院进行.
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1.4 联合化疗在食管癌多学科综合治疗中的应用 化疗与手术、放疗、生物治疗等等多种疗法联合应用是目前重要的研究内容，也是研究的难点. 不少学者对此进行了许多尝试，并初步取得了一些有意义的结果. 廖秋明et al(1993年)采用术前VCR-CTX-5-FU-PYM方案化疗2～3周期，化疗后7d～10d手术，术后病理检查显示淋巴结转移率为20%，低于对照组的53.6%. Bandard et al(1994年)以术前DDP化疗加放疗治疗食管癌93例，手术切除标本病检发现肿瘤消失或瘤体缩小者达42%. 这些研究结果为术前化疗和放疗提供了可靠的根据. Valerdi et al (1993年)对40例局限性晚期食管癌进行了术前化疗和放疗，DDP 120mg/m2，d1；VDS 3mg/m2，d1,d8和d15，d22；BLM 10mg/m2，d3～d6；1mo后重复，停2wk～4wk放疗，总剂量60Gy，然后手术切除，结果中数生存时间11mo，一、三、五年生存率为45%，20%和15%. Farastiere et al(1993年)采用术前5-FU 300mg/m2/d连用3wk，DDP 20mg/m2/d，d1～d5和d17～d21用，同时放疗15d总剂量为37.5Gy，治疗食管癌43例，其中41例手术切除，36例(84%)切缘干净，10例(24%)病检无肿瘤，中数生存期42mo，5a生存率42%. 张光明et al(1995年)综述术前分别用加热化学放射疗法(HCR)和化学照射法(CR)治疗食管癌136例和107例，结果一、三、五年生存率HCR组分别为64.4%，32.6%，22.3%，高于CR组的47%，20.4%和13.7%. 吕军吉et al(1992年)对97例中晚期食管癌患者术后3wk～4wk以PYM 30mg加DDP 30mg或5-FU 500mg/wk，静脉滴注，8次一疗程，然后行纵隔区域放疗3wk～4wk，总剂量30Gy～40Gy；术后1a内2～3个化疗疗程，第2～3年改为口服化疗；与83例单纯手术相比，根治术和姑息术后加化疗组的三、五年生存率分别为44%，37%和32%，20%，较单纯根治术和姑息术的三、五年生存率(30%，21%和4%，0%)明显提高. 周云et al(1995年)对局限性食管癌根治术后患者采用5-FU 300mg/m2/d和LV 120mg/m2/d，d1～d5静脉滴注，21d后重复一次为一疗程，3a内每年行2个疗程；30例中可评价者26例，与单纯根治术对照组20例比较，术后加化疗组3a生存率73%，单纯手术组为48%，结果显示食管癌术后给予常规化疗对减少复发和转移、提高长期生存率有重要价值.
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2 存在问题与展望
虽然近20a来食管癌的化疗研究进展较快，使以前普遍认为化疗对食管癌无明显疗效的状况已大为改观，但是目前仍存在着许多问题制约着食管癌化疗水平的进一步提高.
首先，食管癌对目前的化疗药物多为中度或低度敏感，化疗药物的抗肿瘤作用选择性不强，加之食管癌多数为分化程度差异较大的鳞癌细胞，以及抗药性存在等因素，使食管癌化疗效果较难提高. 加强新药开发研究，筛选出对食管癌选择性强和不易产生抗药性的药物，有助于提高联合化疗对食管癌的疗效. 近年来新药研究中最受重视的是紫杉醇. 美国学者Ajani et al1994年的紫杉醇Ⅱ期临床试验研究已显示单药对食管癌的疗效达到32%. 目前各国学者正在对以紫杉醇为主的联合化疗方案治疗食管癌进行临床研究. 中国的河南医科大学一附院目前正在进行紫杉醇与5-FU，LV，DDP，ADM等化疗药物联合治疗食管癌的临床研究，初步结果已显示几种组合方案的疗效均在60%以上，其确切疗效还有待于进一步扩大病例数后再作出评价.
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目前食管癌的联合化疗方案的设计多是根据化疗药物作用机制和毒性反应不同的特点，结合临床研究取得的经验，参考体外药敏试验和动物试验结果等方面来设计，其中的不确定因素较多，也常常出现体外试验结果与临床应用结果不一致，这为临床筛选出疗效较好的化疗方案增加了相当的难度. 因此，寻找一种行之有效的科学方法来指导临床联合化疗用药是目前急需解决的问题，如果根据某种科学方法能够实现食管癌联合化疗进入到真正的个体化方 案设计阶段，将有希望使食管癌联合化疗的临床疗效得到大幅度提高.
目前新采用的食管动脉灌注化疗，虽然初步研究结果显示有较好的疗效，但是仍需通过进一步临床验证才能作出确切评价，而且该疗法对食管以外的全身脏器和淋巴系统存在的癌灶的杀伤效应显然不如全身联合化疗强；另外，该疗法的脊髓损伤毒性一直围绕着临床，使其临床应用受到很大限制. 因此，该疗法在食管癌化疗及多学科综合治疗中的地位有待于今后的研究来进一步评价. 生物疗法与化疗联合应用的研究报道甚少. 从理论上讲，生物免疫疗法对术后、化疗后及放疗后等有损伤性副作用疗法治疗后患者，有一定的临床应用价值，对减少治疗后复发或转移有益. 生物疗法中的生物导向疗法与化疗联合应用，有可能成为食管癌治疗的一种新的途径.
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化疗与手术、放疗、生物治疗等多学科疗法合理联合应用是目前食管癌治疗研究方面的一大难题. 多学科联合应用的目的在于提高手术切除率、减少术后复发或转移、提高长期生存率以及为患者创造治愈的机会. 有关的研究文献报道较多，但由于涉及多个学科的诸多因素，使临床研究的难度大大增加，大多数研究尚处于相当粗浅的阶段，临床研究结果的可靠性或可重复性较差. 例如，术前化疗有益于改善术后生存质量的观点已为多数人所接受，但也有报道术前化疗与否对术后长期生存率无改善，认为术前化疗无益. 但从临床和实验研究总的结果来看，多学科综合治疗有其可靠的理论依据，其潜在的临床研究价值是不容置疑的. 因此，系统地、有效地进行多学科综合治疗研究至关重要，深入研究探讨多学科合理联合应用的模式，则是今后数十年乃至更长时间内所面临的一项十分庞大而艰巨的科研任务. 医学研究的进展已清楚地表明，食管癌治疗水平的提高有赖于多学科综合治疗研究的成效. 包括化疗在内的多学科综合治疗，无疑是食管癌治疗的必然发展趋势.
*世界华人消化大会1998-10-21专题报告
通讯作者 周云
收稿日期 1998-08-23, http://www.100md.com