呼吸病学
作者：何权瀛
单位：100044 北京医科大学人民医院呼吸科
关键词：
中华医学杂志981202 一、支气管哮喘
研究表明哮喘患者血浆及支气管肺泡灌洗液(BALF)中肿瘤坏死因子(TNFα)、白介素8(IL-8)含量明显高于正常人，而IL-10低于正常人。IL-8可引起气道中性粒细胞炎症并伴气道高反应性。粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)mRNA表达增加可能是导致哮喘嗜酸性粒细胞(EOS)气道炎症的原因，GM-CSF还可使人气道平滑肌内皮素(ET-1)基因表达增强。同时哮喘时支气管粘膜ET-1 mRNA表达也明显增高。气道变应性炎症引起P物质(SP)-IR阳性纤维增生可能是哮喘发作时体液中P物质增多的主要原因之一。左旋精氨酸甲脂(L-NAME)除可减少一氧化氮(NO)生成外还可减少实验动物的ET-1、TNFα和氧自由基的生成。哮喘时支气管粘膜组织细胞间粘附分子(ICAM-1)mRNA表达显著增加，且其表达水平与粘膜中EOS为主的炎症细胞浸润有关。体内淋巴细胞及多形核白细胞活化释放过多的活性氧以及由于抗氧化功能受损产生的脂质过氧化反应可能是夜间哮喘发病的重要机制之一。哮喘患者免疫功能亢进可能与免疫细胞Fas抗原自发性降低有关。动物实验表明过敏性气道炎症时一定水平的内源性NO与淋巴细胞的增殖和激活有关，哮喘时诱导型NO合酶(iNOS)活性常升高而固有型NO合酶(cNOS)降低，且iNOS升高作用早于cNOS降低，提示哮喘时气道炎症改变发生于气道平滑肌收缩和内皮损伤之前。此外还有报告用脂多糖和甲双吡丙酮可诱发形成豚鼠运动性哮喘的动物模型。
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咳嗽变异型哮喘(CVA)时气道内存在EOS和肥大细胞参与的慢性炎症且存在Ⅰ型变态反应，而气道反应性测定是诊断CVA重要手段，但不是唯一诊断标准。青春期哮喘缓解者气道仍具有一定程度的高反应，可能与嗜碱性粒细胞有关。
糖皮质激素可显著抑制ET-1和内皮素转化酶(ECE)mRNA表达、抑制细胞粘附分子的表达，诱导淋巴细胞Fas抗原的高表达和细胞凋亡。糖皮质激素抵抗(SR)型哮喘患者血浆皮质醇浓度明显降低与长期大剂量应用糖皮质激素有关，其细胞学基础是T淋巴细胞对糖皮质激素抑制作用相对不敏感，激素受体异常可能为其原因，不能有效地抑制外周血单个核细胞(PBMC)中IL-4、IL-5基因的mRNA表达，此外SR哮喘患者外周血单个核细胞中均有热休克蛋白(HSP)70、90基因表达，且与炎症程度和持续时间相关。
茶碱可能抑制ET-1基因的异常表达。重组γ干扰素(r-IFN-γ)雾化吸入可能通过抑制EOS气道募集和活化，降低嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)水平而减轻气道炎症。钾通道激活剂BRI-55834可减少致敏豚鼠气道渗出，并抑制抗原所致气道阻力升高，钾通道开放剂RP52891可直接舒张气道平滑肌。H1受体拮抗剂和H2受体激动剂具有与糖皮质激素相近的作用，肾上腺髓质素具有拮抗组胺诱发气道痉挛的作用。雷公藤能够抑制GM-CSFmRNA的表达。黄芪、党参、甘草等能够降低哮喘患者气道反应性。
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二、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)
呼气末呼出气中CO2分压(PetCO2)变化不能完全真实地反映COPD呼吸衰竭患者PaCO2水平，两项指标间存在一定差距。COPD患者睡眠时会加重低氧血症，白天测定动脉血氧饱和度、PaCO2可预测夜间血氧水平，夜间氧疗可纠正大多数COPD患者的夜间低氧血症，疗效不良时应加用无创的持续气道正压(CPAP)。
血管紧张素转化酶(ACE)参与缺氧性肺动脉高压(PAH)形成转归过程中的肺动脉胶原代谢和平滑肌细胞(SMC)表型变化的调节，缓解期COPD患者血浆ET-1水平增高可能是肺动脉高压形成的重要原因之一。缺氧内皮细胞培养液(HECCM)可能通过刺激SMC的c-myc基因表达而使SMC增殖，反义寡核苷酸(ODNS)通过下调C-myc mRNA表达抑制HECCM刺激的SMC增殖。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)参与慢性缺氧所导致肺小动脉重建及肺动脉高压。慢性缺氧及野百合碱(MCT)诱发的肺动脉高压进展过程中泡内肌型肺动脉比例增多，中膜胶原过度沉积，非肌型动脉肌化。764-3能够部分抑制胶原在肺小动脉中过度沉积，降低缺氧及MCT引起的肺动脉高压，改善泡内肺动脉三型血管比例。8-甲基补骨脂(8-MOP)具有理想的舒张人体肺动脉作用，可能成为一种有效的降低肺动脉高压药物。黄芪可以抑制肺腺泡内动脉壁细胞增生及扩张肺动脉，故其可能具有抑制肺动脉高压结构改建的作用。
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慢性缺氧时主要抑制近端肺动脉内皮细胞及远端肺动脉平滑肌细胞cNOS mRNA的表达，此时提供内源性NO底物左旋精氨酸(L-arg)可延长NO降压作用，提示急性缺氧时NO生成可能相对不足。动物实验及临床试验表明长程吸入20 ppm NO可阻抑慢性缺氧所致肺动脉压力升高，且无明显毒副作用，吸入NO最佳浓度以不超过20 ppm为宜。
三、肺癌
在人支气管上皮细胞系M的转化过程中MTS1、p16基因功能失活可能起重要作用。ET-1可刺激成人支气管上皮细胞ras基因表达增加，H-ras基因突变在肺癌和非肺癌组织中差异显著，其检测可早于临床病理诊断，有望成为肺癌诊断标记物。肺癌患者痰标本中p53、K-ras联合检测可增加痰检敏感性。血清及BALF中神经元特异性烯醇化酶(NSE)测定可作为肺癌标记物用于临床。血清细胞角蛋白19片断(CyFRA21-1)作为一种较好的非小细胞肺癌标记物，尤其适用于肺鳞癌的诊断，应用SP免疫组化法研究显示CDKN2抑癌基因P16蛋白的表达与肺癌病理分型、预后相关。p53、H-ras、C-erbB2基因和增殖细胞核抗原(PCNA)、PI、DI分别与肺癌的分期、类型、生存年相关。p53、mdrl和myc基因的异常在肺癌发病中可能具有协同作用。影响预后的主要因素是myc基因的高表达。ET-1普遍存在于肺癌细胞中，ET-1含量与肿瘤分化程度有关，可作为腺癌、鳞癌恶性程度的一项监测指标，nm23-H1作为一种在 肺癌转移过程中能发挥负性调节作用的转移抑制基因，其表达水平可望作为一种肺癌转移的预测因子。肺癌组织蛋白酶D(CD)高表达与肿瘤临床分期和腺癌的淋巴结转移关系密切，CD有可能成为预测非小细胞肺癌(NSCLC)患者预后指标。金属蛋白酶组织抑制因子TIMP-2基因的表达一定程度上可以逆转人肺癌细胞的恶性表型。维甲酸能诱导人小细胞肺癌癌株LTEP-P的分化并逆转其恶性表型。表皮生长因子(EGFR)单克隆抗体在肺腺癌的生物治疗中具有潜在应用价值。将外源性野生型p53经基因枪导入有p53基因突变的人肺癌细胞后可长期存在于转染细胞中并明显抑制转染细胞的恶性生长。单纯疱疹病毒腺苷激酶(HSV-TK)/丙氧鸟苷(GCV)系统在肺癌基因治疗中具有显著作用。
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四、肺结核
血清抗结核分支杆菌抗体检测可用于诊断活动性结核及评价结核病转归。进展期肺结核患者血中TNF-α和羟脯氨酸(HYP)升高。好转时上述两项指标均下降，细胞膜脂质流动性和超氧化物歧化酶(SOD)测定可辅助临床鉴别肺结核和肺癌。耐多药结核(MDR-TB)是近年来临床上十分棘手问题并引起大家高度重视，研究表明耐多药是各种药物靶位基因逐步突变所致，少数是由一个耐多药位点突变所致。采用PCR、PCR-SSCP可简便快速地检测出大部分结核分支杆菌耐多药分离株的耐药基因型。过氧化氢酶活性缺乏及Kat G基因完全缺失与异烟肼(INH)高度耐药性有关，而Kat G基因突变可能是更重要原因。大多数结核分支杆菌对利福平(RFP)耐药是由于其rpoB基因突变所致。严格管理、合理进行短程化疗和保证初治患者治疗彻底是预防MDR-TB的关键，对于MDR-TB患者可采用氟嗪酸+其它二线药物治疗。经纤支镜导管介入肺结核空洞病灶内注药加化疗治疗耐多药肺结核疗效显著，优于单纯化疗，且无并发症和明显毒副反应。
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五、肺间质纤维化
TNFα、血小板衍化生长因子(PDGF)及转化生长因子(TGF-β)参与肺纤维化发病，而糖皮质激素治疗肺纤维化机理可能部分抑制成纤维细胞增殖和胶原合成。醛固酮可能参与肺纤维化发病过程，而安体舒通对肺纤维化具有一定保护作用，秋水仙碱对大鼠实验性肺纤维化有一定保护作用。BALF中SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、血管紧张素转化酶(ACE)、乳酸脱氢酶(LDH)活性测定有助于探讨间质性肺病(ILD)发病机理，并提供辅助诊断依据，特发性肺间质纤维化(IPF)、结节病患者BALF中中性粒细胞趋化因子(NCF)、TNFα水平可作为肺泡炎症活动性标志。IPF患者肺内纤维连接素(FN)、透明质酸(HA)和Ⅲ型前胶原水平升高，从不同侧面反映疾病活动性，有助于估计预后。
六、急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
血栓素A2(TXA2)在ALI发病过程中具有重要作用，体内试验证明酚红能有效地调节TXA2及其mRNA表达，对ALI的发生具有保护作用。脂多糖刺激后肺血管内巨噬细胞吞噬、分泌功能活跃，其中以TNFα、IL-1β升高最早，IL-6、IL-8升高较晚。双通道气道正压(BiPAP)通气能显著降低急性肺损伤犬的气道压力，有效地改善肺动脉血氧分压。动物实验表明治疗早期ARDS所需呼气终末加压(PEEP)水平小于通常认为的取得最大静态肺顺应性时的PEEP，应以吸气相静态P-V曲线低位曲折点相对应的压力值作为最佳PEEP水平。ARDS患者吸入35 ppm NO后平均肺动脉压、肺循环压力显著下降，肺内分流率及肺泡动脉氧分压差也显著下降，PaO2、SaO2上升。
(收稿：1998-08-24), http://www.100md.com
单位：100044 北京医科大学人民医院呼吸科
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中华医学杂志981202 一、支气管哮喘
研究表明哮喘患者血浆及支气管肺泡灌洗液(BALF)中肿瘤坏死因子(TNFα)、白介素8(IL-8)含量明显高于正常人，而IL-10低于正常人。IL-8可引起气道中性粒细胞炎症并伴气道高反应性。粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)mRNA表达增加可能是导致哮喘嗜酸性粒细胞(EOS)气道炎症的原因，GM-CSF还可使人气道平滑肌内皮素(ET-1)基因表达增强。同时哮喘时支气管粘膜ET-1 mRNA表达也明显增高。气道变应性炎症引起P物质(SP)-IR阳性纤维增生可能是哮喘发作时体液中P物质增多的主要原因之一。左旋精氨酸甲脂(L-NAME)除可减少一氧化氮(NO)生成外还可减少实验动物的ET-1、TNFα和氧自由基的生成。哮喘时支气管粘膜组织细胞间粘附分子(ICAM-1)mRNA表达显著增加，且其表达水平与粘膜中EOS为主的炎症细胞浸润有关。体内淋巴细胞及多形核白细胞活化释放过多的活性氧以及由于抗氧化功能受损产生的脂质过氧化反应可能是夜间哮喘发病的重要机制之一。哮喘患者免疫功能亢进可能与免疫细胞Fas抗原自发性降低有关。动物实验表明过敏性气道炎症时一定水平的内源性NO与淋巴细胞的增殖和激活有关，哮喘时诱导型NO合酶(iNOS)活性常升高而固有型NO合酶(cNOS)降低，且iNOS升高作用早于cNOS降低，提示哮喘时气道炎症改变发生于气道平滑肌收缩和内皮损伤之前。此外还有报告用脂多糖和甲双吡丙酮可诱发形成豚鼠运动性哮喘的动物模型。
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咳嗽变异型哮喘(CVA)时气道内存在EOS和肥大细胞参与的慢性炎症且存在Ⅰ型变态反应，而气道反应性测定是诊断CVA重要手段，但不是唯一诊断标准。青春期哮喘缓解者气道仍具有一定程度的高反应，可能与嗜碱性粒细胞有关。
糖皮质激素可显著抑制ET-1和内皮素转化酶(ECE)mRNA表达、抑制细胞粘附分子的表达，诱导淋巴细胞Fas抗原的高表达和细胞凋亡。糖皮质激素抵抗(SR)型哮喘患者血浆皮质醇浓度明显降低与长期大剂量应用糖皮质激素有关，其细胞学基础是T淋巴细胞对糖皮质激素抑制作用相对不敏感，激素受体异常可能为其原因，不能有效地抑制外周血单个核细胞(PBMC)中IL-4、IL-5基因的mRNA表达，此外SR哮喘患者外周血单个核细胞中均有热休克蛋白(HSP)70、90基因表达，且与炎症程度和持续时间相关。
茶碱可能抑制ET-1基因的异常表达。重组γ干扰素(r-IFN-γ)雾化吸入可能通过抑制EOS气道募集和活化，降低嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)水平而减轻气道炎症。钾通道激活剂BRI-55834可减少致敏豚鼠气道渗出，并抑制抗原所致气道阻力升高，钾通道开放剂RP52891可直接舒张气道平滑肌。H1受体拮抗剂和H2受体激动剂具有与糖皮质激素相近的作用，肾上腺髓质素具有拮抗组胺诱发气道痉挛的作用。雷公藤能够抑制GM-CSFmRNA的表达。黄芪、党参、甘草等能够降低哮喘患者气道反应性。
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二、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)
呼气末呼出气中CO2分压(PetCO2)变化不能完全真实地反映COPD呼吸衰竭患者PaCO2水平，两项指标间存在一定差距。COPD患者睡眠时会加重低氧血症，白天测定动脉血氧饱和度、PaCO2可预测夜间血氧水平，夜间氧疗可纠正大多数COPD患者的夜间低氧血症，疗效不良时应加用无创的持续气道正压(CPAP)。
血管紧张素转化酶(ACE)参与缺氧性肺动脉高压(PAH)形成转归过程中的肺动脉胶原代谢和平滑肌细胞(SMC)表型变化的调节，缓解期COPD患者血浆ET-1水平增高可能是肺动脉高压形成的重要原因之一。缺氧内皮细胞培养液(HECCM)可能通过刺激SMC的c-myc基因表达而使SMC增殖，反义寡核苷酸(ODNS)通过下调C-myc mRNA表达抑制HECCM刺激的SMC增殖。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)参与慢性缺氧所导致肺小动脉重建及肺动脉高压。慢性缺氧及野百合碱(MCT)诱发的肺动脉高压进展过程中泡内肌型肺动脉比例增多，中膜胶原过度沉积，非肌型动脉肌化。764-3能够部分抑制胶原在肺小动脉中过度沉积，降低缺氧及MCT引起的肺动脉高压，改善泡内肺动脉三型血管比例。8-甲基补骨脂(8-MOP)具有理想的舒张人体肺动脉作用，可能成为一种有效的降低肺动脉高压药物。黄芪可以抑制肺腺泡内动脉壁细胞增生及扩张肺动脉，故其可能具有抑制肺动脉高压结构改建的作用。
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慢性缺氧时主要抑制近端肺动脉内皮细胞及远端肺动脉平滑肌细胞cNOS mRNA的表达，此时提供内源性NO底物左旋精氨酸(L-arg)可延长NO降压作用，提示急性缺氧时NO生成可能相对不足。动物实验及临床试验表明长程吸入20 ppm NO可阻抑慢性缺氧所致肺动脉压力升高，且无明显毒副作用，吸入NO最佳浓度以不超过20 ppm为宜。
三、肺癌
在人支气管上皮细胞系M的转化过程中MTS1、p16基因功能失活可能起重要作用。ET-1可刺激成人支气管上皮细胞ras基因表达增加，H-ras基因突变在肺癌和非肺癌组织中差异显著，其检测可早于临床病理诊断，有望成为肺癌诊断标记物。肺癌患者痰标本中p53、K-ras联合检测可增加痰检敏感性。血清及BALF中神经元特异性烯醇化酶(NSE)测定可作为肺癌标记物用于临床。血清细胞角蛋白19片断(CyFRA21-1)作为一种较好的非小细胞肺癌标记物，尤其适用于肺鳞癌的诊断，应用SP免疫组化法研究显示CDKN2抑癌基因P16蛋白的表达与肺癌病理分型、预后相关。p53、H-ras、C-erbB2基因和增殖细胞核抗原(PCNA)、PI、DI分别与肺癌的分期、类型、生存年相关。p53、mdrl和myc基因的异常在肺癌发病中可能具有协同作用。影响预后的主要因素是myc基因的高表达。ET-1普遍存在于肺癌细胞中，ET-1含量与肿瘤分化程度有关，可作为腺癌、鳞癌恶性程度的一项监测指标，nm23-H1作为一种在 肺癌转移过程中能发挥负性调节作用的转移抑制基因，其表达水平可望作为一种肺癌转移的预测因子。肺癌组织蛋白酶D(CD)高表达与肿瘤临床分期和腺癌的淋巴结转移关系密切，CD有可能成为预测非小细胞肺癌(NSCLC)患者预后指标。金属蛋白酶组织抑制因子TIMP-2基因的表达一定程度上可以逆转人肺癌细胞的恶性表型。维甲酸能诱导人小细胞肺癌癌株LTEP-P的分化并逆转其恶性表型。表皮生长因子(EGFR)单克隆抗体在肺腺癌的生物治疗中具有潜在应用价值。将外源性野生型p53经基因枪导入有p53基因突变的人肺癌细胞后可长期存在于转染细胞中并明显抑制转染细胞的恶性生长。单纯疱疹病毒腺苷激酶(HSV-TK)/丙氧鸟苷(GCV)系统在肺癌基因治疗中具有显著作用。
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四、肺结核
血清抗结核分支杆菌抗体检测可用于诊断活动性结核及评价结核病转归。进展期肺结核患者血中TNF-α和羟脯氨酸(HYP)升高。好转时上述两项指标均下降，细胞膜脂质流动性和超氧化物歧化酶(SOD)测定可辅助临床鉴别肺结核和肺癌。耐多药结核(MDR-TB)是近年来临床上十分棘手问题并引起大家高度重视，研究表明耐多药是各种药物靶位基因逐步突变所致，少数是由一个耐多药位点突变所致。采用PCR、PCR-SSCP可简便快速地检测出大部分结核分支杆菌耐多药分离株的耐药基因型。过氧化氢酶活性缺乏及Kat G基因完全缺失与异烟肼(INH)高度耐药性有关，而Kat G基因突变可能是更重要原因。大多数结核分支杆菌对利福平(RFP)耐药是由于其rpoB基因突变所致。严格管理、合理进行短程化疗和保证初治患者治疗彻底是预防MDR-TB的关键，对于MDR-TB患者可采用氟嗪酸+其它二线药物治疗。经纤支镜导管介入肺结核空洞病灶内注药加化疗治疗耐多药肺结核疗效显著，优于单纯化疗，且无并发症和明显毒副反应。
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五、肺间质纤维化
TNFα、血小板衍化生长因子(PDGF)及转化生长因子(TGF-β)参与肺纤维化发病，而糖皮质激素治疗肺纤维化机理可能部分抑制成纤维细胞增殖和胶原合成。醛固酮可能参与肺纤维化发病过程，而安体舒通对肺纤维化具有一定保护作用，秋水仙碱对大鼠实验性肺纤维化有一定保护作用。BALF中SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、血管紧张素转化酶(ACE)、乳酸脱氢酶(LDH)活性测定有助于探讨间质性肺病(ILD)发病机理，并提供辅助诊断依据，特发性肺间质纤维化(IPF)、结节病患者BALF中中性粒细胞趋化因子(NCF)、TNFα水平可作为肺泡炎症活动性标志。IPF患者肺内纤维连接素(FN)、透明质酸(HA)和Ⅲ型前胶原水平升高，从不同侧面反映疾病活动性，有助于估计预后。
六、急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
血栓素A2(TXA2)在ALI发病过程中具有重要作用，体内试验证明酚红能有效地调节TXA2及其mRNA表达，对ALI的发生具有保护作用。脂多糖刺激后肺血管内巨噬细胞吞噬、分泌功能活跃，其中以TNFα、IL-1β升高最早，IL-6、IL-8升高较晚。双通道气道正压(BiPAP)通气能显著降低急性肺损伤犬的气道压力，有效地改善肺动脉血氧分压。动物实验表明治疗早期ARDS所需呼气终末加压(PEEP)水平小于通常认为的取得最大静态肺顺应性时的PEEP，应以吸气相静态P-V曲线低位曲折点相对应的压力值作为最佳PEEP水平。ARDS患者吸入35 ppm NO后平均肺动脉压、肺循环压力显著下降，肺内分流率及肺泡动脉氧分压差也显著下降，PaO2、SaO2上升。
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