不稳定型心绞痛与非Q波心肌梗塞新疗法的近期临床研究
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实用医学进修杂志990133
不稳定型心绞痛(UA)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的一种严重表现，具有较高心肌梗塞(MI)及死亡危险性。现认为破溃粥样斑块血栓形成是导致急性冠脉综合征UA及非Q波MI(NQMI)的共同环节。本综合征血管内血栓形成必需有凝血酶形成及血小板聚集。那么，UA及NQMI急性期治疗中抗血小板及抗凝血酶药起主要作用，阿斯匹林与肝素常规使用。由于这些药物存在限制性，人们继续研究新抗凝剂，有些新药已进行三期临床研究，用于急性心肌梗塞溶栓的辅助治疗，在经皮冠脉球囊成形术(PTCA)及预防与治疗各种静脉血栓形成中替代肝素。
本文综述凝血酶直接抑制剂、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)纤维蛋白受体拮抗剂及低分子肝素 (LMWH)治疗冠心病的原理及当前三期临床研究现状。因临床上难以区分UA及NQMI，多数将两者一起进行研究。
, 百拇医药
1 阿斯匹林与肝素
几项大规模、随机、安慰剂对照研究已证明肝素与阿斯匹林均能降低UA及NQMI患者缺血事件的频率与严重性。Thevoux等人直接对比了肝素与阿斯匹林治疗UA的效果，发现静脉连续肝素治疗5～6天效果优于口服阿斯匹林，住院期MI发生率明显低于阿斯匹林组，肝素组0.8%，阿斯匹林组3.7%，P＝0.008。急性治疗期获良好效果，但停药后出现反跳。业已证实停止肝素静滴后若干小时缺血事件发生率显著增加，这种反跳可同时用阿斯匹林预防。几项研究已证实阿斯匹林与肝素联合治疗效果更好。当前美国卫生政策与研究机构治疗指南推荐UA与NQMI患者采用肝素、阿斯匹林联合治疗。
虽然肝素与阿斯匹林治疗UA与NQMI均有效，但各自有限制性。肝素是凝血酶形成的间接抑制物，作用依赖中间物质抗凝血Ⅲ(ATⅢ)，肝素还与血浆蛋白及内皮细胞结合，这样便减少了能 与ATⅢ结合量。肝素药理学特性复杂，抗凝作用的剂量—反应变异性大，在使用期应频繁监测与剂量调整。阿斯匹林抑制血小板聚集，可减慢血栓形成，但只作用于血小板聚集的一个环节。肝素与阿斯匹林都有潜在严重副作用，尤其是引起出血。
, 百拇医药
肝素与阿斯匹林的替代药正在研究，其中有三类经过了大规模三期临床试验，包括凝血酶直接抑制剂，血小板纤维蛋白原受体拮抗剂及LMWH。
2 凝血酶直接抑制剂
动脉粥样硬化斑破溃后血栓形成通常由凝血酶介导、血小板依赖。肝素通过ATⅢ失活破溃斑块附近游离凝血酶以及因子Xa。不过，肝素-ATⅢ复合物不能失活与纤维蛋白或暴露内皮下基质结合的凝血酶，这些结合的凝血酶仍有活性，刺激血小板，转化纤维蛋白原为纤维蛋白，活化因子V及因子VⅢ，导致局部凝块增加。肝素从循环清除后，与纤维蛋白或暴露的内皮下基质结合活化凝血酶可再激发凝血酶形成。治疗上，若干凝血酶直接激活剂已经研究，这此药物包括hirudin与hirulog能失活循环的或与纤维蛋白结合的凝血酶。此两药急性治疗UA与NQMI效果已有评价。不过结果令人失望，尚未观察到明显优越的指针，出血并发症危险性增减亦未肯定。
3 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
, http://www.100md.com
凝血酶或其它配体如二磷酸腺苷、血清素激活血小板引起细胞表面受体分子激活，这些受体分子结合于纤维蛋白原及由粥样斑块损伤处释放的几种相关物质如Von Willebrand因子。GPⅡb/Ⅲa受体正常时以失活状态存在于血小板表面，血小板激活引起构形改变，增加GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原亲和力。每个分子纤维蛋白原能结合两个血小板受体，血小板相互连接并由纤维蛋白原分子网稳定，产生血小板聚集。因此，血小板GPⅡb/Ⅲa受体激活是血小板聚集的最后共同通道。
最近，若干GPⅡb/Ⅲa特异性受体拮抗剂已经研制，包括人鼠嵌合体单克隆抗体C7E3(abciximab)、合成肽如integrelin及非肽如tirofiban，lamifiban，这些药设计有与纤维蛋白原分子结合GPⅡb/Ⅲa受体部分相仿片段。有几个品种已在广泛研究，包括临床前期、临床一、二期观察。有的药物结合PTCA等治疗的三期临床研究近期已有完成，GPⅡb/Ⅲa治疗UA及NQMI目前只有初步观察结果。
, 百拇医药 现有研究结果提示失活血小板GPⅡb/Ⅲa纤维蛋白原受体的单克隆抗体可显著降低普通与高危患者PTCA后缺血事件发生率。有证据提示abciximab会增加出血发生率，PTCA期减少肝素用量可减少出血发生。
4 UA或NQMI治疗中LMWH(低分子肝素)应用理论基础与临床
LMWH比标准肝素具有药理与药代动力学优点，LMWH抗凝效果预测性较好，可采用固定剂量作皮下注射而无需抗凝监测。抗凝效果差异减小可能提示LMWH与血浆蛋白、尤其是血小板因子4(PF4)结合减少。加之，因子Xa结合于血小板膜，此处避免了肝素的抑制作用，但对LMWH影响较小。肝素开始治疗至首次治疗期望aPTT常常延迟24～48小时，那么，治疗开始后一段时间处于亚效水平，而治疗失败的原因在于治疗剂量、与不适当的延迟时间。在TIMI-9B研究中，不到25%肝素治疗患者治疗后12小时达治疗期望aPTT范围。
肝素的优点是短效，停止输入数小时后凝血过程重新启动。急性发作后，缺血性事件发生率倾向增高持续至少6～12周，有人报道凝血系统激活长达数月。长期用肝素抗凝需监测aPTT，既麻烦又不可行，而LMWH可皮下注射较便利，且意外副作用如肝素诱导血小板减少、骨质疏松危险性亦低于肝素。
现有结果表明LMWH抗凝效果相等于或优于标准肝素，出血性并发症降低，皮下注射有效，监测需要性降低，尤适于长期用药抗凝者。
(刘先哲 摘自Am Heart J 1998;135:5343), 百拇医药
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实用医学进修杂志990133
不稳定型心绞痛(UA)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的一种严重表现，具有较高心肌梗塞(MI)及死亡危险性。现认为破溃粥样斑块血栓形成是导致急性冠脉综合征UA及非Q波MI(NQMI)的共同环节。本综合征血管内血栓形成必需有凝血酶形成及血小板聚集。那么，UA及NQMI急性期治疗中抗血小板及抗凝血酶药起主要作用，阿斯匹林与肝素常规使用。由于这些药物存在限制性，人们继续研究新抗凝剂，有些新药已进行三期临床研究，用于急性心肌梗塞溶栓的辅助治疗，在经皮冠脉球囊成形术(PTCA)及预防与治疗各种静脉血栓形成中替代肝素。
本文综述凝血酶直接抑制剂、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)纤维蛋白受体拮抗剂及低分子肝素 (LMWH)治疗冠心病的原理及当前三期临床研究现状。因临床上难以区分UA及NQMI，多数将两者一起进行研究。
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1 阿斯匹林与肝素
几项大规模、随机、安慰剂对照研究已证明肝素与阿斯匹林均能降低UA及NQMI患者缺血事件的频率与严重性。Thevoux等人直接对比了肝素与阿斯匹林治疗UA的效果，发现静脉连续肝素治疗5～6天效果优于口服阿斯匹林，住院期MI发生率明显低于阿斯匹林组，肝素组0.8%，阿斯匹林组3.7%，P＝0.008。急性治疗期获良好效果，但停药后出现反跳。业已证实停止肝素静滴后若干小时缺血事件发生率显著增加，这种反跳可同时用阿斯匹林预防。几项研究已证实阿斯匹林与肝素联合治疗效果更好。当前美国卫生政策与研究机构治疗指南推荐UA与NQMI患者采用肝素、阿斯匹林联合治疗。
虽然肝素与阿斯匹林治疗UA与NQMI均有效，但各自有限制性。肝素是凝血酶形成的间接抑制物，作用依赖中间物质抗凝血Ⅲ(ATⅢ)，肝素还与血浆蛋白及内皮细胞结合，这样便减少了能 与ATⅢ结合量。肝素药理学特性复杂，抗凝作用的剂量—反应变异性大，在使用期应频繁监测与剂量调整。阿斯匹林抑制血小板聚集，可减慢血栓形成，但只作用于血小板聚集的一个环节。肝素与阿斯匹林都有潜在严重副作用，尤其是引起出血。
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肝素与阿斯匹林的替代药正在研究，其中有三类经过了大规模三期临床试验，包括凝血酶直接抑制剂，血小板纤维蛋白原受体拮抗剂及LMWH。
2 凝血酶直接抑制剂
动脉粥样硬化斑破溃后血栓形成通常由凝血酶介导、血小板依赖。肝素通过ATⅢ失活破溃斑块附近游离凝血酶以及因子Xa。不过，肝素-ATⅢ复合物不能失活与纤维蛋白或暴露内皮下基质结合的凝血酶，这些结合的凝血酶仍有活性，刺激血小板，转化纤维蛋白原为纤维蛋白，活化因子V及因子VⅢ，导致局部凝块增加。肝素从循环清除后，与纤维蛋白或暴露的内皮下基质结合活化凝血酶可再激发凝血酶形成。治疗上，若干凝血酶直接激活剂已经研究，这此药物包括hirudin与hirulog能失活循环的或与纤维蛋白结合的凝血酶。此两药急性治疗UA与NQMI效果已有评价。不过结果令人失望，尚未观察到明显优越的指针，出血并发症危险性增减亦未肯定。
3 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
, http://www.100md.com
凝血酶或其它配体如二磷酸腺苷、血清素激活血小板引起细胞表面受体分子激活，这些受体分子结合于纤维蛋白原及由粥样斑块损伤处释放的几种相关物质如Von Willebrand因子。GPⅡb/Ⅲa受体正常时以失活状态存在于血小板表面，血小板激活引起构形改变，增加GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原亲和力。每个分子纤维蛋白原能结合两个血小板受体，血小板相互连接并由纤维蛋白原分子网稳定，产生血小板聚集。因此，血小板GPⅡb/Ⅲa受体激活是血小板聚集的最后共同通道。
最近，若干GPⅡb/Ⅲa特异性受体拮抗剂已经研制，包括人鼠嵌合体单克隆抗体C7E3(abciximab)、合成肽如integrelin及非肽如tirofiban，lamifiban，这些药设计有与纤维蛋白原分子结合GPⅡb/Ⅲa受体部分相仿片段。有几个品种已在广泛研究，包括临床前期、临床一、二期观察。有的药物结合PTCA等治疗的三期临床研究近期已有完成，GPⅡb/Ⅲa治疗UA及NQMI目前只有初步观察结果。
, 百拇医药 现有研究结果提示失活血小板GPⅡb/Ⅲa纤维蛋白原受体的单克隆抗体可显著降低普通与高危患者PTCA后缺血事件发生率。有证据提示abciximab会增加出血发生率，PTCA期减少肝素用量可减少出血发生。
4 UA或NQMI治疗中LMWH(低分子肝素)应用理论基础与临床
LMWH比标准肝素具有药理与药代动力学优点，LMWH抗凝效果预测性较好，可采用固定剂量作皮下注射而无需抗凝监测。抗凝效果差异减小可能提示LMWH与血浆蛋白、尤其是血小板因子4(PF4)结合减少。加之，因子Xa结合于血小板膜，此处避免了肝素的抑制作用，但对LMWH影响较小。肝素开始治疗至首次治疗期望aPTT常常延迟24～48小时，那么，治疗开始后一段时间处于亚效水平，而治疗失败的原因在于治疗剂量、与不适当的延迟时间。在TIMI-9B研究中，不到25%肝素治疗患者治疗后12小时达治疗期望aPTT范围。
肝素的优点是短效，停止输入数小时后凝血过程重新启动。急性发作后，缺血性事件发生率倾向增高持续至少6～12周，有人报道凝血系统激活长达数月。长期用肝素抗凝需监测aPTT，既麻烦又不可行，而LMWH可皮下注射较便利，且意外副作用如肝素诱导血小板减少、骨质疏松危险性亦低于肝素。
现有结果表明LMWH抗凝效果相等于或优于标准肝素，出血性并发症降低，皮下注射有效，监测需要性降低，尤适于长期用药抗凝者。
(刘先哲 摘自Am Heart J 1998;135:5343), 百拇医药