淋球菌耐药性及R质粒的研究进展
作者：李国明
单位：广东医学院微生物教研室，湛江524023
关键词：淋球菌；耐药性；R质粒
广东医学院学报JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL COLLEGE1999年 第17卷 第1期 Vol 陈 群(审校)
淋球菌引起的淋病是我国目前流行的性传播疾病中发病率最高的病种[1].随着传统的抗生素如青霉素、四环素对淋球菌耐药的增强，探索更有效的抗生素以指导临床治疗十分重要.近几年来，氟喹诺酮和广谱头孢菌素是治疗淋病最有效的抗生素，但目前已出现了针对这些抗生素的耐药菌株，且随着抗生素的广泛应用有日渐增加的趋势[2].淋球菌的耐药性中很大一部分与R质粒的关系比较密切，为此，本文就淋球菌耐药现状、R质粒及耐药机制的研究进展综述如下.
, 百拇医药
1 耐药现状
自从1976年首例产青霉素酶淋球菌(PPNG)发现以来，目前在全世界约90多个国家和地区相继报道发现了PPNG.流行率最高的是东南亚.世界各地报道PPNG的检出率见表1.
表1 世界各地PPNG、TRNG(抗四环素淋球菌)检出率 地 名
检测年限(年)
检测菌株(株)
PPNG/%
TRNG/%
西非和中非
基加利
1988～1993
, 百拇医药
952
44～57
0～64
阿比让
1992～1993
251
73
20～65
金沙萨
1988～1990
1085
67
14～41
, 百拇医药
菲律宾
1994
92
70.7
6.5
南非
1990～1993？
16.4～19.0
-
坦桑尼亚
1995
130
50
, 百拇医药
35
伦敦
1995
378
36
11
丹麦
1985～1990
730
9～4.8
-
迪拜(阿联酋)
1996
, http://www.100md.com
36
25
-
牙买加
1990～1991
116
11.2
21.6
中国
台湾
1983～1990？
50～62
-
, http://www.100md.com
北京
1988～1991
300
3.3
-
重庆
1993～1995
100
2
18
南京
1989～1992？
9.1～0.85
, 百拇医药
-
从表中可看出，PPNG检出率最高的是亚非国家.但近年来各地报道的PPNG呈下降趋势，这可能与近年来不用青霉素作为治疗淋病的首选药而代之以喹诺酮类药物有关[3].1985年Faruki从美国北卡罗来纳州(流行于1983年)分离出染色体介导的耐药性淋球菌(CMRNG)，同年，自美国费城、亚特兰大等17个州分离的99株由质粒介导的抗四环素淋球菌(TRNG)首次得到鉴定.一些国家也相继发现TRNG菌株，检出率见表1.1981年，Winston等在美国发现耐壮观霉素的淋球菌，是由染色体某一部位突 变而导致淋球菌核糖体对壮观霉素的敏感性改变所致.近年来，由于新的抗生素广泛使用，与之相应的耐药菌株也开始出现。如耐氟喹诺酮菌株在香港和菲律宾约占10%，一些远东国家耐药菌株(中度耐药)高达50%，在北美，一些中度耐药和高度耐药菌株的出现，与CDC推荐的使用环丙氟哌酸、氟嗪酸治疗无效有关[2].第三代头孢菌素类抗生素如头孢三嗪已广泛应用于淋病治疗，国外已发现对头孢三嗪敏感性降低或耐药的菌株。美国西雅图地区1985～1991年淋球菌耐药监测结果显示：头孢三嗪MIC呈上升趋势并与其它β-内酰胺抗生素(如青霉素)的MIC有显著相关性[4]，泰国及菲律宾也分离出头孢三嗪MIC≥1mg/L的淋球菌[5].
, 百拇医药
我国自1987年开始监测淋球菌的耐药性，发现PPNG菌株近年来大幅度上升，1989年已占80.3%.TRNG菌株在我国也已有报道，杨晓燕等1993～1995年对重庆地区分离的100株淋球菌进行了研究，结果发现TRNG占18%[3].壮观霉素是目前治疗PPNG菌株的主要药物之一，但我国也出现耐壮观霉素淋球菌菌株。我国1993～1994年自临床标本中分离的200株淋球菌对壮观霉素敏感性测定结果，按WHO推荐的壮观霉素耐药判定标准(MIC≥64μg/mL)，耐药株为5.5%，但有20%菌株达到了临界浓度(MIC＝32μg/mL).为监测淋球菌对头孢三嗪的敏感性，叶顺章等对1989～1996年间由10个城市淋病患者中分离出的1329株淋球菌进行了头孢三嗪敏感性测定，结果表明：我国目前流行的淋球菌菌株绝大多数(98.95%)对头孢三嗪敏感，耐药菌株仅占1.05%，自1995年起未分离出耐药菌株，淋球菌对头孢三嗪的敏感性呈上升趋势，至1996年头孢三嗪MIC90降至0.06 mg/L[6].
, http://www.100md.com
2 耐药质粒
人类对淋球菌质粒的研究始于本世纪70年代.1973年美国的Englkirk首次从一例淋病患者中检测到2.6MD隐蔽性质粒，以后陆续检测到耐青霉素质粒(非洲型3.2～3.4MD、亚洲型4.4～4.7MD和3.05MD多伦多型质粒)、高度耐四环素质粒(25.2MD)和接合型质粒(24.5MD).研究表明：接合型质粒与耐药性质粒在菌株间的播散有密切的关系，它能够在不同的淋球菌之间甚至淋球菌与其它细菌之间转移其耐药质粒[15].
25.2MD质粒携带TetM基因，介导高水平耐四环素.过去认为此质粒是由24.5MD质粒获得TetM基因而形成，但Gascoyne等报道，这两种质粒的限制酶图谱明显不同，目前认为24.5MD质粒和25.2MD质粒并无同源性[16].24.5MD质粒与4.4MD耐青霉素质粒密切相关，Lind等报道，81%带4.4MD质粒的PPNG同时具有24.5MD质粒，表明24.5MD质粒可能和4.4MD质粒传递有关[17].
, http://www.100md.com
耐药质粒可通过转化和接合两种方式在菌株间传递.在转化实验中，Graves发现只有同源质的片段才能被摄入，因此质粒的转化需识别特异的DNA序列。淋球菌表面可能存在特异性受体[18].对质粒转化的进一步研究将有助于更清楚地了解耐药质粒广泛传播的机制.
2.6MD隐蔽性质粒可在大多数菌株中检测到，其意义不清.Korch等的实验证明，淋球菌的隐蔽性质粒能整合于细菌染色体上(包括无质粒菌株)，重组菌可发生菌毛，外膜蛋白等抗原性的改变[19].
淋球菌携带质粒存在明显的地区差异性.表2、表3分别列举了国内部分地区及国外某些国家淋球菌质粒检出情况.从表中可看出，淋球菌质粒携带率除了具有地区差异以外，耐青霉素质粒还具有高度多样性.这些质粒与淋球菌耐药性的关系尚不清楚.
表2 我国部分地区1995～1996年淋球菌质粒检出率 地区
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质粒检出率/%
质粒总检出率/%
25.2MD
24.5MD
2.6MD
4.4MD
4.0MD
3.7MD
3.4MD
3.05MD
1.3MD
重庆
18
, 百拇医药
52
86
-
-
36
-
-
-
92
新疆
-
33.33
91.66
18.75
, 百拇医药
1.04
-
7.29
-
-
91.66
贵阳
-
38.5
84.6
30.8
-
23
, 百拇医药 -
-
-
92.3
温州
-
64.47
4
-
-
-
-
-
?
, 百拇医药
成都
-
90.32
-43.23
51.62
-
-
96.69
-
96.13
97
北京
-
, http://www.100md.com
90.5
90.5
-
-
90.5
-
75
-
95
台湾
-
-
-
82~95
, http://www.100md.com
-
-
-
5~18
-？
表3 国外某些国家淋球菌质粒携带率(PPNG菌株) 地名
检测年限(年)
检测菌株(株)
质粒检出率/%
25.5MD
25.2MD
24.5MD
, 百拇医药
4.4MD
3.9MD
3.2MD
3.05MD
2.6MD
南非
1990~1993
?
-
-
87.7
+
-
, 百拇医药
-
-
100
1994~1995
210
-
2~18.5
79~46
-
-
-
-
-
, 百拇医药 菲律宾
1994
92
-
-
-
+
+
+
+
-
伦敦
1995
378
, http://www.100md.com
-
11
-
-
-
-
-
-
迪拜
1996
36
-
-
-
, http://www.100md.com
16.67
-
8.33
-
-
檀香山
1982~1991
432
-
-
-
86.4
-
, 百拇医药 9.0
4.6
-
坦桑尼亚
1995
130
-
100
-
+
-
+
-
-
, 百拇医药
丹麦
1988~1990
730
+
-
-
-
-
-
-
3 耐药机制
淋球菌对抗生素耐药机制随所使用的抗生素不同而各异.主要有以下几个方面：(1)抗生素使用过程中产生β-内酰胺酶，破坏、降解抗生素，从而降低疗效；(2)抗生素作用于淋球菌后，抑制了细菌的DNA复制，使染色体发生突变，从而影响抗生素的效果；(3)抗生素使淋球菌细胞膜的通透性降低，抗生素的作用因此被削弱；(4)生化机制：淋球菌接受抗生素治疗的过程中，产生钝化酶，通过灭活作用、靶位改变、药物累积不足等降低抗生素的疗效；(5)通过淋球菌R质粒的介导，最常见的方式是转化和接合，从而使耐药性在淋球菌之间以及淋球菌与其它菌属细菌间广泛播散；(6)一些插入顺序和转座子中含有耐药基因，这些耐药基因可以与染色体发生整合，也可与R质粒接合，从而引起耐药性的播散；(7)染色体基因特异位点的突变对淋球菌膜蛋白多传递耐药系统的影响，导致淋球菌多重耐药性的产生，青霉素结合蛋白(PBPs)及质粒耐药可同时起作用[22].
, 百拇医药
综上所述，淋球菌耐药株在世界范围内普遍存在，耐药既可由染色体突变引起，又与R质粒的播散密切相关.随着临床上抗生素的广泛使用，淋球菌耐药形势将更为严峻，为此，要加强耐药性的监测，制订合理的治疗方案，有效地控制耐药菌株的流行.
4 参考文献
1 张君炎.我国性病疫情的过去、现在与将来.中华流行病学杂志，1998，19(2)：118
2 Knapp JS，Fox KK，Trees DL，et al.Fluoroquinolone resistance in Neisseria gonorrhoeae.Emerging Infectious Disease，1997，3(1)：33
3 杨晓燕，朱道银.淋球菌质粒及其与耐药性关系的研究.中国皮肤性病学杂志，1997，11(3)：135
, 百拇医药
4 Schwebke JR，Whittington W，Rice RJ，et al.Trends in susceptibility of Neisseria gonorrhoeae to ceftrixone from 1985 through 1991.Antimicrob Agent Chemother，1995，39：917
5 Clendennen TE，Echeverria P，Saengeurs S，et al.Antibiotic susceptibility survey of Neisseria gonorrhoeae in Thailand.Antimicrob Agent Chemother，1992，36：1682
6 叶顺章，苏晓红.淋球菌对头孢三嗪的敏感性测定.中国皮肤性病学杂志，1998，12(5)：268
7 Van Dyck E，Crabbe F，Nzila N，et al.Increasing resistance of Neisseria gonorrhoeae in West and Central Africa：Consequence on therapy of gonococcal infection.Sex Transm Dis，1997，24(1)：32
, http://www.100md.com
8 Knapp JS，Mesola UP，Neal SW，et al.Molecular epidemiology，in 1994，of Neisseria gonorrhoeae in Manila and Cebu City，Republic of the Philippines.Sex Transm Dis，1997，24(1)：2
9 Chenia HY，Pillay B，Hoosen AA，et al.Antibiotic susceptibility patterns and plasmid profiles of penicillinase-producing Neisseria gonorrhoeae strains in Durban，South Africa，1990～1993.Sex Transm Dis，1997，24(1)：18
10 West B，Changalucha J，Grosskurth H，et al.Antimicrobial susceptibility，auxotype and plasmid content of Neisseria gonorrhoeae in northern Tanzania：Emergence of high lever plasmid mediated tetracycline resistance.Genitourin Med，1995，71(1)：9
, http://www.100md.com
11 Lewis DA，Ison CA，Forster GE，et al.Tetracycline-resistance Neisseria gonorrhoeaae：Characteristics of patients and isolates at a London Genitourinary Medicine Clinic.Sex Transm Dis，1996，23(5)：378
12 Reimann K，Bollerup AC，Lind I，et al.The emergence of penicillinase-producing Neisseria gonorrhoeae strains carrying the 4.9 kb(Toronto)plasmid in Denmark and of a novel large plasmid in two nonpenicillinase producing Neisseria gonorrhoeae strains.Sex Transm Dis，1992，19(4)：206
, 百拇医药
13 Al Hattawi K，Ison CA.Characteristics of gonococci isolated from men with urethritis in Dubai.Epidemiol Infect，1996，116(1)：15
14 Chu ML，Ho LJ，Lin HC.Epidemiology of penicillin-resistant Neisseria gonorrhoeae isolated in Taiwan，1960～1990.Clin Infect Dis，1992，14(2)：450
15 向辉，叶梅君，刘衡川.1996年成都地区淋病奈瑟氏菌质粒谱分析研究.现代预防医学，1998，25(1)：60
16 Gascoyne DM，Heritage J，Hawkey PM.The 25.2 MDa tetracycline resistanse plasmid is not derived from 24.5 MDa conjugative plasmid of Neisseria gonorrhoeae.J Antimicrobiol Chemothera，1990，25：39
, 百拇医药
17 Lind I，Arborio M，Bentzon MW.The epidemiology of Neisseria gonorrhoeae isolates in Daker，Senegal 1982～1986：Antimicrobiol resistance，auxotype and plasmid profiles.Genitourin Med，1991：67：107
18 Grave JF，Biswas GD，Frederick Sparling P.Sequence-specific DNA uptake in transformation of Neisseria gonorrhoeae.J Bacteriol，1982，152(3)：1071
19 Hagblom P，Korch C，Jonsson AB，et al.Intragenic variation by site-specific recombination in the c cryptic plasmid of Neisseria gonorrhoeae.J Bacteriol，1986，167(1)：231
, 百拇医药
20 李桂娥，董雅荣，马吉，等.产β-内酰胺酶淋球菌与青霉素编码质粒介导的耐药性.中国皮肤性病学杂志，1997，11(4)：202
21 Chalkley LJ，Janse van Rensburg MN，Matthee PC，et al.Plasmid analysis of Neisseria Gonorrhoeae isolates and dissemination of tetM genes in southern Africa 1993～1995.J Antimicrob Chemother，1997，40(6)：817
22 潘炜华(综述).淋球菌多重耐药性机制的研究进展.国外医学微生物学分册，1998，(1)：24
收稿日期：1998-12-08, http://www.100md.com
单位：广东医学院微生物教研室，湛江524023
关键词：淋球菌；耐药性；R质粒
广东医学院学报JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL COLLEGE1999年 第17卷 第1期 Vol 陈 群(审校)
淋球菌引起的淋病是我国目前流行的性传播疾病中发病率最高的病种[1].随着传统的抗生素如青霉素、四环素对淋球菌耐药的增强，探索更有效的抗生素以指导临床治疗十分重要.近几年来，氟喹诺酮和广谱头孢菌素是治疗淋病最有效的抗生素，但目前已出现了针对这些抗生素的耐药菌株，且随着抗生素的广泛应用有日渐增加的趋势[2].淋球菌的耐药性中很大一部分与R质粒的关系比较密切，为此，本文就淋球菌耐药现状、R质粒及耐药机制的研究进展综述如下.
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1 耐药现状
自从1976年首例产青霉素酶淋球菌(PPNG)发现以来，目前在全世界约90多个国家和地区相继报道发现了PPNG.流行率最高的是东南亚.世界各地报道PPNG的检出率见表1.
表1 世界各地PPNG、TRNG(抗四环素淋球菌)检出率 地 名
检测年限(年)
检测菌株(株)
PPNG/%
TRNG/%
西非和中非
基加利
1988～1993
, 百拇医药
952
44～57
0～64
阿比让
1992～1993
251
73
20～65
金沙萨
1988～1990
1085
67
14～41
, 百拇医药
菲律宾
1994
92
70.7
6.5
南非
1990～1993？
16.4～19.0
-
坦桑尼亚
1995
130
50
, 百拇医药
35
伦敦
1995
378
36
11
丹麦
1985～1990
730
9～4.8
-
迪拜(阿联酋)
1996
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36
25
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牙买加
1990～1991
116
11.2
21.6
中国
台湾
1983～1990？
50～62
-
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北京
1988～1991
300
3.3
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重庆
1993～1995
100
2
18
南京
1989～1992？
9.1～0.85
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-
从表中可看出，PPNG检出率最高的是亚非国家.但近年来各地报道的PPNG呈下降趋势，这可能与近年来不用青霉素作为治疗淋病的首选药而代之以喹诺酮类药物有关[3].1985年Faruki从美国北卡罗来纳州(流行于1983年)分离出染色体介导的耐药性淋球菌(CMRNG)，同年，自美国费城、亚特兰大等17个州分离的99株由质粒介导的抗四环素淋球菌(TRNG)首次得到鉴定.一些国家也相继发现TRNG菌株，检出率见表1.1981年，Winston等在美国发现耐壮观霉素的淋球菌，是由染色体某一部位突 变而导致淋球菌核糖体对壮观霉素的敏感性改变所致.近年来，由于新的抗生素广泛使用，与之相应的耐药菌株也开始出现。如耐氟喹诺酮菌株在香港和菲律宾约占10%，一些远东国家耐药菌株(中度耐药)高达50%，在北美，一些中度耐药和高度耐药菌株的出现，与CDC推荐的使用环丙氟哌酸、氟嗪酸治疗无效有关[2].第三代头孢菌素类抗生素如头孢三嗪已广泛应用于淋病治疗，国外已发现对头孢三嗪敏感性降低或耐药的菌株。美国西雅图地区1985～1991年淋球菌耐药监测结果显示：头孢三嗪MIC呈上升趋势并与其它β-内酰胺抗生素(如青霉素)的MIC有显著相关性[4]，泰国及菲律宾也分离出头孢三嗪MIC≥1mg/L的淋球菌[5].
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我国自1987年开始监测淋球菌的耐药性，发现PPNG菌株近年来大幅度上升，1989年已占80.3%.TRNG菌株在我国也已有报道，杨晓燕等1993～1995年对重庆地区分离的100株淋球菌进行了研究，结果发现TRNG占18%[3].壮观霉素是目前治疗PPNG菌株的主要药物之一，但我国也出现耐壮观霉素淋球菌菌株。我国1993～1994年自临床标本中分离的200株淋球菌对壮观霉素敏感性测定结果，按WHO推荐的壮观霉素耐药判定标准(MIC≥64μg/mL)，耐药株为5.5%，但有20%菌株达到了临界浓度(MIC＝32μg/mL).为监测淋球菌对头孢三嗪的敏感性，叶顺章等对1989～1996年间由10个城市淋病患者中分离出的1329株淋球菌进行了头孢三嗪敏感性测定，结果表明：我国目前流行的淋球菌菌株绝大多数(98.95%)对头孢三嗪敏感，耐药菌株仅占1.05%，自1995年起未分离出耐药菌株，淋球菌对头孢三嗪的敏感性呈上升趋势，至1996年头孢三嗪MIC90降至0.06 mg/L[6].
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2 耐药质粒
人类对淋球菌质粒的研究始于本世纪70年代.1973年美国的Englkirk首次从一例淋病患者中检测到2.6MD隐蔽性质粒，以后陆续检测到耐青霉素质粒(非洲型3.2～3.4MD、亚洲型4.4～4.7MD和3.05MD多伦多型质粒)、高度耐四环素质粒(25.2MD)和接合型质粒(24.5MD).研究表明：接合型质粒与耐药性质粒在菌株间的播散有密切的关系，它能够在不同的淋球菌之间甚至淋球菌与其它细菌之间转移其耐药质粒[15].
25.2MD质粒携带TetM基因，介导高水平耐四环素.过去认为此质粒是由24.5MD质粒获得TetM基因而形成，但Gascoyne等报道，这两种质粒的限制酶图谱明显不同，目前认为24.5MD质粒和25.2MD质粒并无同源性[16].24.5MD质粒与4.4MD耐青霉素质粒密切相关，Lind等报道，81%带4.4MD质粒的PPNG同时具有24.5MD质粒，表明24.5MD质粒可能和4.4MD质粒传递有关[17].
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耐药质粒可通过转化和接合两种方式在菌株间传递.在转化实验中，Graves发现只有同源质的片段才能被摄入，因此质粒的转化需识别特异的DNA序列。淋球菌表面可能存在特异性受体[18].对质粒转化的进一步研究将有助于更清楚地了解耐药质粒广泛传播的机制.
2.6MD隐蔽性质粒可在大多数菌株中检测到，其意义不清.Korch等的实验证明，淋球菌的隐蔽性质粒能整合于细菌染色体上(包括无质粒菌株)，重组菌可发生菌毛，外膜蛋白等抗原性的改变[19].
淋球菌携带质粒存在明显的地区差异性.表2、表3分别列举了国内部分地区及国外某些国家淋球菌质粒检出情况.从表中可看出，淋球菌质粒携带率除了具有地区差异以外，耐青霉素质粒还具有高度多样性.这些质粒与淋球菌耐药性的关系尚不清楚.
表2 我国部分地区1995～1996年淋球菌质粒检出率 地区
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质粒检出率/%
质粒总检出率/%
25.2MD
24.5MD
2.6MD
4.4MD
4.0MD
3.7MD
3.4MD
3.05MD
1.3MD
重庆
18
, 百拇医药
52
86
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36
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92
新疆
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33.33
91.66
18.75
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1.04
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7.29
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91.66
贵阳
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38.5
84.6
30.8
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92.3
温州
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64.47
4
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-
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成都
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90.32
-43.23
51.62
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96.69
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96.13
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北京
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90.5
90.5
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82~95
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表3 国外某些国家淋球菌质粒携带率(PPNG菌株) 地名
检测年限(年)
检测菌株(株)
质粒检出率/%
25.5MD
25.2MD
24.5MD
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4.4MD
3.9MD
3.2MD
3.05MD
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南非
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11
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迪拜
1996
36
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, http://www.100md.com
16.67
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8.33
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檀香山
1982~1991
432
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86.4
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, 百拇医药 9.0
4.6
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坦桑尼亚
1995
130
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100
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+
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+
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, 百拇医药
丹麦
1988~1990
730
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3 耐药机制
淋球菌对抗生素耐药机制随所使用的抗生素不同而各异.主要有以下几个方面：(1)抗生素使用过程中产生β-内酰胺酶，破坏、降解抗生素，从而降低疗效；(2)抗生素作用于淋球菌后，抑制了细菌的DNA复制，使染色体发生突变，从而影响抗生素的效果；(3)抗生素使淋球菌细胞膜的通透性降低，抗生素的作用因此被削弱；(4)生化机制：淋球菌接受抗生素治疗的过程中，产生钝化酶，通过灭活作用、靶位改变、药物累积不足等降低抗生素的疗效；(5)通过淋球菌R质粒的介导，最常见的方式是转化和接合，从而使耐药性在淋球菌之间以及淋球菌与其它菌属细菌间广泛播散；(6)一些插入顺序和转座子中含有耐药基因，这些耐药基因可以与染色体发生整合，也可与R质粒接合，从而引起耐药性的播散；(7)染色体基因特异位点的突变对淋球菌膜蛋白多传递耐药系统的影响，导致淋球菌多重耐药性的产生，青霉素结合蛋白(PBPs)及质粒耐药可同时起作用[22].
, 百拇医药
综上所述，淋球菌耐药株在世界范围内普遍存在，耐药既可由染色体突变引起，又与R质粒的播散密切相关.随着临床上抗生素的广泛使用，淋球菌耐药形势将更为严峻，为此，要加强耐药性的监测，制订合理的治疗方案，有效地控制耐药菌株的流行.
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收稿日期：1998-12-08, http://www.100md.com