消炎痛与干扰素联合短程治疗慢性乙型病毒性肝炎的初步观察
作者：龙 尧 高孝慈 陈明妃 冯 冰 郑春梅 罗清逢 吴文辉
单位：广东医学院附属医院感染内科，湛江 524001
关键词：干扰素；消炎痛；乙型肝炎；慢性
广东医学院学报JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL COLLEGE1999年 第17卷 第1期 Vol 摘要 目的：观察消炎痛与IFN联合应用治疗慢性乙型肝炎的疗效及副作用.方法：选择有传染性指标的慢性乙型肝炎患者46例随机分为2组：试验组(消炎痛+IFN)23例，开始每天肌注rIFNα 2 b 300万U，10d后改为隔日肌注300万U，同时加用消炎痛肠溶片25mg tid和一般保肝药物，疗程3个月；对照组23例，除了不加用消炎痛外，其它治疗与试验组相同.HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc采用ELISA法，HBV-DNA用PCR法检测.结果：试验组HBeAg和HBV-DNA转阴率分别为71.4%和47.8%；而对照组分别为43.6%和28.6%，两项的转阴率虽以试验组为高，但差异尚未达到统计学意义(P>0.05)；试验组流感样反应明显轻于对照组(P<0.01).结论：消炎痛联合IFN治疗慢性乙型肝炎能明显减轻IFN的“流感样”副反应，消炎痛是否能增强IFN的抗病毒效应，尚有待进一步研究.
, http://www.100md.com
Preliminary observation on the effects of interferon α combined with indomethacin on chronic hepatitis B
Long Yao ，Gao Xiaoci，Chen Mingfei，et al.
Department of Infectious Diseases，Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524001)
Abstract Objective：To observe the effects of recombinant interferon α-2 b (rIFNα) combined with indomethacin (indo)on chronic hepatitis B. Methods： 46 patients with chronic hepatitis B (CHB) were randomly divided into two groups：rIFNα-indo group (n＝23) received rIFNα plus indo treatment，and control group (n＝23) received only rIFNα.The course of treatment was three months.HBV markers and HBV-DNA were determined by ELISA and PCR respectively.Results：At the end of treatment the clearance rates of serum HBeAg and HBV-DNA were higher in rIFNα-indo group than in control group (71.4% and 47.8% vs 43.6% and 28.6% respectively)，though there was still no statistical difference(P>0.05).rIFNα side-effects such as high fever and “influenza-like” symptoms obviously decreased in rIFNα-indo group as compared with control group (P<0.01). Conclusion：indo could significantly decrease the side-effects of rIFNα treatment，but whether it could increase antiviral signals of rIFNα remains to be confirmed.
, 百拇医药
Key words：interferon；indomethacin；chronic hepatitis B
我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区，感染后不少患者转变为慢性肝炎，甚至发展为肝硬化或肝细胞癌.因此及时的抗病毒治疗具有十分重要的意义.目前α干扰素(IFN)是唯一被公认的治疗慢性乙型肝炎的有效药物，但疗程长，花费大，且部分患者对单用IFN治疗不敏感.因此，人们努力探索联合药物抗病毒治疗的新方案，如IFN与核苷酸类抗病毒药合用、IFN与胸腺素合用等，但均尚未获得令人满意的疗效.消炎痛是环氧化酶抑制剂，实验表明，除具有护肝作用[1]外，还能增强IFN的抗病毒信号[2].然而，临床上尚无这方面的报道，作者近2年来采用消炎痛联合IFN与单用IFN短程治疗进行了前瞻性对比研究，旨在探索抗病毒治疗的新方法.现将结果报道如下.
1 对象与方法
, 百拇医药 1.1 病例选择 选择血清HBsAg阳性或伴HBeAg阳性和HBV-DNA阳性持续0.5年以上的慢性乙型肝炎为观察对象.按1995年北京会议修订的诊断标准[3]，本组46例中慢性肝炎(轻度)19例，慢性肝炎(中度)27例.所有病例血清抗-HCV、抗-HAV、抗-HEV均阴性，排除甲、丙、戊型肝炎病毒混合感染，不并存其它慢性疾病.
1.2 病例分组及治疗方法 把上述病例随机分为2组：(1)试验组23例，用重组IFNα2b(Intern-A，美国先灵葆雅公司生产)，开始10d每天肌注300万U，以后隔日肌注300万U，疗程3个月，同时加用消炎痛(肠溶片25mg 3次/日)和一般保肝药物；(2)对照组23例，除了不加用消炎痛外，其它治疗与试验组相同.二组病例的年龄、性别、诊断分型、治疗前的临床表现、血清ALT水平等均具有可比性.
1.3 HBVM的检测方法 所有病例于治疗前和治疗开始后每月一次抽血分别检测肝功能和血清乙肝病毒标记物(HBVM)包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc和HBV-DNA.HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc的检测用ELISA，试剂购于珠海药业股份有限公司；HBV-DNA用聚合酶链反应(PCR)，试剂购于上海军事医学研究所.
, 百拇医药
1.4 观察指标 观察两组治疗前后HBVM和ALT的变化以及IFN的副作用发生率及其严重程度.因为“流感样”反应一般发生于IFN治疗开始几天内，故记录注射IFN头3d的最高体温为观察指标，以观察消炎痛对减轻IFN“流感样”反应的效果.
1.4 统计方法 计数资料的比较用χ2检验；两组治疗前后ALT水平比较用配对t检验.
2 结果
2.1 两组治疗后HBVM转阴率的比较 见表1
表1 试验组与对照组治疗后HBVM的变化 组 别
HBsAg
转阴
n(%)
, http://www.100md.com
抗-HBs
转阳
n(%)
HBeAg
转阴
n(%)
抗-HBe
转阳
n(%)
抗-HBc
转阴
n(%)
HBV-DNA
, http://www.100md.com
转阴
n(%)
试验组
0/23(0)
0/23(0)
10/14(71.4)
4/14(28.6)
1/23(4.6)
11/23(47.8)
对照组
0/23(0)
0/23(0)
, 百拇医药
7/16(43.6)
5/17(29.4)
0/22(0)
6/21(28.6)
注：两组各项比较：P>0.05
从表中可以看出，治疗后试验组HBeAg和HBV-DNA的转阴率均较对照组为高，但经统计学处理差异均未达到显著性意义.
2.2 两组治疗后肝功能的变化 见表2表2 两组治疗前后ALT的变化 (
±s IU/L) 组别
例数
治疗前
, 百拇医药
治疗后
差值
试验组
23
106±66
35±14
63±73
对照组
23
101±65
28±10
76±68
注：两组比较 P>0.05
, 百拇医药
结果表明，两组治疗后ALT均明显降低，每组治疗后ALT水平与治疗前比较差异均有显著性(P<0.001)，但两组间比较差异无显著性(P>0.05).
2.3 副作用的比较 见表3表3 两组注射IFN后发热程度的比较
例数
其中：
<38℃
38～39℃
>39℃
试验组
23
18
3
, 百拇医药
2
对照组
23
3
1
19
两组比较：χ2＝61.14 P<0.01
加用消炎痛后对减轻发热、头痛和全身不适等“流感样”反应有明显效果.试验组用消炎痛治疗过程中有一例因发生恶心呕吐，头晕而停药，另一例患者出现黑便(曾有胃病史)，每日一次，加用制酸剂后消失.治疗过程中两组约半数病例出现白细胞减少，但停药后均能恢复正常，两组比较无差异.
3 讨论
, http://www.100md.com 慢性乙型肝炎还缺乏经济有效的治疗手段，IFN是目前唯一被公认对慢性乙型肝炎有一定疗效的药物，但目前所用IFN剂量大，疗程长，副作用大，价格昂贵，且单用疗效常不令人满意，一般患者不易接受.因此，如何能减少药物剂量和缩短疗程，减轻病人经济负担同时又能提高疗效和减少其副作用是临床肝病学者努力探索的新问题.有报道环氧化酶抑制剂能通过信号转导途径(signal transduction pathway)而放大IFN的抗病毒信号，因而两药合用时可能获得协同的抗病毒效应[4-5].国外曾有实验表明，加环氧化酶抑制剂(如消炎痛)于慢性乙型肝炎病人的外周血单个核细胞时，能增强后者对Con A或白介素2的反应，使之诱生IFNγ明显增多[6].最近有人分别测定接受消炎痛或IFN或消炎痛与IFN合用治疗的慢性肝炎患者血清中的2’5’-寡腺苷合成酶(2’5’-AS)水平，结果表明，单用IFN时诱导产生2’5’-AS仅为对照组的1.5倍，而与消炎痛合用时2’5’-AS的诱导为对照组的3.7倍[7]，目前认为IFN的抗病毒机理之一是它能增加血清2’5’-AS的合成，提示消炎痛与IFN合用对抗病毒具有明显的协同作用.因此消炎痛与IFN合用治疗慢性病毒性肝炎是一个令人鼓舞的苗头，国外曾有人据此推测，采用环氧化酶抑制剂与IFN联合应用可能会象磺胺增效剂TMP能增强磺胺药的疗效那样增强IFN的抗病毒疗效[4].目前国外已开展这方面的临床试验，但效果尚未见报道。本文的结果表明，消炎痛与IFN联合治疗组HBeAg和HBV-DNA的转阴率分别为71.4%和47.8%，而单用IFN组分别仅为43.6%和28.6%，可见联合治疗组转阴率较高，但经统计学处理两组差异尚未达到统计学意义，可能与病例数尚少有关，有待进一步增加例数进行观察证实.
, 百拇医药
在副作用方面，加用消炎痛组病人极少出现高热，多为低热或中度发热，头痛和全身不适等症状亦较对照组明显减轻.由于本文采用的消炎痛是肠溶片剂，极少发生胃肠道反应，有1例患者治疗中出现较严重的恶心呕吐，头晕，但这些症状是由肝炎本身引起或消炎痛引起尚难肯定；另一例治疗中出现黑便，该例患者曾有“胃病”史，提示对既往有胃病史者用消炎痛治疗应谨慎，必要时加用制酸剂治疗，以防诱发消化道出.
曾有报道消炎痛对四氯化碳中毒所致的肝损伤具有保护作用，有明显改善肝功能的效果.本文结果表明，两组病例治疗后ALT均明显下降，ALT水平治疗前后比较差异有显著性，但两组间比较差异无显著性(P>0.05)，未观察到消炎痛具有改善肝功能的作用.
从本文结果看，消炎痛与IFN合用治疗病毒性肝炎的优点主要在于减轻IFN的“流感样”副反应，从而减轻病人的痛苦.至于消炎痛有无增强IFN的抗病毒效应，虽联合治疗组HBeAg和HBV-DNA的转阴率较对照组为高，但差异尚未达到统计学意义，因而本文资料尚难说明消炎痛具有增强IFN的抗病毒效应，有待进一步研究加以证实.
, 百拇医药
4 参考文献
1 沈杰，张席锦，王志均.消炎痛对大鼠肝线粒体呼吸活性和Ca2+摄取的影响.北京医科大学学报，1991，23(1)：3
2 Hannigan GE，Williams BRG.Signal transduction by interferon-α through arachidonic metabolism. Science，1991，251：204
3 病毒性肝炎防治方案(试行).中华传染病杂志，1995，13：241
4 Baskin G.Interferon signalling through arachidonic acid-dependent pathways：A clue to adjuvant therapy for chronic viral hepatitis？ Hepatology，1991，14：392
, 百拇医药
5 Andreone P，Cursaro C，Gasbarrini G. Interferon-α therapy combined with nonsteroid antiinflammatory drugs for treatment of chronic viral hepatitis？ Hepatology，1992，15：505
6 Fuji A，Shinichi K，Ohtani Y，et al.Interferon-γ production by peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic liver disease.Hepatology，1987，7：577
7 Andreone P，Cursaro C，Gramenzi A，et al.Indomethacin enhances serum 2’5’-oligoadenylate synthetase in patients with hepatitis B and C virus chronic active hepatitis.J Hepatol，1994，21：984
收稿日期：1998-10-19, http://www.100md.com
单位：广东医学院附属医院感染内科，湛江 524001
关键词：干扰素；消炎痛；乙型肝炎；慢性
广东医学院学报JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL COLLEGE1999年 第17卷 第1期 Vol 摘要 目的：观察消炎痛与IFN联合应用治疗慢性乙型肝炎的疗效及副作用.方法：选择有传染性指标的慢性乙型肝炎患者46例随机分为2组：试验组(消炎痛+IFN)23例，开始每天肌注rIFNα 2 b 300万U，10d后改为隔日肌注300万U，同时加用消炎痛肠溶片25mg tid和一般保肝药物，疗程3个月；对照组23例，除了不加用消炎痛外，其它治疗与试验组相同.HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc采用ELISA法，HBV-DNA用PCR法检测.结果：试验组HBeAg和HBV-DNA转阴率分别为71.4%和47.8%；而对照组分别为43.6%和28.6%，两项的转阴率虽以试验组为高，但差异尚未达到统计学意义(P>0.05)；试验组流感样反应明显轻于对照组(P<0.01).结论：消炎痛联合IFN治疗慢性乙型肝炎能明显减轻IFN的“流感样”副反应，消炎痛是否能增强IFN的抗病毒效应，尚有待进一步研究.
, http://www.100md.com
Preliminary observation on the effects of interferon α combined with indomethacin on chronic hepatitis B
Long Yao ，Gao Xiaoci，Chen Mingfei，et al.
Department of Infectious Diseases，Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524001)
Abstract Objective：To observe the effects of recombinant interferon α-2 b (rIFNα) combined with indomethacin (indo)on chronic hepatitis B. Methods： 46 patients with chronic hepatitis B (CHB) were randomly divided into two groups：rIFNα-indo group (n＝23) received rIFNα plus indo treatment，and control group (n＝23) received only rIFNα.The course of treatment was three months.HBV markers and HBV-DNA were determined by ELISA and PCR respectively.Results：At the end of treatment the clearance rates of serum HBeAg and HBV-DNA were higher in rIFNα-indo group than in control group (71.4% and 47.8% vs 43.6% and 28.6% respectively)，though there was still no statistical difference(P>0.05).rIFNα side-effects such as high fever and “influenza-like” symptoms obviously decreased in rIFNα-indo group as compared with control group (P<0.01). Conclusion：indo could significantly decrease the side-effects of rIFNα treatment，but whether it could increase antiviral signals of rIFNα remains to be confirmed.
, 百拇医药
Key words：interferon；indomethacin；chronic hepatitis B
我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区，感染后不少患者转变为慢性肝炎，甚至发展为肝硬化或肝细胞癌.因此及时的抗病毒治疗具有十分重要的意义.目前α干扰素(IFN)是唯一被公认的治疗慢性乙型肝炎的有效药物，但疗程长，花费大，且部分患者对单用IFN治疗不敏感.因此，人们努力探索联合药物抗病毒治疗的新方案，如IFN与核苷酸类抗病毒药合用、IFN与胸腺素合用等，但均尚未获得令人满意的疗效.消炎痛是环氧化酶抑制剂，实验表明，除具有护肝作用[1]外，还能增强IFN的抗病毒信号[2].然而，临床上尚无这方面的报道，作者近2年来采用消炎痛联合IFN与单用IFN短程治疗进行了前瞻性对比研究，旨在探索抗病毒治疗的新方法.现将结果报道如下.
1 对象与方法
, 百拇医药 1.1 病例选择 选择血清HBsAg阳性或伴HBeAg阳性和HBV-DNA阳性持续0.5年以上的慢性乙型肝炎为观察对象.按1995年北京会议修订的诊断标准[3]，本组46例中慢性肝炎(轻度)19例，慢性肝炎(中度)27例.所有病例血清抗-HCV、抗-HAV、抗-HEV均阴性，排除甲、丙、戊型肝炎病毒混合感染，不并存其它慢性疾病.
1.2 病例分组及治疗方法 把上述病例随机分为2组：(1)试验组23例，用重组IFNα2b(Intern-A，美国先灵葆雅公司生产)，开始10d每天肌注300万U，以后隔日肌注300万U，疗程3个月，同时加用消炎痛(肠溶片25mg 3次/日)和一般保肝药物；(2)对照组23例，除了不加用消炎痛外，其它治疗与试验组相同.二组病例的年龄、性别、诊断分型、治疗前的临床表现、血清ALT水平等均具有可比性.
1.3 HBVM的检测方法 所有病例于治疗前和治疗开始后每月一次抽血分别检测肝功能和血清乙肝病毒标记物(HBVM)包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc和HBV-DNA.HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc的检测用ELISA，试剂购于珠海药业股份有限公司；HBV-DNA用聚合酶链反应(PCR)，试剂购于上海军事医学研究所.
, 百拇医药
1.4 观察指标 观察两组治疗前后HBVM和ALT的变化以及IFN的副作用发生率及其严重程度.因为“流感样”反应一般发生于IFN治疗开始几天内，故记录注射IFN头3d的最高体温为观察指标，以观察消炎痛对减轻IFN“流感样”反应的效果.
1.4 统计方法 计数资料的比较用χ2检验；两组治疗前后ALT水平比较用配对t检验.
2 结果
2.1 两组治疗后HBVM转阴率的比较 见表1
表1 试验组与对照组治疗后HBVM的变化 组 别
HBsAg
转阴
n(%)
, http://www.100md.com
抗-HBs
转阳
n(%)
HBeAg
转阴
n(%)
抗-HBe
转阳
n(%)
抗-HBc
转阴
n(%)
HBV-DNA
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转阴
n(%)
试验组
0/23(0)
0/23(0)
10/14(71.4)
4/14(28.6)
1/23(4.6)
11/23(47.8)
对照组
0/23(0)
0/23(0)
, 百拇医药
7/16(43.6)
5/17(29.4)
0/22(0)
6/21(28.6)
注：两组各项比较：P>0.05
从表中可以看出，治疗后试验组HBeAg和HBV-DNA的转阴率均较对照组为高，但经统计学处理差异均未达到显著性意义.
2.2 两组治疗后肝功能的变化 见表2表2 两组治疗前后ALT的变化 (
±s IU/L) 组别例数
治疗前
, 百拇医药
治疗后
差值
试验组
23
106±66
35±14
63±73
对照组
23
101±65
28±10
76±68
注：两组比较 P>0.05
, 百拇医药
结果表明，两组治疗后ALT均明显降低，每组治疗后ALT水平与治疗前比较差异均有显著性(P<0.001)，但两组间比较差异无显著性(P>0.05).
2.3 副作用的比较 见表3表3 两组注射IFN后发热程度的比较
例数
其中：
<38℃
38～39℃
>39℃
试验组
23
18
3
, 百拇医药
2
对照组
23
3
1
19
两组比较：χ2＝61.14 P<0.01
加用消炎痛后对减轻发热、头痛和全身不适等“流感样”反应有明显效果.试验组用消炎痛治疗过程中有一例因发生恶心呕吐，头晕而停药，另一例患者出现黑便(曾有胃病史)，每日一次，加用制酸剂后消失.治疗过程中两组约半数病例出现白细胞减少，但停药后均能恢复正常，两组比较无差异.
3 讨论
, http://www.100md.com 慢性乙型肝炎还缺乏经济有效的治疗手段，IFN是目前唯一被公认对慢性乙型肝炎有一定疗效的药物，但目前所用IFN剂量大，疗程长，副作用大，价格昂贵，且单用疗效常不令人满意，一般患者不易接受.因此，如何能减少药物剂量和缩短疗程，减轻病人经济负担同时又能提高疗效和减少其副作用是临床肝病学者努力探索的新问题.有报道环氧化酶抑制剂能通过信号转导途径(signal transduction pathway)而放大IFN的抗病毒信号，因而两药合用时可能获得协同的抗病毒效应[4-5].国外曾有实验表明，加环氧化酶抑制剂(如消炎痛)于慢性乙型肝炎病人的外周血单个核细胞时，能增强后者对Con A或白介素2的反应，使之诱生IFNγ明显增多[6].最近有人分别测定接受消炎痛或IFN或消炎痛与IFN合用治疗的慢性肝炎患者血清中的2’5’-寡腺苷合成酶(2’5’-AS)水平，结果表明，单用IFN时诱导产生2’5’-AS仅为对照组的1.5倍，而与消炎痛合用时2’5’-AS的诱导为对照组的3.7倍[7]，目前认为IFN的抗病毒机理之一是它能增加血清2’5’-AS的合成，提示消炎痛与IFN合用对抗病毒具有明显的协同作用.因此消炎痛与IFN合用治疗慢性病毒性肝炎是一个令人鼓舞的苗头，国外曾有人据此推测，采用环氧化酶抑制剂与IFN联合应用可能会象磺胺增效剂TMP能增强磺胺药的疗效那样增强IFN的抗病毒疗效[4].目前国外已开展这方面的临床试验，但效果尚未见报道。本文的结果表明，消炎痛与IFN联合治疗组HBeAg和HBV-DNA的转阴率分别为71.4%和47.8%，而单用IFN组分别仅为43.6%和28.6%，可见联合治疗组转阴率较高，但经统计学处理两组差异尚未达到统计学意义，可能与病例数尚少有关，有待进一步增加例数进行观察证实.
, 百拇医药
在副作用方面，加用消炎痛组病人极少出现高热，多为低热或中度发热，头痛和全身不适等症状亦较对照组明显减轻.由于本文采用的消炎痛是肠溶片剂，极少发生胃肠道反应，有1例患者治疗中出现较严重的恶心呕吐，头晕，但这些症状是由肝炎本身引起或消炎痛引起尚难肯定；另一例治疗中出现黑便，该例患者曾有“胃病”史，提示对既往有胃病史者用消炎痛治疗应谨慎，必要时加用制酸剂治疗，以防诱发消化道出.
曾有报道消炎痛对四氯化碳中毒所致的肝损伤具有保护作用，有明显改善肝功能的效果.本文结果表明，两组病例治疗后ALT均明显下降，ALT水平治疗前后比较差异有显著性，但两组间比较差异无显著性(P>0.05)，未观察到消炎痛具有改善肝功能的作用.
从本文结果看，消炎痛与IFN合用治疗病毒性肝炎的优点主要在于减轻IFN的“流感样”副反应，从而减轻病人的痛苦.至于消炎痛有无增强IFN的抗病毒效应，虽联合治疗组HBeAg和HBV-DNA的转阴率较对照组为高，但差异尚未达到统计学意义，因而本文资料尚难说明消炎痛具有增强IFN的抗病毒效应，有待进一步研究加以证实.
, 百拇医药
4 参考文献
1 沈杰，张席锦，王志均.消炎痛对大鼠肝线粒体呼吸活性和Ca2+摄取的影响.北京医科大学学报，1991，23(1)：3
2 Hannigan GE，Williams BRG.Signal transduction by interferon-α through arachidonic metabolism. Science，1991，251：204
3 病毒性肝炎防治方案(试行).中华传染病杂志，1995，13：241
4 Baskin G.Interferon signalling through arachidonic acid-dependent pathways：A clue to adjuvant therapy for chronic viral hepatitis？ Hepatology，1991，14：392
, 百拇医药
5 Andreone P，Cursaro C，Gasbarrini G. Interferon-α therapy combined with nonsteroid antiinflammatory drugs for treatment of chronic viral hepatitis？ Hepatology，1992，15：505
6 Fuji A，Shinichi K，Ohtani Y，et al.Interferon-γ production by peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic liver disease.Hepatology，1987，7：577
7 Andreone P，Cursaro C，Gramenzi A，et al.Indomethacin enhances serum 2’5’-oligoadenylate synthetase in patients with hepatitis B and C virus chronic active hepatitis.J Hepatol，1994，21：984
收稿日期：1998-10-19, http://www.100md.com