环吡酮胺涂膜剂控释机理研究
作者：朱健平 刘 刚 高莉莉 王宗锐 吴 铁
单位：(朱健平 刘刚 王宗锐 吴铁)广东医学院药物研究室；(高莉莉)广东医学院实验中心，湛江 524023
关键词：环吡酮胺；涂膜剂；渗透速率；控释
广东医学院学报JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL COLLEGE1999年 第17卷 第1期 Vol
摘要 目的：研制了环吡酮胺涂膜剂，探讨该涂膜剂的控释机理.方法：利用双室渗透扩散装置进行离体皮肤体外渗透试验，通过改变聚合物膜的厚度研究其释药机理。结果：涂膜剂中环吡酮胺以零级动力学透过皮肤，渗透速率与聚合物限速膜厚度的倒数呈良好线性关系(r＝0.9926).结论：环吡酮胺涂膜剂具有膜控型释药机理.
Mechanism of controlled release of ciclopirox olamine film
, http://www.100md.com
Zhu Jianping，Liu Gang，Gao Lili，et al
Department of Pharmacology，Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023
Abstract Objective：A ciclopirox olamine film was developed and its controlled release mechanism was studied.Methods：Ciclopirox olamine permeation tests in vitro through rat skin in two compartment diffusion cells were perfomed to study the penetration mechanism of ciclopirox olamine by changing thickness of polymer membranes.Results：The permeation of cicloprirox olamine in the film through the rats skin followed zeroorder kinetics and permeation rate was proportional to the reciprocal of the membrane thickness(r＝0.9926).Conclusion：This film belongs to the membrane permeation-controlledtransdermaldeliverysystem.
, 百拇医药
Key words：ciclopirox olamine；film；permeation rate；controlled release
环吡酮胺(ciclopirox olamine)是一种局部抗真菌药[1]，具有广谱、高效、低毒的点，临床现用其1%的软膏及溶液外用治疗各种皮肤癣菌病[2].德国Hoechst公司在推出环吡酮胺软膏剂的基础上又研制了环吡酮胶剂(商品名Loprox)并在1997年获得美国FDA的批准[3].为了开发更适合临床应用的外用新剂型，作者采用高分子聚合物为成膜材料，制备了环吡酮胺涂膜剂.该涂膜剂具有不含油性成份、易洗脱、不污染衣物、使用方便、能控制药物释放等优点，涂于皮肤后即形成聚合物膜，药物以零级动力学透过皮肤，为膜控骨架型经皮给药系统[4].本文对环吡酮胺涂膜剂的释药机理进行了研究.
1 材料与方法
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1.1 材料
1.1.1 药品 环吡酮胺原料药(许昌药业集团)；环吡酮胺精制品(自制)；PVA1788；水溶性月桂氮
酮(河南新乡高金化学有限公司)；丙酮，无水乙醇(均为分析纯).
1.1.2 仪器 UV-3101PC型分光光度计(日本岛津)，电热恒温水浴(上海医疗器械厂)，多功能磁力搅拌器(安徽天长恒运电器厂)，0.8μm微孔滤膜，渗透扩散装置.
1.2 方法
1.2.1 环吡酮胺涂膜剂的制备 以成膜时间、外观质量和透皮性能为选优指标，按L4(23)正交表安排三因素二水平正交试验进行处方筛选，选定PVA1788，无水乙醇，丙酮，水溶性月桂氮酮等构成涂膜剂的基本处方.取环吡酮胺加入无水乙醇和丙酮的混合液中溶解，再加入蒸馏水和水溶性月桂氮酮适量；称取经过处理的PVA于定量蒸馏水中充分溶胀后在水浴上加热溶解，待冷却后缓慢加入上述混合液，搅拌均匀，密闭保存待用.
, 百拇医药
1.2.2 紫外扫描与标准曲线的制作 将环吡酮胺精制品与空白辅料配成一定浓度的溶液，在200～400nm处作紫外吸收扫描，发现在306.2nm波长处环吡酮胺有最大吸收，辅料在此波长处无干扰.精密称取环吡酮胺精制品20mg于100mL容量瓶中，用体积分数为20%的乙醇生理盐水定容，分别吸取2，3，4，5，6mL于50mL容量瓶中，加乙醇生理盐水至刻度，于306.2nm 处测定吸收度，以吸收度(A)为纵坐标，系列浓度(C)为横坐标绘图，结果在8～24μg*mL-1范围内呈良好线性关系，直线方程A＝0.0291 C+0.009，r＝0.9993.
1.2.3 鼠皮渗透试验 渗透扩散装置见图1，渗透面积为2.0cm2.取新鲜去毛离体大鼠皮肤，除去皮下脂肪组织，洗净，浸泡于生理盐水中12h.试验时将鼠皮表皮面向扩散室，固定在扩散室与接受室之间，通过取样管在接受室中注入体积分数为20%的乙醇生理盐水溶液18.0mL，使液面恰与皮肤内面接触.用加样器将样品注入扩散室，涂膜剂用电吹风加速成膜 .开动潜水式电磁搅拌器和恒温水浴，保持恒速搅拌和37°C恒温，每隔1h取接液5mL并补加相同体积的新鲜接收液，取出的接收液用0 .8μm微孔滤膜过滤，取续滤液作紫外检测.将每次取样测得的吸收值于标准曲线上求出相应的药物浓度，计算累积渗透量(Q)和渗透速率(J)，绘出累积渗透量(Q)与时间(t)的关系曲线.
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图1 渗透装置概图
2 结果
2.1 聚合物膜对累积渗透量的影响 环吡酮胺涂膜剂为含聚合物骨架材料的经皮给药系统，用不含PVA的环吡酮胺溶液与涂膜剂分别进行体外渗透试验，其结果如图2.
图2 聚合物膜对环吡酮胺累积渗透量的影响 (n＝5)
A：溶液剂 B：涂膜剂
涂膜剂的直线回归方程为Q＝63.1541t-60.7299，r＝0.9940.溶液剂的直线回归方程为Q＝105.1753t-89.1558，r＝0.9966.
从结果可以看出，有聚合物骨架材料的涂膜剂的渗透速率(每 h 63.1541μg*cm-2)小于无聚合物骨架材料的溶液剂的渗透速率(每 h 105.1753μg*cm-2)，说明聚合物骨架材料明显增加了环吡酮胺的渗透阻力，药物的经皮渗透受到聚合物膜的控制.
, 百拇医药
2.2 不同厚度的聚合物膜对环吡酮胺渗透速率的影响 将不同体积的涂膜剂注入扩散室，使成膜厚度分别为0.15、0.3、0.6、0.9mm，然后进行渗透试验，计算累积渗透量，绘制Q-t关系曲线，结果见图3..
图3 不同厚度的聚合物膜对环吡酮胺累积渗透量的影响 (n＝5)
A：0.15mm B：0.3mm C：0.6mm D：0.9mm
以渗透速率对膜厚度(d)的倒数作图，结果见图4.
图4 不同厚度的聚合物膜对环吡酮胺渗透速率的影响
由图3可看出，药物经皮渗透量随聚合物膜厚度的增加而减少.图4显示，渗透速率与膜厚度的倒数呈良好线性关系(r＝0.9926).
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3 讨论
骨架控释型给药系统中的药物分子在经皮渗透过程中除受到皮肤角质层、活表皮、真皮层的阻力外，还要克服骨架材料形成的聚合物膜对药物渗透所产生的阻力.而对膜控型给药系统而言，药物的经皮渗透受限速膜控制[5].在体外渗透试验中，环吡酮胺溶液剂的透过量明显大于涂膜剂，说明涂膜剂形成的聚合物膜降低了药物的渗透速率，具有控制药物皮肤渗透的作用. 由Fickian扩散定律可知，具有膜控机理的经皮给药制剂，其药物渗透过程为零级动力学，渗透速率与膜厚度的倒数呈线性关系[5，6].环吡酮胺涂膜剂渗透试验结果与上述条件相符，表明药物的渗透速率受聚合物限速膜控制，该经皮给药系统具有膜控型释药机理.
4 参考文献
1 Dittmar W，Lobaus G.HOE 296， a new antimycotic compound with a broad antimicrobial spectrum.Drug Res，1973，23：670
, http://www.100md.com
2 于秀路，杜步云，李承明，等.新编外用药物手册.济南：山东科学技术出版社，1996.1313 安敏霞，王秀珍，胡文波.1997年美国 FDA 批准的新药.中国新药杂志，1998，7(2)：155
4 梁秉文主编.经皮给药制剂.北京：中国医药科技出版社，1992.12
5 Kydonieus AF 编，郑俊民主译.药物透皮吸收新剂型.北京：科学出版社，1990.13，64
6 陈国神，龚赛君，王俏，等.雌二醇透皮给药系统控释机理研究.中国医药工业杂志，1994，25(1)：8
收稿日期：1998-07-15, 百拇医药
单位：(朱健平 刘刚 王宗锐 吴铁)广东医学院药物研究室；(高莉莉)广东医学院实验中心，湛江 524023
关键词：环吡酮胺；涂膜剂；渗透速率；控释
广东医学院学报JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL COLLEGE1999年 第17卷 第1期 Vol
摘要 目的：研制了环吡酮胺涂膜剂，探讨该涂膜剂的控释机理.方法：利用双室渗透扩散装置进行离体皮肤体外渗透试验，通过改变聚合物膜的厚度研究其释药机理。结果：涂膜剂中环吡酮胺以零级动力学透过皮肤，渗透速率与聚合物限速膜厚度的倒数呈良好线性关系(r＝0.9926).结论：环吡酮胺涂膜剂具有膜控型释药机理.
Mechanism of controlled release of ciclopirox olamine film
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Zhu Jianping，Liu Gang，Gao Lili，et al
Department of Pharmacology，Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023
Abstract Objective：A ciclopirox olamine film was developed and its controlled release mechanism was studied.Methods：Ciclopirox olamine permeation tests in vitro through rat skin in two compartment diffusion cells were perfomed to study the penetration mechanism of ciclopirox olamine by changing thickness of polymer membranes.Results：The permeation of cicloprirox olamine in the film through the rats skin followed zeroorder kinetics and permeation rate was proportional to the reciprocal of the membrane thickness(r＝0.9926).Conclusion：This film belongs to the membrane permeation-controlledtransdermaldeliverysystem.
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Key words：ciclopirox olamine；film；permeation rate；controlled release
环吡酮胺(ciclopirox olamine)是一种局部抗真菌药[1]，具有广谱、高效、低毒的点，临床现用其1%的软膏及溶液外用治疗各种皮肤癣菌病[2].德国Hoechst公司在推出环吡酮胺软膏剂的基础上又研制了环吡酮胶剂(商品名Loprox)并在1997年获得美国FDA的批准[3].为了开发更适合临床应用的外用新剂型，作者采用高分子聚合物为成膜材料，制备了环吡酮胺涂膜剂.该涂膜剂具有不含油性成份、易洗脱、不污染衣物、使用方便、能控制药物释放等优点，涂于皮肤后即形成聚合物膜，药物以零级动力学透过皮肤，为膜控骨架型经皮给药系统[4].本文对环吡酮胺涂膜剂的释药机理进行了研究.
1 材料与方法
, http://www.100md.com
1.1 材料
1.1.1 药品 环吡酮胺原料药(许昌药业集团)；环吡酮胺精制品(自制)；PVA1788；水溶性月桂氮
酮(河南新乡高金化学有限公司)；丙酮，无水乙醇(均为分析纯).1.1.2 仪器 UV-3101PC型分光光度计(日本岛津)，电热恒温水浴(上海医疗器械厂)，多功能磁力搅拌器(安徽天长恒运电器厂)，0.8μm微孔滤膜，渗透扩散装置.
1.2 方法
1.2.1 环吡酮胺涂膜剂的制备 以成膜时间、外观质量和透皮性能为选优指标，按L4(23)正交表安排三因素二水平正交试验进行处方筛选，选定PVA1788，无水乙醇，丙酮，水溶性月桂氮酮等构成涂膜剂的基本处方.取环吡酮胺加入无水乙醇和丙酮的混合液中溶解，再加入蒸馏水和水溶性月桂氮
酮适量；称取经过处理的PVA于定量蒸馏水中充分溶胀后在水浴上加热溶解，待冷却后缓慢加入上述混合液，搅拌均匀，密闭保存待用., 百拇医药
1.2.2 紫外扫描与标准曲线的制作 将环吡酮胺精制品与空白辅料配成一定浓度的溶液，在200～400nm处作紫外吸收扫描，发现在306.2nm波长处环吡酮胺有最大吸收，辅料在此波长处无干扰.精密称取环吡酮胺精制品20mg于100mL容量瓶中，用体积分数为20%的乙醇生理盐水定容，分别吸取2，3，4，5，6mL于50mL容量瓶中，加乙醇生理盐水至刻度，于306.2nm 处测定吸收度，以吸收度(A)为纵坐标，系列浓度(C)为横坐标绘图，结果在8～24μg*mL-1范围内呈良好线性关系，直线方程A＝0.0291 C+0.009，r＝0.9993.
1.2.3 鼠皮渗透试验 渗透扩散装置见图1，渗透面积为2.0cm2.取新鲜去毛离体大鼠皮肤，除去皮下脂肪组织，洗净，浸泡于生理盐水中12h.试验时将鼠皮表皮面向扩散室，固定在扩散室与接受室之间，通过取样管在接受室中注入体积分数为20%的乙醇生理盐水溶液18.0mL，使液面恰与皮肤内面接触.用加样器将样品注入扩散室，涂膜剂用电吹风加速成膜 .开动潜水式电磁搅拌器和恒温水浴，保持恒速搅拌和37°C恒温，每隔1h取接液5mL并补加相同体积的新鲜接收液，取出的接收液用0 .8μm微孔滤膜过滤，取续滤液作紫外检测.将每次取样测得的吸收值于标准曲线上求出相应的药物浓度，计算累积渗透量(Q)和渗透速率(J)，绘出累积渗透量(Q)与时间(t)的关系曲线.
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图1 渗透装置概图
2 结果
2.1 聚合物膜对累积渗透量的影响 环吡酮胺涂膜剂为含聚合物骨架材料的经皮给药系统，用不含PVA的环吡酮胺溶液与涂膜剂分别进行体外渗透试验，其结果如图2.
图2 聚合物膜对环吡酮胺累积渗透量的影响 (n＝5)
A：溶液剂 B：涂膜剂
涂膜剂的直线回归方程为Q＝63.1541t-60.7299，r＝0.9940.溶液剂的直线回归方程为Q＝105.1753t-89.1558，r＝0.9966.
从结果可以看出，有聚合物骨架材料的涂膜剂的渗透速率(每 h 63.1541μg*cm-2)小于无聚合物骨架材料的溶液剂的渗透速率(每 h 105.1753μg*cm-2)，说明聚合物骨架材料明显增加了环吡酮胺的渗透阻力，药物的经皮渗透受到聚合物膜的控制.
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2.2 不同厚度的聚合物膜对环吡酮胺渗透速率的影响 将不同体积的涂膜剂注入扩散室，使成膜厚度分别为0.15、0.3、0.6、0.9mm，然后进行渗透试验，计算累积渗透量，绘制Q-t关系曲线，结果见图3..
图3 不同厚度的聚合物膜对环吡酮胺累积渗透量的影响 (n＝5)
A：0.15mm B：0.3mm C：0.6mm D：0.9mm
以渗透速率对膜厚度(d)的倒数作图，结果见图4.
图4 不同厚度的聚合物膜对环吡酮胺渗透速率的影响
由图3可看出，药物经皮渗透量随聚合物膜厚度的增加而减少.图4显示，渗透速率与膜厚度的倒数呈良好线性关系(r＝0.9926).
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3 讨论
骨架控释型给药系统中的药物分子在经皮渗透过程中除受到皮肤角质层、活表皮、真皮层的阻力外，还要克服骨架材料形成的聚合物膜对药物渗透所产生的阻力.而对膜控型给药系统而言，药物的经皮渗透受限速膜控制[5].在体外渗透试验中，环吡酮胺溶液剂的透过量明显大于涂膜剂，说明涂膜剂形成的聚合物膜降低了药物的渗透速率，具有控制药物皮肤渗透的作用. 由Fickian扩散定律可知，具有膜控机理的经皮给药制剂，其药物渗透过程为零级动力学，渗透速率与膜厚度的倒数呈线性关系[5，6].环吡酮胺涂膜剂渗透试验结果与上述条件相符，表明药物的渗透速率受聚合物限速膜控制，该经皮给药系统具有膜控型释药机理.
4 参考文献
1 Dittmar W，Lobaus G.HOE 296， a new antimycotic compound with a broad antimicrobial spectrum.Drug Res，1973，23：670
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2 于秀路，杜步云，李承明，等.新编外用药物手册.济南：山东科学技术出版社，1996.1313 安敏霞，王秀珍，胡文波.1997年美国 FDA 批准的新药.中国新药杂志，1998，7(2)：155
4 梁秉文主编.经皮给药制剂.北京：中国医药科技出版社，1992.12
5 Kydonieus AF 编，郑俊民主译.药物透皮吸收新剂型.北京：科学出版社，1990.13，64
6 陈国神，龚赛君，王俏，等.雌二醇透皮给药系统控释机理研究.中国医药工业杂志，1994，25(1)：8
收稿日期：1998-07-15, 百拇医药