血管中心性淋巴瘤阎
作者：洪敏
单位：中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所
关键词：T/NK细胞 淋巴瘤 EB病毒
临床血液学杂志990124 肖志坚审校
在“修订的欧美淋巴瘤分类(REAL分类，1994)”中，首次把 那些发病与非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)显著相关，具有独特临床特征的鼻和结外T/NK细胞性 淋巴瘤称为“血管中心性淋巴瘤”〔1〕。该病过去曾被命名为“T免疫母细胞肉瘤” 、“外周弥漫性T细胞淋巴瘤”、“弥漫性小大细胞混合性淋巴瘤”及“多形性网状细胞增 多症”、“中线性恶性网状细胞增多症”、“血管中心性免疫性病变(Ⅱ度和Ⅲ度)”和“鼻 T细胞淋巴瘤”、“淋巴样肉芽肿”等。1984年，Jaffe等〔2〕第1次提出把那些在初 诊时就具有明显恶性特性，发生在中线部位。肿瘤细胞呈多形性表现的淋巴瘤称之为血管中 心性巴瘤。新近的报告表明，该病血管中心性损害尽管常见，但不是一定可见，不是前述所 有疾病都有血管中心性损害和坏死。如Lorenzed等〔3〕报告30例中国鼻T/NK淋巴瘤 中，仅3例有血管中心性浸润和破坏，所以仅以组织形态学检查尚不能满足诊断需要。随着 现代免疫学和分子生物遗传学技术的发展，才对该病有了更深的认识，在新修订的欧美淋巴 瘤系统分类中，因该病具有独特的特点而被单独提出。
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1 组织形态学特点
肿瘤侵犯的部位和方式独特，大量的肿瘤细胞集中在血管中心和血管壁周围，浸润和 破坏血管，使局部发生堵塞和凝固性坏死。肿瘤细胞由形态典型的小淋巴细胞、数量不等的 不典型的淋巴样细胞、浆细胞和偶见的组织细胞及嗜酸细胞组成〔4〕，不典型的淋 巴样细胞可为小、中、大细胞，也可三者均有。损害的部位常发生在结外，如鼻、皮肤和皮 下、胃肠道及睾丸等部位〔5〕，损害局部可表现为肿块和红斑。但是单凭组织学检 查很难作出明确的诊断，因为肿瘤细胞如果以小及中等大小为主，与一些感染性疾病较难鉴 别。值得提出的是，该病虽可100%见到坏死，但血管中心性浸润并非100%存在。这与部分肿 瘤发生在鼻咽部，局部取材小可能有关；很多良性或恶性淋巴细胞浸润性疾病也可出现血管 中心性浸润，所以血管中心性侵润并不是诊断所必须。细胞坏死和核碎裂也可见于许多良性 和恶性EBV阳性的淋巴细胞增殖性疾病，如急性传染性单核细胞增多症、移植后淋巴样肉 芽肿等。
, 百拇医药
2 免疫学特征
血管中心性淋巴瘤具有特殊的免疫表型，尽管有关肿瘤起源问题目前意见不一。部分 学者认为，肿瘤来源于T细胞，免疫分型瘤细胞常表达CD2、CD7和CD4，说明其为成熟 T细胞；而HLA-DR+，表明它为激活状态的T细胞〔6〕。由于大部分患者TCR基因重 排阴性〔4〕，一可能是增生的T细胞克隆处于静息状态〔7〕，二可能并非起 源于T细胞，因为已有研究表明其起源于NK细胞。Kanavars〔7〕报道的7例患者，6例 CD+2、CD+7、CD-3、CD-5、CD-4、CD-8 TCRαβ-、TCRγδ-、C D+56，另1例免疫表型为CD+3、TCRγδ+，然而CD+3也不能完全代表T细 胞，因为NK细胞可表达细胞浆CD3(cyCD3)〔4〕。Jaffe〔5〕对24例血 管中心性淋巴瘤患者的分析表明，CD2、CD56、cyCD3、CD45RO常阳 性，CD7、CD4、CD8有时可阳性，而细胞膜CD3(myCD3)、CD5、T细胞受体基因 重排、CD57、CD16、B细胞相关抗原和免疫球蛋白分子基因重排常阴性，因此 迄今有关肿瘤是起源于T亦或NK细胞还有待进一步研究。
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3 分子生物学特征
血管中心性淋巴瘤另一个显著特征是EBV阳性，荧光原位杂交检测BEV阳性对该病的早 期诊断具有重要意义。近年越来越多的研究〔3，7，8〕发现，本病与EB病毒感染密 切相关。EB病毒感染能诱发本病的原因：①与处于特殊解剖部位如鼻咽的T细胞易被EB病毒 感染有关；②机体免疫功能受损不能清除感染后畸变的细胞；③EBV感染能诱导bcl-2基因 的表达，从而保护肿瘤细胞不被调亡〔9〕；④还有报道表明，EBV感染可诱导细胞因 子如TNF-α的过度表达，表现为肿瘤部位坏死的发生〔10〕。
4 临床特征和预后
血管中心性T细胞淋巴瘤，欧美的发病率低于亚洲，儿童及成人均可发病〔1〕 。该病对放疗常较敏感〔5〕，如果病灶局限，经治疗可长期生存；化疗作用不明显 ，因该病对化疗反应较差。其生存期与不典型的淋巴样细胞所占比例有关，Chott〔6〕 观察的结果是不典型大细胞Ki-67的阳性率50%～70%，小、中型混合肿瘤细胞Ki-67的阳 性率20%，肿瘤Ki-67数量与患者的生存期成反比。Ki-67是一种功能不明的核蛋白，在细 胞生长的各期(Go期除外)均有表达，它代表细胞的增殖，这表明不典型的淋巴样的大细胞是 该肿瘤细胞中增殖最快的。该病各期可发生嗜血细胞综合征〔1，5〕，如发生则患者 生存期常为数周〔5〕，发生的原因为EB病毒感染〔11〕和常伴有淋巴瘤样肉 芽肿有关，化疗和抗病毒治疗无效，免疫调节治疗(如丙球加足叶乙甙有效)，骨髓移植疗效 可能更好〔12〕。该病是否会以白血病形式存在目前尚不清楚。
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5 鉴别诊断
5.1 淋巴样肉芽肿(LYG) 可有胃肠道和皮肤等结外病变 ，病变局部可表现为坏死和血管浸润，但淋巴瘤样肉芽肿最易侵犯的部位是肺、肾和中枢神 经系统，属EBV阳性的B细胞增殖性疾病，可伴有T细胞过度增殖。免疫分型可表现为CD2 0阳性，CD56阴性。LYG可见R-S样细胞和大的免疫母样的细胞，其细胞组成比淋 巴瘤更具有多形性。另外，LYG在亚洲少见。
5.2 NK细胞性白血病和淋巴瘤 该病也可见到坏死，细胞 形态学类似于急性白血病或淋巴瘤白血病，CD2常阴性，CD56阳性，鉴别要从组织 化学和免疫表型综合分析。
5.3 肠病相关性T细胞淋巴瘤(ETCL) 该病胃肠道病变 多见，局部也可发生坏死，但TCR基因重排阳性，属真正的T细胞淋巴瘤，CD103阳性 ，EBV阳性罕见。ETCL成人高发，欧美多见，腹痛为主要症状，病情进展迅速，患者常死于 难治性的胃肠道恶性溃疡性穿孔。
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6 诊断标准
尚未制定统一的标准，参考近期资料归纳如下：①临床特征：亚洲高发；成人和儿童 均可发病；与EBV感染密切相关；有发热、纳差、消瘦症状，结外病变鼻、腭、皮肤和皮下 、消化道及睾丸多见；损害部位可表现为红斑和肿块。②组织学检查：不典型的淋巴样瘤细 胞常以血管为中心增生和浸润，局部总有变性坏死，肿瘤细胞大小不等混合存在。③免疫学 检查：有特殊的免疫表型CD2阳性、CD56阳性；CD3常阴性；有时见胞浆CD3阳 性。④分子生物学检查：荧光原位杂交EBV阳性非常有助于早期诊断；克隆性TCR基因重排常 阴性。⑤应与结核、血管性周围炎、急性传染性单核细胞增多症、淋巴瘤样肉芽肿和肠病相 关性T细胞淋巴瘤相鉴别。
邮政编码：天津，3000 20
参考文献
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[1] Harris NL,Jaffe ES,Stein H,et al.A rev ised European-American classification of lymphoid neoplasms.A proposal from the international Lymphoma Study Group.Blood,1994,84:1361-1392
[2] Jaffe ES.Pathologic and clinical spectrum of post-thymic T-ce ll malignancies.Cancer Invest.1984,2:413-426
[3] Lorenzen J,Liu WP,Li GD,et al.nasal T/NK cell lymphoma:A clinic opathologic study of 30 west chinese patients with special reference to prolifer ation and apoptosis.Leukemia and Lymphoma,1996,23:593-602
, 百拇医药
[4] Lipford EH,Margolick JB,Longo DL,et al.Angiocentric immunoproli ferative lesion:A clinicopathologic spectrum of posthymic T-cell proliferations .Blood,1988,72:1674-1681
[5] Jaffe ES,Chan JKC,Su JJ,et al.Report of the workshop on nasal a nd related extranodal angiocentric T/Nature killer cell lymphomas;Definitions,di fferential diagnosis,and epidemiology.AM J Surg Pathol,1996,20:103-111
[6] Chott A,Rappersberger K,Schlossarek W,et al.Peripheral T-cell lymphoma presenting primarily as lethal midline granuloma.Hum Pathol,1988,19:109 3-1101
, http://www.100md.com
[7] Kanavaros P,Lesce M,Briere J,et al.Nasal T-cell lymohoma:a cli nicopathologic entity associated with peculiar phenotype and with Epstein-Barr virus.Blood,1993,81:2688-2695
[8] Anagostopoulos I,Hummel M,Stein H.Frequent presence of latent E pstein-Barr virus infection in peripheral T-cell Lymphomas.A Review.Leukemia a nd lymphoma,1995,19:1-12
[9] Henderson S,Rowe M,Gregory C,et al.Induction of bcl-2 expressi on by Epstein-Barr virus latent membrane protein protects infected B cell from programmed cell death.Cell,1991,65:1107-1115
, 百拇医药
[10] Su IJ,Hgieh,Lin KH,et al.Aggressive peripheral T-cell lymphom as containing Epstein-Barr viral DNA:a clinicopathologic and molecoular analysi s.Blood,1991,77:799-808
[11] Sullivan JL,Woda BA,Herrod HG,et al.Epstein Barr virus-associ ated hemophagocytic syndrome:Virological and immunathological studies.Blood,1985 ,65:1097-1104
[12] Su IJ,Wang CH,Cheng AL,et al.Hemophagoytic Syndrome in Epstein -Barr virus-associated T-lymphoproliferative disorders:disease spectrum,patho genesis,and management.Leukemia and lymphoma,1995,19:401-406
(1998-08-07 收稿 1998-10-26 修回), http://www.100md.com
单位：中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所
关键词：T/NK细胞 淋巴瘤 EB病毒
临床血液学杂志990124 肖志坚审校
在“修订的欧美淋巴瘤分类(REAL分类，1994)”中，首次把 那些发病与非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)显著相关，具有独特临床特征的鼻和结外T/NK细胞性 淋巴瘤称为“血管中心性淋巴瘤”〔1〕。该病过去曾被命名为“T免疫母细胞肉瘤” 、“外周弥漫性T细胞淋巴瘤”、“弥漫性小大细胞混合性淋巴瘤”及“多形性网状细胞增 多症”、“中线性恶性网状细胞增多症”、“血管中心性免疫性病变(Ⅱ度和Ⅲ度)”和“鼻 T细胞淋巴瘤”、“淋巴样肉芽肿”等。1984年，Jaffe等〔2〕第1次提出把那些在初 诊时就具有明显恶性特性，发生在中线部位。肿瘤细胞呈多形性表现的淋巴瘤称之为血管中 心性巴瘤。新近的报告表明，该病血管中心性损害尽管常见，但不是一定可见，不是前述所 有疾病都有血管中心性损害和坏死。如Lorenzed等〔3〕报告30例中国鼻T/NK淋巴瘤 中，仅3例有血管中心性浸润和破坏，所以仅以组织形态学检查尚不能满足诊断需要。随着 现代免疫学和分子生物遗传学技术的发展，才对该病有了更深的认识，在新修订的欧美淋巴 瘤系统分类中，因该病具有独特的特点而被单独提出。
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1 组织形态学特点
肿瘤侵犯的部位和方式独特，大量的肿瘤细胞集中在血管中心和血管壁周围，浸润和 破坏血管，使局部发生堵塞和凝固性坏死。肿瘤细胞由形态典型的小淋巴细胞、数量不等的 不典型的淋巴样细胞、浆细胞和偶见的组织细胞及嗜酸细胞组成〔4〕，不典型的淋 巴样细胞可为小、中、大细胞，也可三者均有。损害的部位常发生在结外，如鼻、皮肤和皮 下、胃肠道及睾丸等部位〔5〕，损害局部可表现为肿块和红斑。但是单凭组织学检 查很难作出明确的诊断，因为肿瘤细胞如果以小及中等大小为主，与一些感染性疾病较难鉴 别。值得提出的是，该病虽可100%见到坏死，但血管中心性浸润并非100%存在。这与部分肿 瘤发生在鼻咽部，局部取材小可能有关；很多良性或恶性淋巴细胞浸润性疾病也可出现血管 中心性浸润，所以血管中心性侵润并不是诊断所必须。细胞坏死和核碎裂也可见于许多良性 和恶性EBV阳性的淋巴细胞增殖性疾病，如急性传染性单核细胞增多症、移植后淋巴样肉 芽肿等。
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2 免疫学特征
血管中心性淋巴瘤具有特殊的免疫表型，尽管有关肿瘤起源问题目前意见不一。部分 学者认为，肿瘤来源于T细胞，免疫分型瘤细胞常表达CD2、CD7和CD4，说明其为成熟 T细胞；而HLA-DR+，表明它为激活状态的T细胞〔6〕。由于大部分患者TCR基因重 排阴性〔4〕，一可能是增生的T细胞克隆处于静息状态〔7〕，二可能并非起 源于T细胞，因为已有研究表明其起源于NK细胞。Kanavars〔7〕报道的7例患者，6例 CD+2、CD+7、CD-3、CD-5、CD-4、CD-8 TCRαβ-、TCRγδ-、C D+56，另1例免疫表型为CD+3、TCRγδ+，然而CD+3也不能完全代表T细 胞，因为NK细胞可表达细胞浆CD3(cyCD3)〔4〕。Jaffe〔5〕对24例血 管中心性淋巴瘤患者的分析表明，CD2、CD56、cyCD3、CD45RO常阳 性，CD7、CD4、CD8有时可阳性，而细胞膜CD3(myCD3)、CD5、T细胞受体基因 重排、CD57、CD16、B细胞相关抗原和免疫球蛋白分子基因重排常阴性，因此 迄今有关肿瘤是起源于T亦或NK细胞还有待进一步研究。
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3 分子生物学特征
血管中心性淋巴瘤另一个显著特征是EBV阳性，荧光原位杂交检测BEV阳性对该病的早 期诊断具有重要意义。近年越来越多的研究〔3，7，8〕发现，本病与EB病毒感染密 切相关。EB病毒感染能诱发本病的原因：①与处于特殊解剖部位如鼻咽的T细胞易被EB病毒 感染有关；②机体免疫功能受损不能清除感染后畸变的细胞；③EBV感染能诱导bcl-2基因 的表达，从而保护肿瘤细胞不被调亡〔9〕；④还有报道表明，EBV感染可诱导细胞因 子如TNF-α的过度表达，表现为肿瘤部位坏死的发生〔10〕。
4 临床特征和预后
血管中心性T细胞淋巴瘤，欧美的发病率低于亚洲，儿童及成人均可发病〔1〕 。该病对放疗常较敏感〔5〕，如果病灶局限，经治疗可长期生存；化疗作用不明显 ，因该病对化疗反应较差。其生存期与不典型的淋巴样细胞所占比例有关，Chott〔6〕 观察的结果是不典型大细胞Ki-67的阳性率50%～70%，小、中型混合肿瘤细胞Ki-67的阳 性率20%，肿瘤Ki-67数量与患者的生存期成反比。Ki-67是一种功能不明的核蛋白，在细 胞生长的各期(Go期除外)均有表达，它代表细胞的增殖，这表明不典型的淋巴样的大细胞是 该肿瘤细胞中增殖最快的。该病各期可发生嗜血细胞综合征〔1，5〕，如发生则患者 生存期常为数周〔5〕，发生的原因为EB病毒感染〔11〕和常伴有淋巴瘤样肉 芽肿有关，化疗和抗病毒治疗无效，免疫调节治疗(如丙球加足叶乙甙有效)，骨髓移植疗效 可能更好〔12〕。该病是否会以白血病形式存在目前尚不清楚。
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5 鉴别诊断
5.1 淋巴样肉芽肿(LYG) 可有胃肠道和皮肤等结外病变 ，病变局部可表现为坏死和血管浸润，但淋巴瘤样肉芽肿最易侵犯的部位是肺、肾和中枢神 经系统，属EBV阳性的B细胞增殖性疾病，可伴有T细胞过度增殖。免疫分型可表现为CD2 0阳性，CD56阴性。LYG可见R-S样细胞和大的免疫母样的细胞，其细胞组成比淋 巴瘤更具有多形性。另外，LYG在亚洲少见。
5.2 NK细胞性白血病和淋巴瘤 该病也可见到坏死，细胞 形态学类似于急性白血病或淋巴瘤白血病，CD2常阴性，CD56阳性，鉴别要从组织 化学和免疫表型综合分析。
5.3 肠病相关性T细胞淋巴瘤(ETCL) 该病胃肠道病变 多见，局部也可发生坏死，但TCR基因重排阳性，属真正的T细胞淋巴瘤，CD103阳性 ，EBV阳性罕见。ETCL成人高发，欧美多见，腹痛为主要症状，病情进展迅速，患者常死于 难治性的胃肠道恶性溃疡性穿孔。
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6 诊断标准
尚未制定统一的标准，参考近期资料归纳如下：①临床特征：亚洲高发；成人和儿童 均可发病；与EBV感染密切相关；有发热、纳差、消瘦症状，结外病变鼻、腭、皮肤和皮下 、消化道及睾丸多见；损害部位可表现为红斑和肿块。②组织学检查：不典型的淋巴样瘤细 胞常以血管为中心增生和浸润，局部总有变性坏死，肿瘤细胞大小不等混合存在。③免疫学 检查：有特殊的免疫表型CD2阳性、CD56阳性；CD3常阴性；有时见胞浆CD3阳 性。④分子生物学检查：荧光原位杂交EBV阳性非常有助于早期诊断；克隆性TCR基因重排常 阴性。⑤应与结核、血管性周围炎、急性传染性单核细胞增多症、淋巴瘤样肉芽肿和肠病相 关性T细胞淋巴瘤相鉴别。
邮政编码：天津，3000 20
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[1] Harris NL,Jaffe ES,Stein H,et al.A rev ised European-American classification of lymphoid neoplasms.A proposal from the international Lymphoma Study Group.Blood,1994,84:1361-1392
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[3] Lorenzen J,Liu WP,Li GD,et al.nasal T/NK cell lymphoma:A clinic opathologic study of 30 west chinese patients with special reference to prolifer ation and apoptosis.Leukemia and Lymphoma,1996,23:593-602
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[4] Lipford EH,Margolick JB,Longo DL,et al.Angiocentric immunoproli ferative lesion:A clinicopathologic spectrum of posthymic T-cell proliferations .Blood,1988,72:1674-1681
[5] Jaffe ES,Chan JKC,Su JJ,et al.Report of the workshop on nasal a nd related extranodal angiocentric T/Nature killer cell lymphomas;Definitions,di fferential diagnosis,and epidemiology.AM J Surg Pathol,1996,20:103-111
[6] Chott A,Rappersberger K,Schlossarek W,et al.Peripheral T-cell lymphoma presenting primarily as lethal midline granuloma.Hum Pathol,1988,19:109 3-1101
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[7] Kanavaros P,Lesce M,Briere J,et al.Nasal T-cell lymohoma:a cli nicopathologic entity associated with peculiar phenotype and with Epstein-Barr virus.Blood,1993,81:2688-2695
[8] Anagostopoulos I,Hummel M,Stein H.Frequent presence of latent E pstein-Barr virus infection in peripheral T-cell Lymphomas.A Review.Leukemia a nd lymphoma,1995,19:1-12
[9] Henderson S,Rowe M,Gregory C,et al.Induction of bcl-2 expressi on by Epstein-Barr virus latent membrane protein protects infected B cell from programmed cell death.Cell,1991,65:1107-1115
, 百拇医药
[10] Su IJ,Hgieh,Lin KH,et al.Aggressive peripheral T-cell lymphom as containing Epstein-Barr viral DNA:a clinicopathologic and molecoular analysi s.Blood,1991,77:799-808
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[12] Su IJ,Wang CH,Cheng AL,et al.Hemophagoytic Syndrome in Epstein -Barr virus-associated T-lymphoproliferative disorders:disease spectrum,patho genesis,and management.Leukemia and lymphoma,1995,19:401-406
(1998-08-07 收稿 1998-10-26 修回), http://www.100md.com