造血细胞分化调控基因Evi-1与造血系统恶性肿瘤
作者：庄俊
单位：同济医科大学附属协和医院血液病研究所
关键词：Evi-1基因；分化；造血系统肿瘤
临床血液学杂志990123 陈燕审校
就其本质而言，造血过程是干细胞在造血网络调控之下的增殖分 化过程。造血系统的恶性肿瘤涉及异常增殖及异常分化两方面，均有基因调节。细胞内的基 因异常表达或受抑，决定白血病表型及肿瘤转化。一种新的原癌基因-Ecotropic Virus In tergration-1(Evi-1)基因，最早被描述为小鼠髓系肿瘤细胞株AKXD-23中热带反转录病 毒(Ecotropic Retrovirus)的结合位点，定位于染色体3q26，该区异常或Evi-1异常表达与 多种造血系统恶性肿瘤有关，而且主要影响造血细胞的分化。本文就此作一综述。
, 百拇医药
Evi-1基因属第四类癌基因，即编码细胞核转录因子的基因。该基因编码一个145 KD的核内 DNA结合蛋白，是调控真核细胞基因转录的反式作用因子，可与DNA中顺式作用成分结合 〔1〕。氨基端具有7个Cys2His2锌指重复结构，第2区的4个锌指可特异性地与DNA上1 5个寡核苷酸结合，其序列为GA(C/T)AAGA(C/T)AAGATAA〔2〕，羟基端有3个锌指，序 列为TGACAAGATAA〔3〕，Evi-1基因不在正常骨髓细胞中表达，在病毒衍生的鼠髓系 白血病细胞及人类急性髓系白血病(AML)、骨髓异常增生综合征(MDS)及慢性粒系白血病(CML )急变中发生率高。Evi-1基因的异常表达常伴3号染色体长臂的异常：t(3；3)(q21;q26)、 Inv(3)(q21q26)及Ins/dup(3；3)(q21；q26)为同时涉及3q213q26者，在t(3；21)(q26；q22 )中Evi-1与AML1形成融合基因Evi-1/AML1。Suzukawa等〔4〕研究了染色体异常引 起Evi-1
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异常表达的机理：在t(3；3)时断裂点位于Evi-1 5′端，而Inv(3)时则位于3′端， 位于3q21的RibophorinⅠ基因，在以上两种情况下，亦分别位于Evi-1基因5′端及3′端。 该结果提示，位于RibophorinⅠ基因5′端的增强子可增加Evi-1基因的表达。Levy等 〔5〕研究Inv(3)亦证明断裂点位于Evi-1基因3′端，并将其激活机理与浆细胞瘤及Burk itt′s淋巴瘤各种易位相比较，认为c-myc 3′端260 kb处易位激活c-myc表达与Evi-1 激活类似。
1 Evi-1表达与干/祖细胞分化的关系
目前研究表明，Evi-1基因在正常骨髓中无表达，而在MDS、MDS转变的AML、三系异 常的AML及CML急变中表达较高。这几类疾病的共同特点是造血干/祖细胞的分化不良。有关 研究首先从细胞系开始，UCSD/AML1为一严格因子依赖性细胞系〔6〕，从1个具有多 系受累的急性白血病伴血小板升高的病人中获得。该患者核型为45，ⅩⅩ，-7，t(3；3)( q21；q26)，Evi-1表达阳性，其细胞表达CD34、CD7等原始细胞抗原，CD 13、 CD14、CD33等髓系抗原及CD36(GPIV)、CD41(GPⅡb/Ⅲa) 、CD42b(GPⅠb)、CDw49 b(GPⅠa)等巨核系抗原，说明其细胞处于幼稚阶段，在各 种细胞因子作用下有多向分化潜能。有报道用TPA可诱导UCSD/AML1细胞分化为巨噬细胞，3 d后Evi-1 mRNA下降至20%以下。Russel〔7〕报道了10例CML急变者有Evi-1表达及 Inv(3)(q21；q26)。体外用GM-CSF培养，骨髓细胞可分化为巨噬细胞，同时Evi-1表达消 失。CML急变时有早期造血祖细胞异常，这表明Evi-1可影响祖细胞分化。MDS中含大量未成 熟骨髓细胞的RAEB及RAEBT有Evi-1优先表达与Evi-1阻断髓系分化的理论相一致〔8〕 。为何Evi-1能影响干/祖细胞分化，机理推测为：
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1.1 Evi-1表达与激活蛋白-1(Activator Protein-1，AP-1) 之间的关系 AP-1是第1个确定的转录因子，是含有c-jun及c-fos原癌基因蛋白产 物的复合蛋白。它可与DNA上顺式作用成分结合，激活各种靶基因转录，以应答来自细胞表 面受体的信号刺激。这些刺激是通过激活蛋白激酶C(PKC)与AP-1相联系的，AP-1是与PKC 有关的信息传递中最重要的转录因子，它可介导细胞增殖，分化、基因转录等。Tanaka等 〔9〕发现Evi-1表达可提高AP-1活性，激活C-Fos基因的启动子，第二锌指区是激活 的主要区域。推测Evi-1可通过影响AP-1的活性来影响干/祖细胞分化。
1.2 Evi-1表达与GATA的关系 GATA为DNA上顺式结构区，有特异性的识别序列，即(T/A)GATA(G/A)。许多基因的 启动子。增强子甚至位点控制区域(Locus Contral Region,LCR)上，也有GATA序列。GATA D NA结合蛋白可与之结合，从而激活目的基因的表达。该结合蛋白家族包括GATA-1，2，3，4 。其中GATA-1在红、巨核、肥大细胞以及在鼠多向祖细胞，即纯化的CD+34细胞中 均可检测到〔10〕。该结合蛋白家族对干/祖细胞分化及红、巨核系成熟起重要作用 〔10〕。Evi-1锌指结构特异识别的序列也可被GATA家族识别，因此Evi-1影响干/ 祖细胞分化的机制可能是与GATA区结合封闭了影响细胞正常分化的基因所致。
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2 Evi-1表达与红系造血关系
Ohyaskiki等〔11〕报道Evi-1基因在MDS转化的AML及三系增生不良的AML中表 达率高，且常伴有GATA-1，GATA-2及SCL(Stem Cell Leukemia)基因的表达。后者在红- 巨核系分化中起重要作用。所有红系表达基因的启动子及增强子上均有GATA区，包括膜蛋白 、EPO受体、转录因子等，甚至α、β球蛋白基因的LCRs上也有。推测Evi-1可与部分GATA 区结合(因其识别位点序列较长)，并通过抑制目的基因的转录来阻断红细胞的生成。Kreicl er等〔12〕也报道Evi-1基因表达干扰了GATA-1转录因子，从而损伤了正常原红细 胞对EPO的反应。
3 Evi-1表达与巨核系造血关系
Evi-1基因定位于3q26，调节血小板表达的基因定位于3q21，同时涉及3q21q26异常 时，Evi-1基因表达常伴巨核系造血异常及血小板升高。巨核系造血异常的机理为：
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3.1 与血小板生成刺激因子(TSF)的关系 有人发现Inv(3)(q21q26)的ANLL病人有TSF升高及显著巨核系异常。TSF与TPO属同 一类物质，其基因定位于3 q，TSF有增加循环中PLT数量和增加PLT体积，使体内不成熟巨核 细胞(即小巨核细胞)比例增加的作用〔1〕。而巨核系病态造血的主要表现为小巨核 细胞增加，PLT体积增大，巨核系祖细胞分化受阻。Walter等〔13〕认为，TSF升高与 3 q21改变后位于该区带的转铁蛋白(TF)、转铁蛋白受体(TF-R)及铁氧化酶基因失去了对TS F及PLT合成蛋白的抑制有关；Abe等〔14〕则发现在Inv(3)(q21q26)伴小巨核细胞及P LT升高的病人中，TF-R无异常，无该基因重排。Evi-1与TF、TF-R及TSF关系尚未阐明。T SF主要与巨核系增殖有关，而巨核系集落刺激因子(MK-CSF)通过刺激巨核细胞成熟而产生P LT。但3q21q26异常时Evi-1与MK-CSF的关系亦未研究。
, http://www.100md.com 3.2 与GATA关系 许多报道均表明GATA-1的表达对巨核系分化起重要作用〔10，15〕。有报 道在Inv(3)(q21q26)时有巨核系造血异常，小巨核细胞增多，PLT变大且功能异常，同时GP Ⅱb的表达显著下降〔16〕。GPⅡb基因的启动于受GATA-1和Ets的影响，与影 响红系机理类似，Evi-1锌指蛋白可与GATA区结合，阻断了GPⅡb基因的表达，从而影响 血小板的成熟。
4 Evi-1表达与粒系分化的关系
仅有1例报道，IL-3依赖的髓系细胞系可在G-CSF作用下分化为粒细胞，当有Evi-1 表达时，不改变细胞正常生长因子需求，却可阻断细胞表达髓过氧化物酶，并阻止其在G-C SF作用下分化为粒细胞。机制尚不明确。但至少与GATA关系不大，因GATA区不位于粒系基因 启动子，GATA结合蛋白在粒系分化时亦表达下降〔21〕。
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5 Evi-1表达与造血系统肿瘤的关系
Evi-1表达多见于ANLL、MDS及CML急变时。据Bellomo等〔13〕报道，涉及3q2 1q26异常的病人中，以ANLL为主，其中M4及未分类白血病在t(3；3)时为多；而Inv(3)中 ，以M1、M2为主(也有人报道，Inv(3)中无Evi-1表达时多为未分化型M0、M1、M 2，有Evi-1表达者则为M4-M7)。次为MDS及骨髓增殖性疾病(MPD)。只有1例CML 急变前5个月有Inv(3)改变，其他3q21q26异常均在急变期。涉及3q21q26异常的表现称为3q2 1q26综合征，特征为：正常或升高的PLT计数，造血不良的巨核细胞显著增多，多系受累MDS ，年轻患者较多，女性t(3；3)较多。在MDS及ANLL中多伴-7/-7q，对化疗无反应，生存期短 ，预后差。Ogawa等最近报道了73例病人中Evi-1表达的情况，CML急变时最常见(10/14)， 次为AML(3/15)，MDS转变的白血病(3/11)及急淋(1/11)。此文首次报道在ALL中检出Ev i-1表达。18例Evi-1阳性病人中17例无3q26细胞遗传学上的异常。说明尽管无3q26异常， Evi-1高表达在人类白血病发展中仍起作用。Russell等〔8〕第1次报道Evi-1基因 在MDS中表达(10/34)，另外18例AML中3例Evi-1 mRNA阳性，包括2/4例M3型。仅在AML中 发现3q异常。Dreyfus等也研究了MDS中Evi-1的表达，病人总数为21人，其中RA中有1/9表 达而RAEB、RAEB-T中有7/12表达(RT-PCR法)。直接用Northern Blot检测其RNA时，发现实 际表达水平很低。因此作者认为Evi-1并不是MDS无效造血的主要决定因素。Ohyashiki等 〔11〕研究结果也提示Evi-1表达与MDS进展与否关系不大。Evi-1与MDS是否有关尚属 疑问。在CML急变时，常可检测到Evi-1基因表达，其染色体常为Inv(3)(q21q26)。有报道 ，在t(3；21)(q26；q22)时形成的融合基因AML1/Evi-1，在CML急变时非随机出现。最近有 人报道了1例t(3；21)的AML病人，有AML1/Evi-1融合基因，临床表现与CML相似，有较为突 出的脾肿大。在Evi-1命名之前，也曾发现治疗相关性MDS或AML(即t-MDS/AML)有t(3；21) 改变，且其表现与CML急变类似。
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各家报道中ANLL均有较高Evi-1表达。Bellomo等曾报道除M3外ANLL均可有3q异常。而Rus sell〔8〕则报道了两例Evi-1阳性的M3型病人。
邮政编码：武汉，430022
参考文献
[1] 陈文杰主编，血液分子细胞生物学，北京：中国医药科技出版社，199 3.73-79，374-376，543-548
[2] Delewel R,Funakiki T,Kreider BL,et al.Mol Cell Biol,1993,13:4291-4300
[3] Perkins AS,Fishel R,Jenkins NA,et al.Mol Cell Biol,1991,11:2665-2674
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[4] Suzukawa K,Parganas E,Gajjar A,et al.Blood,1994,84:2681-2688
[5] Levy ER,Paganas E,Morishita K,et al.Blood,1994,83:1348-1354
[6] Oval J,Jones OW,Montoya M,et al.Blood,1990,76:1369-1374
[7] Russell M,Thompson F,Spier C,et al.leukemia,1993,7:1654-1657
[8] Russell M,List A,Greenberg P,et al.Blood,1994,84:1243-1248
[9] Tanaka T,Nishida J,Mitani K,et al.J Biol Chemi,1994,269:24020-24026
, http://www.100md.com
[10] Orkin SH.Blood,1992,80:575-581
[11] Ohyashiki JH,Ohyashiki K.Blood,1995,85:3713-3718
[12] Kreider BL,Orkin SH,Ihel JN,et al Proc Natl Acad Sci USA,1993,90:6454 -6458
[13] Walter TA.Morgan R.Ondreyco S,et al.Am J Hematol,1990,30:210- 214
[14] Abe Y,Muta K,Yufu Y,et al.Am J Hematol,1990,33:215-219
[15] Visvader J and Adams JM.Blood,1993,82:1493-1501
[16] Yufu Y,Hashimota M,Muta K,et al.Acta Haematol,1990,83:107-110
(1997-10-30 收稿), http://www.100md.com
单位：同济医科大学附属协和医院血液病研究所
关键词：Evi-1基因；分化；造血系统肿瘤
临床血液学杂志990123 陈燕审校
就其本质而言，造血过程是干细胞在造血网络调控之下的增殖分 化过程。造血系统的恶性肿瘤涉及异常增殖及异常分化两方面，均有基因调节。细胞内的基 因异常表达或受抑，决定白血病表型及肿瘤转化。一种新的原癌基因-Ecotropic Virus In tergration-1(Evi-1)基因，最早被描述为小鼠髓系肿瘤细胞株AKXD-23中热带反转录病 毒(Ecotropic Retrovirus)的结合位点，定位于染色体3q26，该区异常或Evi-1异常表达与 多种造血系统恶性肿瘤有关，而且主要影响造血细胞的分化。本文就此作一综述。
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Evi-1基因属第四类癌基因，即编码细胞核转录因子的基因。该基因编码一个145 KD的核内 DNA结合蛋白，是调控真核细胞基因转录的反式作用因子，可与DNA中顺式作用成分结合 〔1〕。氨基端具有7个Cys2His2锌指重复结构，第2区的4个锌指可特异性地与DNA上1 5个寡核苷酸结合，其序列为GA(C/T)AAGA(C/T)AAGATAA〔2〕，羟基端有3个锌指，序 列为TGACAAGATAA〔3〕，Evi-1基因不在正常骨髓细胞中表达，在病毒衍生的鼠髓系 白血病细胞及人类急性髓系白血病(AML)、骨髓异常增生综合征(MDS)及慢性粒系白血病(CML )急变中发生率高。Evi-1基因的异常表达常伴3号染色体长臂的异常：t(3；3)(q21;q26)、 Inv(3)(q21q26)及Ins/dup(3；3)(q21；q26)为同时涉及3q213q26者，在t(3；21)(q26；q22 )中Evi-1与AML1形成融合基因Evi-1/AML1。Suzukawa等〔4〕研究了染色体异常引 起Evi-1
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异常表达的机理：在t(3；3)时断裂点位于Evi-1 5′端，而Inv(3)时则位于3′端， 位于3q21的RibophorinⅠ基因，在以上两种情况下，亦分别位于Evi-1基因5′端及3′端。 该结果提示，位于RibophorinⅠ基因5′端的增强子可增加Evi-1基因的表达。Levy等 〔5〕研究Inv(3)亦证明断裂点位于Evi-1基因3′端，并将其激活机理与浆细胞瘤及Burk itt′s淋巴瘤各种易位相比较，认为c-myc 3′端260 kb处易位激活c-myc表达与Evi-1 激活类似。
1 Evi-1表达与干/祖细胞分化的关系
目前研究表明，Evi-1基因在正常骨髓中无表达，而在MDS、MDS转变的AML、三系异 常的AML及CML急变中表达较高。这几类疾病的共同特点是造血干/祖细胞的分化不良。有关 研究首先从细胞系开始，UCSD/AML1为一严格因子依赖性细胞系〔6〕，从1个具有多 系受累的急性白血病伴血小板升高的病人中获得。该患者核型为45，ⅩⅩ，-7，t(3；3)( q21；q26)，Evi-1表达阳性，其细胞表达CD34、CD7等原始细胞抗原，CD 13、 CD14、CD33等髓系抗原及CD36(GPIV)、CD41(GPⅡb/Ⅲa) 、CD42b(GPⅠb)、CDw49 b(GPⅠa)等巨核系抗原，说明其细胞处于幼稚阶段，在各 种细胞因子作用下有多向分化潜能。有报道用TPA可诱导UCSD/AML1细胞分化为巨噬细胞，3 d后Evi-1 mRNA下降至20%以下。Russel〔7〕报道了10例CML急变者有Evi-1表达及 Inv(3)(q21；q26)。体外用GM-CSF培养，骨髓细胞可分化为巨噬细胞，同时Evi-1表达消 失。CML急变时有早期造血祖细胞异常，这表明Evi-1可影响祖细胞分化。MDS中含大量未成 熟骨髓细胞的RAEB及RAEBT有Evi-1优先表达与Evi-1阻断髓系分化的理论相一致〔8〕 。为何Evi-1能影响干/祖细胞分化，机理推测为：
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1.1 Evi-1表达与激活蛋白-1(Activator Protein-1，AP-1) 之间的关系 AP-1是第1个确定的转录因子，是含有c-jun及c-fos原癌基因蛋白产 物的复合蛋白。它可与DNA上顺式作用成分结合，激活各种靶基因转录，以应答来自细胞表 面受体的信号刺激。这些刺激是通过激活蛋白激酶C(PKC)与AP-1相联系的，AP-1是与PKC 有关的信息传递中最重要的转录因子，它可介导细胞增殖，分化、基因转录等。Tanaka等 〔9〕发现Evi-1表达可提高AP-1活性，激活C-Fos基因的启动子，第二锌指区是激活 的主要区域。推测Evi-1可通过影响AP-1的活性来影响干/祖细胞分化。
1.2 Evi-1表达与GATA的关系 GATA为DNA上顺式结构区，有特异性的识别序列，即(T/A)GATA(G/A)。许多基因的 启动子。增强子甚至位点控制区域(Locus Contral Region,LCR)上，也有GATA序列。GATA D NA结合蛋白可与之结合，从而激活目的基因的表达。该结合蛋白家族包括GATA-1，2，3，4 。其中GATA-1在红、巨核、肥大细胞以及在鼠多向祖细胞，即纯化的CD+34细胞中 均可检测到〔10〕。该结合蛋白家族对干/祖细胞分化及红、巨核系成熟起重要作用 〔10〕。Evi-1锌指结构特异识别的序列也可被GATA家族识别，因此Evi-1影响干/ 祖细胞分化的机制可能是与GATA区结合封闭了影响细胞正常分化的基因所致。
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2 Evi-1表达与红系造血关系
Ohyaskiki等〔11〕报道Evi-1基因在MDS转化的AML及三系增生不良的AML中表 达率高，且常伴有GATA-1，GATA-2及SCL(Stem Cell Leukemia)基因的表达。后者在红- 巨核系分化中起重要作用。所有红系表达基因的启动子及增强子上均有GATA区，包括膜蛋白 、EPO受体、转录因子等，甚至α、β球蛋白基因的LCRs上也有。推测Evi-1可与部分GATA 区结合(因其识别位点序列较长)，并通过抑制目的基因的转录来阻断红细胞的生成。Kreicl er等〔12〕也报道Evi-1基因表达干扰了GATA-1转录因子，从而损伤了正常原红细 胞对EPO的反应。
3 Evi-1表达与巨核系造血关系
Evi-1基因定位于3q26，调节血小板表达的基因定位于3q21，同时涉及3q21q26异常 时，Evi-1基因表达常伴巨核系造血异常及血小板升高。巨核系造血异常的机理为：
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3.1 与血小板生成刺激因子(TSF)的关系 有人发现Inv(3)(q21q26)的ANLL病人有TSF升高及显著巨核系异常。TSF与TPO属同 一类物质，其基因定位于3 q，TSF有增加循环中PLT数量和增加PLT体积，使体内不成熟巨核 细胞(即小巨核细胞)比例增加的作用〔1〕。而巨核系病态造血的主要表现为小巨核 细胞增加，PLT体积增大，巨核系祖细胞分化受阻。Walter等〔13〕认为，TSF升高与 3 q21改变后位于该区带的转铁蛋白(TF)、转铁蛋白受体(TF-R)及铁氧化酶基因失去了对TS F及PLT合成蛋白的抑制有关；Abe等〔14〕则发现在Inv(3)(q21q26)伴小巨核细胞及P LT升高的病人中，TF-R无异常，无该基因重排。Evi-1与TF、TF-R及TSF关系尚未阐明。T SF主要与巨核系增殖有关，而巨核系集落刺激因子(MK-CSF)通过刺激巨核细胞成熟而产生P LT。但3q21q26异常时Evi-1与MK-CSF的关系亦未研究。
, http://www.100md.com 3.2 与GATA关系 许多报道均表明GATA-1的表达对巨核系分化起重要作用〔10，15〕。有报 道在Inv(3)(q21q26)时有巨核系造血异常，小巨核细胞增多，PLT变大且功能异常，同时GP Ⅱb的表达显著下降〔16〕。GPⅡb基因的启动于受GATA-1和Ets的影响，与影 响红系机理类似，Evi-1锌指蛋白可与GATA区结合，阻断了GPⅡb基因的表达，从而影响 血小板的成熟。
4 Evi-1表达与粒系分化的关系
仅有1例报道，IL-3依赖的髓系细胞系可在G-CSF作用下分化为粒细胞，当有Evi-1 表达时，不改变细胞正常生长因子需求，却可阻断细胞表达髓过氧化物酶，并阻止其在G-C SF作用下分化为粒细胞。机制尚不明确。但至少与GATA关系不大，因GATA区不位于粒系基因 启动子，GATA结合蛋白在粒系分化时亦表达下降〔21〕。
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5 Evi-1表达与造血系统肿瘤的关系
Evi-1表达多见于ANLL、MDS及CML急变时。据Bellomo等〔13〕报道，涉及3q2 1q26异常的病人中，以ANLL为主，其中M4及未分类白血病在t(3；3)时为多；而Inv(3)中 ，以M1、M2为主(也有人报道，Inv(3)中无Evi-1表达时多为未分化型M0、M1、M 2，有Evi-1表达者则为M4-M7)。次为MDS及骨髓增殖性疾病(MPD)。只有1例CML 急变前5个月有Inv(3)改变，其他3q21q26异常均在急变期。涉及3q21q26异常的表现称为3q2 1q26综合征，特征为：正常或升高的PLT计数，造血不良的巨核细胞显著增多，多系受累MDS ，年轻患者较多，女性t(3；3)较多。在MDS及ANLL中多伴-7/-7q，对化疗无反应，生存期短 ，预后差。Ogawa等最近报道了73例病人中Evi-1表达的情况，CML急变时最常见(10/14)， 次为AML(3/15)，MDS转变的白血病(3/11)及急淋(1/11)。此文首次报道在ALL中检出Ev i-1表达。18例Evi-1阳性病人中17例无3q26细胞遗传学上的异常。说明尽管无3q26异常， Evi-1高表达在人类白血病发展中仍起作用。Russell等〔8〕第1次报道Evi-1基因 在MDS中表达(10/34)，另外18例AML中3例Evi-1 mRNA阳性，包括2/4例M3型。仅在AML中 发现3q异常。Dreyfus等也研究了MDS中Evi-1的表达，病人总数为21人，其中RA中有1/9表 达而RAEB、RAEB-T中有7/12表达(RT-PCR法)。直接用Northern Blot检测其RNA时，发现实 际表达水平很低。因此作者认为Evi-1并不是MDS无效造血的主要决定因素。Ohyashiki等 〔11〕研究结果也提示Evi-1表达与MDS进展与否关系不大。Evi-1与MDS是否有关尚属 疑问。在CML急变时，常可检测到Evi-1基因表达，其染色体常为Inv(3)(q21q26)。有报道 ，在t(3；21)(q26；q22)时形成的融合基因AML1/Evi-1，在CML急变时非随机出现。最近有 人报道了1例t(3；21)的AML病人，有AML1/Evi-1融合基因，临床表现与CML相似，有较为突 出的脾肿大。在Evi-1命名之前，也曾发现治疗相关性MDS或AML(即t-MDS/AML)有t(3；21) 改变，且其表现与CML急变类似。
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各家报道中ANLL均有较高Evi-1表达。Bellomo等曾报道除M3外ANLL均可有3q异常。而Rus sell〔8〕则报道了两例Evi-1阳性的M3型病人。
邮政编码：武汉，430022
参考文献
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(1997-10-30 收稿), http://www.100md.com