7β-N2-芳基三嗪酰胺基苯乙酰胺基-3-亚甲基杂环头孢烯酸衍生物的合成及其抗菌活性1
作者：赵临襄2 宫 平 姚庆祥
单位：沈阳药科大学制药系，沈阳 110015
关键词：7β-N2-芳基三嗪酰胺基苯乙酰胺基-3-杂环头孢烯酸；三嗪青霉素；抗菌活性
中国药物化学杂志990101 摘 要 设计合成了10个7β-N2-芳基三嗪酰胺基苯乙酰胺基-3-亚甲基杂环头孢烯酸衍生物及其二钠盐，均为未见文献报道的新化合物，其结构经元素分析数据及光谱分析证实.体外抑菌试验结果表明：化合物(Ⅱ1)，(Ⅱ2)和(Ⅱ3)活性较强，对所选用的19种菌株均有一定的活性，多数化合物的MIC值为8 mg/L，具有一定的广谱抗菌特征.
Synthesis and Antibacterial Activities of 7β-〔2-(N2-Aryl-triazinoylamido)-2-phenylacetamido〕-3-methylene-heterocyclic Cephalosporins
, 百拇医药
Zhao Linxiang,Gong Ping,Yao Qingxiang
(Pharmaceutical Department,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract We are to report the design,synthesis and evaluation of the ten derivatives of 7β-〔2-(N2-aryl-triazinoylamido)-2-phenylacetamido〕-3-methylene-heterocyclic cephalosporins in the paper.They were prepared by the acylation of corresponding pentachlorophenol ester of 2-aryl-1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxylic acid with 7-(D-α-aminophenyl-acetamido)-3-methylene-heterocyclic cephalosporin at room temperature.All of these target compounds are new compounds,whose structures were characterized by elemental analysis,IR and 1H-NMR spectra.The chemical entities were tested against S.aureus,E.coli,K.aerogenes and P.aeruginosa including MRSA 292 and three of them have significant antibacterial activities.The implication of these results on the SAR of antibacterial activity in this class will be discussed.
, 百拇医药
Key words 7β-〔2-(\%N\+2\%-aryl-triazinoylamido)-2-phenylacetamido〕-3-methylene-heterocyclic cephalosporins;BL-P 1908；antibacterial activity
本世纪80年代以来，宫平等人以广谱半合成青霉素三嗪青霉素(BL-P 1908)为先导化合物，对其6位侧链中的1，2，4-三嗪-3，5-二酮-6-羰基部分进行结构改造，合成了一系列N2-芳基-1，2，4-三嗪-3，5-二酮-6-羧酸类化合物，并将其引入氨苄西林(ampicillin)〔1〕、阿莫西林(amoxicillin)〔2,3〕的6位侧链和头孢氨苄(cephalexin)、头孢羟氨苄(cephadroxil)及头孢来星(cephaloglycin)〔4，5〕的7位侧链，旨在获得高效、广谱的半合成β-内酰胺类抗生素新品种.在此基础上，应用集合论的药物设计思想，选取活性较好的三嗪酸和3位杂环，进一步设计合成了10个未见文献报道的7β-N2-芳基三嗪酰胺基苯乙酰胺基-3-亚甲基杂环头孢烯酸衍生物(Ⅰ1～Ⅰ10)及其二钠盐(Ⅱ1～Ⅱ10)，合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 Route of synthesis
1 合成实验
红外光谱用岛津IR-27G型仪测定，KBr压片.核磁共振氢谱用JNM-FX 90Q Fourier Transform型仪测定.元素分析用EA-MOD 1106型仪测定.化合物的熔点未经校正.
1.1 7-氨基-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫甲基)头孢烯酸(Ⅲ)的制备
将5.3 g(0.040 mol) 2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑和25 mL浓硫酸搅拌至溶解，分批加入10 g(0.037 mol)7-氨基头孢烯酸(简称7-ACA)，3～5℃反应3 h，倾入冰水中，滴加浓氨水调pH 3.5～4.0，析出沉淀.抽滤，依次用水和丙酮洗涤.真空干燥，得化合物(Ⅲ)5.3 g，收率：41.8%，mp 199～201℃.
, 百拇医药
同法制得7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)头孢烯酸(Ⅳ).
1.2 7-氨基-3-吡啶甲基头孢烯酸(Ⅴ)的制备
将1 g(0.004 mol)7-ACA加到0.7 g(0.015 mol)无水甲酸与1 mL乙酸酐的混合液中，室温反应2 h，加入乙醚20 mL，沉淀析出，抽滤，得甲酰胺基头孢烯酸0.8 g(72.8%).将1 g(0.003 mol)甲酰化物加到2 mL(0.025 mol)吡啶、2 g(0.011 mol)碘化钾和20 mL水组成的混合液中，100℃反应20 min，冷却至0～5℃，滴加2 mol/L盐酸调pH 2～3，搅拌1 h后，再用1 mol/L氢氧化钠调pH 8～9，抽滤，收集沉淀，得产物(Ⅴ)0.3 g,收率：31.8%，mp 200～205℃(分解).
1.3 7-(D-α-氨基苯乙酰胺基)-3-亚甲基杂环甲基头孢烯酸(Ⅵ)〔6〕的制备
, 百拇医药
将0.52 mL(0.005 mol)氯甲酸乙酯加到含N,N-二甲基苯胺的10 mL丙酮中，分批加入1.6 g(0.005 mol)邓氏盐，-8～-10℃反应30 min.取化合物(Ⅲ)2 g(0.005 mol)和水7.5 mL混合，0℃滴加三乙胺，调pH 7.5，再加入丙酮10 mL.将此溶液缓慢滴加至上述溶液中，0℃反应2 h.蒸除丙酮，加入19 mL甲基异丁基酮和2.5 mL甲酸的混合液，冷冻，抽滤，甲醇洗涤得粉末状粗品.用甲醇-水-乙腈(v∶v∶v=1∶2∶1)混合溶剂提纯，得化合物(Ⅵ1)0.9 g，收率：37.7%，mp 212～213℃.
同法制备化合物(Ⅵ2)和(Ⅵ3).参考文献[2，3]方法制得化合物2-芳基-1，2，4-三嗪-3，5-二酮-6-羧酸.
1.4 7β-N2-芳基三嗪酰胺基苯乙酰胺基-3-亚甲基杂环头孢烯酸(Ⅰ1～Ⅰ10)及其二钠盐(Ⅱ1～Ⅱ10)的合成
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将0.9 g(0.003 mol)2-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3，5-二酮-6-羧酸、0.8 g(0.003 mol)五氯酚和16 mL DMF混合，加入0.63 g(0.003 mol)二环己基碳化二亚胺(简称DCC)，0℃反应1 h，室温反应10 h，抽滤，得活性酯溶液.将化合物(Ⅵ1)1.5 g(0.003 mol)和DMF 19 mL冷却至0℃，加入0.93 mL三乙胺，再滴加上述活性酯溶液，0～3℃反应4 h，倒入冰水中，酸化至pH 3，抽滤，水洗，得粗品1.8 g.逐渐加入碳酸氢钠，使粗品溶于水和甲醇的混合溶剂中，用4 mol/L盐酸酸化至pH 2.5，析出沉淀，抽滤，干燥，得D-7-{α-[1，2，4-三嗪-2-(3-氯-4-氟苯基)-3，5-二酮-6-甲酰胺基]苯乙酰胺基}-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫甲基)头孢烯酸(Ⅰ1)1.4 g，收率：61.2%，mp 156～160℃(分解).将0.5 g化合物(Ⅰ1)溶于DMF和甲醇的混合溶液中，加入二倍摩尔质量的异辛酸钠正丁醇溶液，抽滤，无水乙醚洗涤滤饼至粉末状，得钠盐(Ⅱ1)0.5 g，收率：94.4%.同法制备其它化合物(Ⅰ2)～(Ⅰ10)及其相应钠盐(Ⅱ2)～(Ⅱ10).
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目标化合物(Ⅰ1)～(Ⅰ10)均为未见文献报道的新化合物，它们的结构经元素分析、红外光谱和核磁共振氢谱等分析数据确证，有关数据见表1.
Tab.1 Structures and spectra data of compounds(Ⅰ1)～(Ⅰ10)
Compd. R R1
mp/℃(dec)
Yield/%
(Elemental analysis/%
Found(Calcd.)
, 百拇医药 IR(KBr)
/cm\+\{-1\}
1H-NMR①(DMSO-d6)δ
C H N
156～160
61.2
45.68(45.64)
3.30(3.17)
14.73(14.68)
3600～2800，3300，2530，1770，1710，1680，1500，1375
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2.70(s,3H,CH3-Het),7.54～7.99(m,3H,2′-C6H3)
188～190
58.1
49.78(50.06)
3.45(3.66)
15.21(15.07)
3600～2800，3500，3250，3000，1820，1730，1700，1500
2.62(s,3H,-COCH3)，2.68(s,3H，CH3-Het)，7.64～8.18(q,4H，2′-C6H4)
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170～174
65.3
47.81(47.89)
3.22(3.19)
15.45(15.41)
3600～2800，3200，3000，1775，1700，1670，1530，1490
2.68(s,3H,CH3-Het),7.58(m,4H，2′-C6H4)
(Continued Tab.1) Compd. R R1
mp/℃(dec)
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Yield/%
(Elemental analysis/%)/((Found(Calcd.))/(C H N))
IR(KBr)/cm\+\{-1\}
1H-NMR①(DMSO-d6)δ
188～190
66.8
44.28(43.96)
3.63(3.42)
, 百拇医药
18.25(18.31)
3600～2800，3400，3000，1785，1710，1660，1500，1400
3.94(s,3H，CH3-Het)，7.52～7.90(m,3H，2′-C6H3)
206～208
61.2
50.18(50.13)
3.30(3.64)
19.48(19.49)
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3600～2800,3200,2750,1785,1710,1700,1400
2.62(s,3H,-COCH3)，3.92(s，3H，CH3-Het)，7.60～8.18(m，4H,2′-C6H4)
194～196
44.9
49.29(49.26)
4.19(4.13)
14.80(14.83)
3720～3400，3210，2980，1780，1720，1700，1400，1325
, 百拇医药
5.82～5.86(s,5H，pyridine),7.48(s,2H,-SO2NH2)，7.62～7.88(m,4H,2′-C6H4)
192～196
39.5
57.79(57.91)
4.39(4.40)
15.03(14.77)
3570～3400，3280，2900，1760，1710，1690，1500，1465
, http://www.100md.com 2.35(s,3H，-CH3),5.82～5.86(s,5H,，pyridine),7.62～7.88(m,4H,2′-C6H4)
188～190
48.8
56.42(56.53)
5.03(5.05)
14.82(14.89)
3590～3400,3358,3190，1800，1760，1700，1540，1480
5.82～5.86(s,5H,pyridine),7.49(s,5H,2′-C6H5)
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182～185
36.1
53.86(53.79)
5.32(5.34)
13.47(13.31)
3400～3200，3100，2900，1740，1700，1640，1470，1390
2.59(s,3H，-COCH3)，5.82～5.86(s,5H,pyridine),7.66～8.20(m,4H,2′-C6H4)
189～193
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53.4
51.96(51.70)
4.77(4.76)
13.52(13.62)
3650～3200，3100，3000，1740，1700，1689，1420，1360
5.82～5.86(s,5H,pyridine),7.52～7.90(m,3H,2′-C6H3)
①1H-NMR δ of unchanged moiety of all compounds(Ⅰ1)～(Ⅰ10)：3.62～3.73(d,2H,2-CH2-)，4.36～4.90(q,2H,-CH2-R),5.48～5.53(q,2H,-CH2-Py),5.20～5.40(d,1H,J=5 Hz，6-H)，5.44～5.70(q,1H,J=5，7 Hz，7-H)，5.78～5.86(m,1H,11-CH-)，7.32～7.42(s,5H,Ph)，9.10～9.38(d,1H,J=7 Hz,9-NH-)，9.68～9.74(d,1H,12-NH-)
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2 活性实验
选用金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克氏肺炎杆菌和绿脓杆菌等19种菌株，应用二倍浓度稀释法，测定了10个新化合物相应二钠盐(Ⅱ1)～(Ⅱ10)的最小抑菌浓度(简称MIC)，以头孢噻肟(cefotaxime)和头孢曲松(ceftriaxone)为对照品，其结果见表2.化合物(Ⅱ1)，(Ⅱ2)和(Ⅱ3)活性较高，对19种菌株均表现出一定的活性，具有一定程度的广谱抗菌特征.对MRSA 292的活性尤其突出，化合物(Ⅱ1)和(Ⅱ2)的MIC为8 mg/L，是头孢噻肟和头孢曲松活性的16倍，(Ⅱ1)，(Ⅱ2)和(Ⅱ3)对RSSA 83的活性与头孢噻肟相当，高于头孢曲松，但它们对大肠杆菌、克氏肺炎杆菌和绿脓杆菌的活性低于对照品.Tab.2 Antibacterial activities of the compounds in vitro
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MIC/mg.L-1 Compd.
S.Aureus
E.Coli
K.Aerogenes
P.Aerugnosa
NCTC 6571①
MR 292②
RS 83②
3
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NCTC 10418①
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①Standard strain
②MR,methicillin resistant strain;RS,benzylpenicillin resistant strain
致谢：体外抑菌试验由四川抗菌素工业研究所代做，红外光谱和元素分析由沈阳药科大学测试中心代做，核磁共振氢谱由辽宁省分析测试中心代测.
1国家自然科学基金资助课题 No.2860205 2通讯联系人
参考文献
[1] 宫平，姚庆祥.氨苄青霉素衍生物的合成研究.沈阳药学院学报，1988，5(2)：97～103
, 百拇医药
[2] 姚庆祥，王永峰，刘仁涌.羟氨苄青霉素衍生物的合成研究.抗生素，1987，12(2)：109～115
[3] 赵临襄，姚庆祥.N2-芳基三嗪青霉素和N2-苯基-N4-烷基(或芳基)三嗪青霉素的合成及其抗菌活性.药学学报，1990，25(10)：739～744
[4] 余立佳，姚庆祥.头孢菌素类抗生素的合成研究.中国抗生素杂志，1989，14(1)：27～34
[5] 贾俐萍，姚庆祥.N2-芳基三嗪酰基头孢烯酸和N2-芳基三嗪酰基-3-氮杂环硫甲基头孢菌素类衍生物的合成.中国抗生素杂志，1991，16(4)：256～265
[6] Spencer JL,Flynn ED,Roeske RW,et al.Chemistry of cephalosporin antibiotics.Ⅶ synthesis of cephaloglycin and some hologs. J Med Chem,1966，9(5)：746～750
收稿日期:1998-10-19, 百拇医药(赵临襄2 宫 平 姚庆祥)
单位：沈阳药科大学制药系，沈阳 110015
关键词：7β-N2-芳基三嗪酰胺基苯乙酰胺基-3-杂环头孢烯酸；三嗪青霉素；抗菌活性
中国药物化学杂志990101 摘 要 设计合成了10个7β-N2-芳基三嗪酰胺基苯乙酰胺基-3-亚甲基杂环头孢烯酸衍生物及其二钠盐，均为未见文献报道的新化合物，其结构经元素分析数据及光谱分析证实.体外抑菌试验结果表明：化合物(Ⅱ1)，(Ⅱ2)和(Ⅱ3)活性较强，对所选用的19种菌株均有一定的活性，多数化合物的MIC值为8 mg/L，具有一定的广谱抗菌特征.
Synthesis and Antibacterial Activities of 7β-〔2-(N2-Aryl-triazinoylamido)-2-phenylacetamido〕-3-methylene-heterocyclic Cephalosporins
, 百拇医药
Zhao Linxiang,Gong Ping,Yao Qingxiang
(Pharmaceutical Department,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract We are to report the design,synthesis and evaluation of the ten derivatives of 7β-〔2-(N2-aryl-triazinoylamido)-2-phenylacetamido〕-3-methylene-heterocyclic cephalosporins in the paper.They were prepared by the acylation of corresponding pentachlorophenol ester of 2-aryl-1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxylic acid with 7-(D-α-aminophenyl-acetamido)-3-methylene-heterocyclic cephalosporin at room temperature.All of these target compounds are new compounds,whose structures were characterized by elemental analysis,IR and 1H-NMR spectra.The chemical entities were tested against S.aureus,E.coli,K.aerogenes and P.aeruginosa including MRSA 292 and three of them have significant antibacterial activities.The implication of these results on the SAR of antibacterial activity in this class will be discussed.
, 百拇医药
Key words 7β-〔2-(\%N\+2\%-aryl-triazinoylamido)-2-phenylacetamido〕-3-methylene-heterocyclic cephalosporins;BL-P 1908；antibacterial activity
本世纪80年代以来，宫平等人以广谱半合成青霉素三嗪青霉素(BL-P 1908)为先导化合物，对其6位侧链中的1，2，4-三嗪-3，5-二酮-6-羰基部分进行结构改造，合成了一系列N2-芳基-1，2，4-三嗪-3，5-二酮-6-羧酸类化合物，并将其引入氨苄西林(ampicillin)〔1〕、阿莫西林(amoxicillin)〔2,3〕的6位侧链和头孢氨苄(cephalexin)、头孢羟氨苄(cephadroxil)及头孢来星(cephaloglycin)〔4，5〕的7位侧链，旨在获得高效、广谱的半合成β-内酰胺类抗生素新品种.在此基础上，应用集合论的药物设计思想，选取活性较好的三嗪酸和3位杂环，进一步设计合成了10个未见文献报道的7β-N2-芳基三嗪酰胺基苯乙酰胺基-3-亚甲基杂环头孢烯酸衍生物(Ⅰ1～Ⅰ10)及其二钠盐(Ⅱ1～Ⅱ10)，合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 Route of synthesis
1 合成实验
红外光谱用岛津IR-27G型仪测定，KBr压片.核磁共振氢谱用JNM-FX 90Q Fourier Transform型仪测定.元素分析用EA-MOD 1106型仪测定.化合物的熔点未经校正.
1.1 7-氨基-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫甲基)头孢烯酸(Ⅲ)的制备
将5.3 g(0.040 mol) 2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑和25 mL浓硫酸搅拌至溶解，分批加入10 g(0.037 mol)7-氨基头孢烯酸(简称7-ACA)，3～5℃反应3 h，倾入冰水中，滴加浓氨水调pH 3.5～4.0，析出沉淀.抽滤，依次用水和丙酮洗涤.真空干燥，得化合物(Ⅲ)5.3 g，收率：41.8%，mp 199～201℃.
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同法制得7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)头孢烯酸(Ⅳ).
1.2 7-氨基-3-吡啶甲基头孢烯酸(Ⅴ)的制备
将1 g(0.004 mol)7-ACA加到0.7 g(0.015 mol)无水甲酸与1 mL乙酸酐的混合液中，室温反应2 h，加入乙醚20 mL，沉淀析出，抽滤，得甲酰胺基头孢烯酸0.8 g(72.8%).将1 g(0.003 mol)甲酰化物加到2 mL(0.025 mol)吡啶、2 g(0.011 mol)碘化钾和20 mL水组成的混合液中，100℃反应20 min，冷却至0～5℃，滴加2 mol/L盐酸调pH 2～3，搅拌1 h后，再用1 mol/L氢氧化钠调pH 8～9，抽滤，收集沉淀，得产物(Ⅴ)0.3 g,收率：31.8%，mp 200～205℃(分解).
1.3 7-(D-α-氨基苯乙酰胺基)-3-亚甲基杂环甲基头孢烯酸(Ⅵ)〔6〕的制备
, 百拇医药
将0.52 mL(0.005 mol)氯甲酸乙酯加到含N,N-二甲基苯胺的10 mL丙酮中，分批加入1.6 g(0.005 mol)邓氏盐，-8～-10℃反应30 min.取化合物(Ⅲ)2 g(0.005 mol)和水7.5 mL混合，0℃滴加三乙胺，调pH 7.5，再加入丙酮10 mL.将此溶液缓慢滴加至上述溶液中，0℃反应2 h.蒸除丙酮，加入19 mL甲基异丁基酮和2.5 mL甲酸的混合液，冷冻，抽滤，甲醇洗涤得粉末状粗品.用甲醇-水-乙腈(v∶v∶v=1∶2∶1)混合溶剂提纯，得化合物(Ⅵ1)0.9 g，收率：37.7%，mp 212～213℃.
同法制备化合物(Ⅵ2)和(Ⅵ3).参考文献[2，3]方法制得化合物2-芳基-1，2，4-三嗪-3，5-二酮-6-羧酸.
1.4 7β-N2-芳基三嗪酰胺基苯乙酰胺基-3-亚甲基杂环头孢烯酸(Ⅰ1～Ⅰ10)及其二钠盐(Ⅱ1～Ⅱ10)的合成
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将0.9 g(0.003 mol)2-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3，5-二酮-6-羧酸、0.8 g(0.003 mol)五氯酚和16 mL DMF混合，加入0.63 g(0.003 mol)二环己基碳化二亚胺(简称DCC)，0℃反应1 h，室温反应10 h，抽滤，得活性酯溶液.将化合物(Ⅵ1)1.5 g(0.003 mol)和DMF 19 mL冷却至0℃，加入0.93 mL三乙胺，再滴加上述活性酯溶液，0～3℃反应4 h，倒入冰水中，酸化至pH 3，抽滤，水洗，得粗品1.8 g.逐渐加入碳酸氢钠，使粗品溶于水和甲醇的混合溶剂中，用4 mol/L盐酸酸化至pH 2.5，析出沉淀，抽滤，干燥，得D-7-{α-[1，2，4-三嗪-2-(3-氯-4-氟苯基)-3，5-二酮-6-甲酰胺基]苯乙酰胺基}-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫甲基)头孢烯酸(Ⅰ1)1.4 g，收率：61.2%，mp 156～160℃(分解).将0.5 g化合物(Ⅰ1)溶于DMF和甲醇的混合溶液中，加入二倍摩尔质量的异辛酸钠正丁醇溶液，抽滤，无水乙醚洗涤滤饼至粉末状，得钠盐(Ⅱ1)0.5 g，收率：94.4%.同法制备其它化合物(Ⅰ2)～(Ⅰ10)及其相应钠盐(Ⅱ2)～(Ⅱ10).
, 百拇医药
目标化合物(Ⅰ1)～(Ⅰ10)均为未见文献报道的新化合物，它们的结构经元素分析、红外光谱和核磁共振氢谱等分析数据确证，有关数据见表1.
Tab.1 Structures and spectra data of compounds(Ⅰ1)～(Ⅰ10)
Compd. R R1mp/℃(dec)
Yield/%
(Elemental analysis/%
Found(Calcd.)
, 百拇医药 IR(KBr)
/cm\+\{-1\}1H-NMR①(DMSO-d6)δ
C H N
156～160
61.2
45.68(45.64)
3.30(3.17)
14.73(14.68)
3600～2800，3300，2530，1770，1710，1680，1500，1375
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2.70(s,3H,CH3-Het),7.54～7.99(m,3H,2′-C6H3)
188～190
58.1
49.78(50.06)
3.45(3.66)
15.21(15.07)
3600～2800，3500，3250，3000，1820，1730，1700，1500
2.62(s,3H,-COCH3)，2.68(s,3H，CH3-Het)，7.64～8.18(q,4H，2′-C6H4)
, 百拇医药
170～174
65.3
47.81(47.89)
3.22(3.19)
15.45(15.41)
3600～2800，3200，3000，1775，1700，1670，1530，1490
2.68(s,3H,CH3-Het),7.58(m,4H，2′-C6H4)
(Continued Tab.1) Compd. R R1
mp/℃(dec)
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Yield/%
(Elemental analysis/%)/((Found(Calcd.))/(C H N))
IR(KBr)
/cm\+\{-1\}1H-NMR①(DMSO-d6)δ
188～190
66.8
44.28(43.96)
3.63(3.42)
, 百拇医药
18.25(18.31)
3600～2800，3400，3000，1785，1710，1660，1500，1400
3.94(s,3H，CH3-Het)，7.52～7.90(m,3H，2′-C6H3)
206～208
61.2
50.18(50.13)
3.30(3.64)
19.48(19.49)
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3600～2800,3200,2750,1785,1710,1700,1400
2.62(s,3H,-COCH3)，3.92(s，3H，CH3-Het)，7.60～8.18(m，4H,2′-C6H4)
194～196
44.9
49.29(49.26)
4.19(4.13)
14.80(14.83)
3720～3400，3210，2980，1780，1720，1700，1400，1325
, 百拇医药
5.82～5.86(s,5H，pyridine),7.48(s,2H,-SO2NH2)，7.62～7.88(m,4H,2′-C6H4)
192～196
39.5
57.79(57.91)
4.39(4.40)
15.03(14.77)
3570～3400，3280，2900，1760，1710，1690，1500，1465
, http://www.100md.com 2.35(s,3H，-CH3),5.82～5.86(s,5H,，pyridine),7.62～7.88(m,4H,2′-C6H4)
188～190
48.8
56.42(56.53)
5.03(5.05)
14.82(14.89)
3590～3400,3358,3190，1800，1760，1700，1540，1480
5.82～5.86(s,5H,pyridine),7.49(s,5H,2′-C6H5)
, 百拇医药
182～185
36.1
53.86(53.79)
5.32(5.34)
13.47(13.31)
3400～3200，3100，2900，1740，1700，1640，1470，1390
2.59(s,3H，-COCH3)，5.82～5.86(s,5H,pyridine),7.66～8.20(m,4H,2′-C6H4)
189～193
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53.4
51.96(51.70)
4.77(4.76)
13.52(13.62)
3650～3200，3100，3000，1740，1700，1689，1420，1360
5.82～5.86(s,5H,pyridine),7.52～7.90(m,3H,2′-C6H3)
①1H-NMR δ of unchanged moiety of all compounds(Ⅰ1)～(Ⅰ10)：3.62～3.73(d,2H,2-CH2-)，4.36～4.90(q,2H,-CH2-R),5.48～5.53(q,2H,-CH2-Py),5.20～5.40(d,1H,J=5 Hz，6-H)，5.44～5.70(q,1H,J=5，7 Hz，7-H)，5.78～5.86(m,1H,11-CH-)，7.32～7.42(s,5H,Ph)，9.10～9.38(d,1H,J=7 Hz,9-NH-)，9.68～9.74(d,1H,12-NH-)
, 百拇医药
2 活性实验
选用金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克氏肺炎杆菌和绿脓杆菌等19种菌株，应用二倍浓度稀释法，测定了10个新化合物相应二钠盐(Ⅱ1)～(Ⅱ10)的最小抑菌浓度(简称MIC)，以头孢噻肟(cefotaxime)和头孢曲松(ceftriaxone)为对照品，其结果见表2.化合物(Ⅱ1)，(Ⅱ2)和(Ⅱ3)活性较高，对19种菌株均表现出一定的活性，具有一定程度的广谱抗菌特征.对MRSA 292的活性尤其突出，化合物(Ⅱ1)和(Ⅱ2)的MIC为8 mg/L，是头孢噻肟和头孢曲松活性的16倍，(Ⅱ1)，(Ⅱ2)和(Ⅱ3)对RSSA 83的活性与头孢噻肟相当，高于头孢曲松，但它们对大肠杆菌、克氏肺炎杆菌和绿脓杆菌的活性低于对照品.Tab.2 Antibacterial activities of the compounds in vitro
, 百拇医药
MIC/mg.L-1 Compd.
S.Aureus
E.Coli
K.Aerogenes
P.Aerugnosa
NCTC 6571①
MR 292②
RS 83②
3
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NCTC 10418①
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cefotaxime
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①Standard strain
②MR,methicillin resistant strain;RS,benzylpenicillin resistant strain
致谢：体外抑菌试验由四川抗菌素工业研究所代做，红外光谱和元素分析由沈阳药科大学测试中心代做，核磁共振氢谱由辽宁省分析测试中心代测.
1国家自然科学基金资助课题 No.2860205 2通讯联系人
参考文献
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[4] 余立佳，姚庆祥.头孢菌素类抗生素的合成研究.中国抗生素杂志，1989，14(1)：27～34
[5] 贾俐萍，姚庆祥.N2-芳基三嗪酰基头孢烯酸和N2-芳基三嗪酰基-3-氮杂环硫甲基头孢菌素类衍生物的合成.中国抗生素杂志，1991，16(4)：256～265
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收稿日期:1998-10-19, 百拇医药(赵临襄2 宫 平 姚庆祥)