环磷酰胺、秋水仙碱联合治疗急性脑梗塞病人的随机对照试验
作者：徐严明 罗祖明 何俐 彭蓉 周东
单位：华西医科大学附属第一医院神经内科
关键词：脑梗塞；炎症反应；环磷酰胺；秋水仙碱
华西医学990115 摘要：目的：研究环磷酰胺、秋水仙碱作为抗炎药物治疗急性脑梗塞病人是否有效。方法：64例急性脑梗塞病人随机分为试验组和对照组(各32例)。对照组给予一般治疗，试验组在一般治疗的基础上静滴环磷酰胺0.1～0.2g和口服秋水仙碱1mg，每天1次，共10天。采用改良爱丁堡—斯堪的那维亚中风量表(modified Edinbergh-Scandinavia stroke scale，mESS)及NIH中风量表(NIH stroke scale， NIHSS)分于入院时、病后7天、14天、1月、2月、3月进行神经功能缺损评分，用Barthel Index(BI)分于病后1月、2月、3月进行日常生活活动评分。结果：病后14天、1月、2月、3月试验组神经功能缺损评分显著低于对照组(P<0.05或P<0.01)，2月、3月试验组显效率高于对照组(P<0.05)；2月、3月试验组BI评分高于对照组(P<0.05)，基本独立及轻度依赖比率高于对照组(P<0.05)。结论：环磷酰胺、秋水仙碱作为抗炎药物治疗急性脑梗塞病人，能减轻病人神经功能缺损，提高病人独立生活能力。
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〔中图分类号〕R743.33；R979.1+1；R971.+1
〔文献标识码〕A
Clinical Randomized Controlled Trial of Patients with Acute Cerebral
Infarction Treated with Cyclophosphamide and Colchicine
XU Yang-ming，LUO Zhu-ming，HE Li，et al.
The First Hospital Affiliated to West China University of Medical Sciences，Chengdu 610041
, 百拇医药
Abstract：Objective：To study the effects of cyclophosphamide and colchicine on patients with acute cerebral infarction.Method：Sixty four patients with acute cerebral infarction were divided into treatment group and control group(32 patients in each).The control group was given general therapy，and the cyclophosphamide 0.1～0.2g and colchicine l mg were given to the treatment group per day for 10 days besides the general therapy.The neurological functional defects at admission，day 14，month 1，2 and 3 were evaluate with modified Edinbergh-Scandinavia stroke scale (mESSS)and NIH stroke scale(NIHSS)，and the activity of daily living(ADL)at month 1，2 and 3 was evaluated with Barthel Index(BI).Results：Compared with those of the control group，the scores of mESS and NIHSS of the treatment group at day 14，month 1，2 and 3 were lower than those of the control group(P<0.05 or P<0.01).The effectiveness，the scores of BI and the rate of almost independence and mild dependence of the treatment group at month 2 and 3 were higher than those of the control group(P<0.05).Conclusion：Cyclophosphamide and colchicine，as antiinflammatoly drugs，would reduce the neurological functional defects of patients with acute cerebral infarction and enhance ability of independence of the patients.
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Key words：cerebral infarction；inflammatory reaction；cyclophosphamide；colchicine
虽然脑梗塞是一种严重威胁人类健康与生命安全的疾病，但迄今为止尚无令人满意的治疗方法。众多研究表明，脑缺血后的炎症反应与缺血后的神经元损伤密切相关〔1～8〕，阻断或减轻缺血后的炎症反应，能减轻缺血动物神经元损伤〔9～13〕。1995年以来，我们采用大鼠大脑中动脉缺血模型筛选了多种抗炎药物对缺血性脑损伤的保护作用，结果发现环磷酰胺(Cyclophosphamide，Cy)和秋水仙碱(colchicine，Col)能减轻大鼠神经功能缺损，减小梗塞容积，改善预后，而无明显的副作用〔14，15〕。目前，国内外有关脑缺血抗炎治疗的研究仅限于动物试验，未见临床报道，本研究在原有动物实验基础上，采用环磷酰胺、秋水仙碱联合治疗急性脑梗塞病人，对其临床疗效做初步评价。
, 百拇医药
1 对象与方法
1.1 研究对象 本研究共64例急性脑梗塞患者均选自1997.8～1998.4华西医科大学附属第一医院神经内科连续的住院病人。所有患者均经临床和CT和/或MRI检查确诊，并符合下列纳入和排除标准：
1.1.1 纳入标准 ①符合脑梗塞诊断标准(ICD-10)。②年龄18～80岁。③梗塞部位位于大脑前、中、后动脉供应区。④发病至入院时间不超过72小时者。⑤病人意识清醒或嗜睡。⑥无心、肺、肝、肾严重的功能紊乱。⑦病人和/或家属依从。
1.1.2 排除标准 ①年龄小于18岁或大于80岁。②脑干或小脑梗塞者。③发病至入院时间大于72小时。④病人意识昏睡或昏迷。⑤有心、肺、肝、肾严重的功能紊乱。⑥病情轻微仅有感觉症状或仅有运动症状且肌力不低于四级者。⑦合并血液系统疾病者。⑧血WBC<4.0×109/L者。
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2 方法
2.1 分组与治疗 符合本研究纳入和排除标准病人共64人，采用随机数字表分为两组，一组为对照组(32例)，给予一般治疗，用阿司匹林75～100mg/日，血栓心脉宁2片每日3次，共14天。另一组为试验组(32例)，在一般治疗基础上加用环磷酰胺0.1～0.2g静脉滴注/天，共10天，秋水仙碱1mg/天，共10天。尽量控制应用其它药物，试验中有颅内高压者11例(对照组5例、试验组6例)应用了甘露醇，感染者7例(对照组4例、试验组3例)应用了抗感染药物。
环磷酰胺(粉针剂，0.2g/支)：上海华联制药有限公司
秋水仙碱(片剂，1mg/片)：Usiphar-F.60200 Compiegne(法国)
2.2 神经功能缺损及日常生活活动的评定 两组病人分别于入院时、病后7、14天及1、2、3个月进行神经功能缺损评分(采用mESS〔16〕及NIHSS〔17〕)于病后1月、2月、3月行日常生活活动量表(activity daily living, ADL):BI〔18〕进行评分。所有评分由两位经过培训的神经科医师共同完成。在评分过程对两位评分者之间的一致性进行检验。
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2.3 血液学检查 所有病人于入院时，治疗后7天、14天、1月时用NE—1500血细胞计数仪(Sysmex公司，日本)进行血常规检查。病人于治疗前，病后7天、14天、1月采空腹静脉血行肝功、肾功、血清酶学、血糖、血脂、电解质等全套生化检查(用7170A日立全自动生化分析仪)。上述实验均在本院血常规室及生化室进行。
2.4 统计方法 采用SPSS软件包，行t检验，X2检验及相关分析。
3 结 果
3.1 两组病人一般情况比较 64例病人进入研究，其中治疗组1例于1月时失访，另1例为对照组病人，于入院第7天死于肺部感染，此2例病人不进入最后统计。余62例病人一般情况比较如表1：
表1.两组病人一般情况比较
对照组
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试验组
n
31
31
男：女
18∶13
17∶14△
年龄(岁)
23～78(65.32±10.12)
21～80(67.54±15.67)△
发病距入院时间(小时)
23.58±20.18
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25.29±15.85△
CT示梗塞容积(cm3)
10±69±7.86
12.52±8.64△
既往史评分
4.34±2.71
4.92±1.08△
伴发疾病评分
3.98±1.71
4.42±2.69△
mESS0
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16.58±12.21
18.32±10.18△
NIHSS0
7.65±4.68
8.27±6.28△
mESS0：初入院时改良爱丁堡—斯堪的纳维亚量表评分
NIHSS0初入院时NIH量表评分
△与对照组相比P>0.05
从表1可看出两组病人年龄、发病距入院时间、CT示梗塞容积、既往史评分、伴发疾病评分、30天日常生活活动评分、初入院时mESSS及 NIHSS评分皆无显著性差异。
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3.2 检查者之间量表评分的一致性检验 mESS:r=0.91，p<0.05；mESS评分变化：r=0.98,P<0.05；NIHSS：r=0.08，P<0.05；NIHSS评分变化：r=0.94，P<0.05；BI：r=0.93，P<0.05
从以上可看出各量表评分在检查者之间与不同检查方式之间一致性较好，尤其评分变化的一致性更好。
3.3 神经功能改善及生活活动变化评分变化 ①改良爱丁堡—斯堪的纳维亚量表评价患者神经功能改变及疗效见图1、表2。
注：与对照相比*P<0.05 **P<0.01
图1.改良爱丁堡-斯堪的纳维亚量表示神经功能缺损评分变化
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表2.两组疗效比较
1月
2月
3月
对照组
试验组
对照组
试验组
对照组
试验组
1+2
10
15
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14
22
17
26*
3+4+5+6
21
16
17
9
14
5
与对照组相比*示P<0.05
注：1：基本痊愈 2：显著进步 3：进步 4：无变化 5：恶化 6：死亡
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从图1可看出试验组14天、1月、2月、3月改良爱丁堡—斯堪的纳维亚量表评分较对照组显著减少，表明试验组较对照组神经功能改善明显。从表2可看出试验组2月、3月的显效率较对照组高，有显著性差异。
②NIHSS评分变化如图2：
注：与对照组相比**P<0.01
图2.NIHSS评分变化
可以看出14天、1月、2月、3月试验组NIHSS评分较对照组显著减少，表明试验组神经功能缺损较对照组改善明显。
3.4 预后评价 ①1月、2月、3月BI评分分别表示为BI30、BI60、BI90、BI评分情况见表3。
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表3.BI评分
对照组
试验组
BI30
68.31±28.92
78.37±23.36
BI60
72.84±25.74
86.55±23.98*
BI90
75.12±24.57
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89.83±20.15*
*与对照组相比P<0.05
②患者生活依赖情况见表4。表4.两组病人日常生活活动依赖程度情况
1月
2月
3月
对照组
试验组
对照组
试验组
对照组
试验组
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独立与轻度依赖
9
14
12
20*
14
23*
中度、重度与完全依赖
22
17
19
11
17
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8
*与对照组相比P<0.05
从表3可以看出BI评分2、3月时试验组显著高于对照组(P<0.05)。从表4可以看出2、3月时试验组日常生活活动独立及轻度依赖者比例显著高于对照组(P<0.05)。
3.5 血液学检查 血常规中的白细胞变化如表5：
表5.白细胞治疗前后减少情况
对照组(×109/L)
试验组(×109/L)
WBC07
0.89±1.47
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1.15±3.62
WBC014
0.82±2.02
1.52±1.72*
WBC030
0.85±1.36
0.98±1.25
*与对照组相比P<0.05
从表5可看出外周血WBC于病后14天试验组较对照组显著减少，而其它时间则无显著差异。
外周血中性粒细胞于病后14天试验组较对照组减少显著，而其它时间则无显著差异。外周血淋巴细胞及单核细胞在整个过程中变化未见显著性差异。
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3.6 副作用观察 本研究试验组一女性患者用药第10天发现骨髓抑制，WBC下降至2.8×109/L，即予升白胺等治疗，10天后血WBC恢复至4.5×109/L，2、3月后复查皆>4×109/L，另有2例出现胃肠道反应，主要表现为恶心，有1例伴有腹泻。皆对症处理后好转，药物副作用发生率9.67%。
4 讨论
本研究结果显示环磷酰胺与秋水仙碱联合治疗急性脑梗塞病人，试验组病后14天、1月、2月、3月神经功能缺损评分较对照组减少明显(P<0.05或P<0.01)，2月、3月时试验组显效率(基本痊愈与显著进步)高于对照组(P<0.05)，2月，3月时日常生活活动能力评分高于对照组(P<0.05)，日常生活依赖程度低于对照组(P<0.05)。由于此研究为临床随机对照试验，两组具有良好的可比性，因而结果可信。这与我们〔14，15〕及Giulian等〔19，20〕在动物试验中的研究结果相一致。
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脑缺血后由于氧、能量供应不足导致缺血区神经组织受损，产生炎性细胞因子增多，这些局部增高的炎性细胞因子可诱导粘附分子表达及炎细胞在缺血区的浸润、聚集，产生缺血区的炎症反应〔1～8〕。中性粒细胞是脑缺血急性期缺血区的主要炎症细胞，它能在血管内聚集，与内皮细胞粘附，阻断血流，加重微循环紊乱，同时引起血管内皮的损伤。缺血区聚集的中性粒细胞尚能释放蛋白溶解酶，自由基及细胞因子，加重能量衰竭等而产生细胞损伤，这也是脑缺血后缺血区无再流(no-reflow)现象的主要原因〔1，2，5，7，12〕。
虽然环磷酰胺是一种抗白血病和抗肿瘤药物，秋水仙碱是一种抗痛风制剂，但它们都有免疫抑制作用，能抑制白细胞活性，减轻炎症反应。环磷酰胺能使白细胞，尤其是中性粒细胞减少，秋水仙碱能作用于微血管，抑制炎细胞移动。本研究发现试验组外周血白细胞及中性粒细胞减少，系环磷酰胺的作用。此外，我们〔14，15〕在前期的动物实验中发现，环磷酰胺和秋水仙碱尚可使脑缺血区中性粒细胞减少，这与环磷酰胺和秋水仙碱尚可使脑缺血区中性粒细胞减少，这与环磷酰胺和秋水仙碱抑制中性粒细胞活性，减少其向缺血区浸润、聚集有关。中性粒细胞在缺血区减少，不但改善了局部的微循环，而且减轻了中性粒细胞的直接毒性作用，这是药物发挥作用的主要机制之一。我们〔14，15〕在动物实验中还发现，环磷酰胺和秋水仙碱能降低IL-1的水平，从而减轻缺血区的炎症反应及IL-1诱导的神经损伤；能抑制巨噬细胞、单核细胞及小胶质细胞的数量及活性，减少其向缺血区的浸润、聚集，从而减轻了迟发性神经元损伤，这也是药物发挥作用的主要机制。
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环磷酰胺、秋水仙碱有较强的心、肝、肾、血液及消化系统的毒副作用，但其毒副作用出现与剂量、疗程有关。本实验有3例病人出现了药物副作用，皆对症处理后好转，其中1例病人外周血白细胞降低，药物停用后迅速恢复，这与Schlick等〔21〕研究相一致。本研究未见明显肝、肾及心脏损害，副反应发生率低，这与我们药物应用小剂量、短疗程有关。
虽然本疗法取得了良好的效果，但观察样本较小，下肯定性的结论为时尚早，尚需进一步扩大样本，进行疗效及副作用的观察。但本研究提示抗炎治疗有可能成为脑梗塞新的治疗方法，其与t-PA或其它神经保护药物联合应用，有可能成为急性脑梗塞治疗的发展方向。
作者简介：研究生，现为中山医科大学附属第一医院神经内科博士研究生(528403)。
参考文献
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(Received date：1999-01-09)
(1999-01-09修回), 百拇医药
单位：华西医科大学附属第一医院神经内科
关键词：脑梗塞；炎症反应；环磷酰胺；秋水仙碱
华西医学990115 摘要：目的：研究环磷酰胺、秋水仙碱作为抗炎药物治疗急性脑梗塞病人是否有效。方法：64例急性脑梗塞病人随机分为试验组和对照组(各32例)。对照组给予一般治疗，试验组在一般治疗的基础上静滴环磷酰胺0.1～0.2g和口服秋水仙碱1mg，每天1次，共10天。采用改良爱丁堡—斯堪的那维亚中风量表(modified Edinbergh-Scandinavia stroke scale，mESS)及NIH中风量表(NIH stroke scale， NIHSS)分于入院时、病后7天、14天、1月、2月、3月进行神经功能缺损评分，用Barthel Index(BI)分于病后1月、2月、3月进行日常生活活动评分。结果：病后14天、1月、2月、3月试验组神经功能缺损评分显著低于对照组(P<0.05或P<0.01)，2月、3月试验组显效率高于对照组(P<0.05)；2月、3月试验组BI评分高于对照组(P<0.05)，基本独立及轻度依赖比率高于对照组(P<0.05)。结论：环磷酰胺、秋水仙碱作为抗炎药物治疗急性脑梗塞病人，能减轻病人神经功能缺损，提高病人独立生活能力。
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〔中图分类号〕R743.33；R979.1+1；R971.+1
〔文献标识码〕A
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Infarction Treated with Cyclophosphamide and Colchicine
XU Yang-ming，LUO Zhu-ming，HE Li，et al.
The First Hospital Affiliated to West China University of Medical Sciences，Chengdu 610041
, 百拇医药
Abstract：Objective：To study the effects of cyclophosphamide and colchicine on patients with acute cerebral infarction.Method：Sixty four patients with acute cerebral infarction were divided into treatment group and control group(32 patients in each).The control group was given general therapy，and the cyclophosphamide 0.1～0.2g and colchicine l mg were given to the treatment group per day for 10 days besides the general therapy.The neurological functional defects at admission，day 14，month 1，2 and 3 were evaluate with modified Edinbergh-Scandinavia stroke scale (mESSS)and NIH stroke scale(NIHSS)，and the activity of daily living(ADL)at month 1，2 and 3 was evaluated with Barthel Index(BI).Results：Compared with those of the control group，the scores of mESS and NIHSS of the treatment group at day 14，month 1，2 and 3 were lower than those of the control group(P<0.05 or P<0.01).The effectiveness，the scores of BI and the rate of almost independence and mild dependence of the treatment group at month 2 and 3 were higher than those of the control group(P<0.05).Conclusion：Cyclophosphamide and colchicine，as antiinflammatoly drugs，would reduce the neurological functional defects of patients with acute cerebral infarction and enhance ability of independence of the patients.
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Key words：cerebral infarction；inflammatory reaction；cyclophosphamide；colchicine
虽然脑梗塞是一种严重威胁人类健康与生命安全的疾病，但迄今为止尚无令人满意的治疗方法。众多研究表明，脑缺血后的炎症反应与缺血后的神经元损伤密切相关〔1～8〕，阻断或减轻缺血后的炎症反应，能减轻缺血动物神经元损伤〔9～13〕。1995年以来，我们采用大鼠大脑中动脉缺血模型筛选了多种抗炎药物对缺血性脑损伤的保护作用，结果发现环磷酰胺(Cyclophosphamide，Cy)和秋水仙碱(colchicine，Col)能减轻大鼠神经功能缺损，减小梗塞容积，改善预后，而无明显的副作用〔14，15〕。目前，国内外有关脑缺血抗炎治疗的研究仅限于动物试验，未见临床报道，本研究在原有动物实验基础上，采用环磷酰胺、秋水仙碱联合治疗急性脑梗塞病人，对其临床疗效做初步评价。
, 百拇医药
1 对象与方法
1.1 研究对象 本研究共64例急性脑梗塞患者均选自1997.8～1998.4华西医科大学附属第一医院神经内科连续的住院病人。所有患者均经临床和CT和/或MRI检查确诊，并符合下列纳入和排除标准：
1.1.1 纳入标准 ①符合脑梗塞诊断标准(ICD-10)。②年龄18～80岁。③梗塞部位位于大脑前、中、后动脉供应区。④发病至入院时间不超过72小时者。⑤病人意识清醒或嗜睡。⑥无心、肺、肝、肾严重的功能紊乱。⑦病人和/或家属依从。
1.1.2 排除标准 ①年龄小于18岁或大于80岁。②脑干或小脑梗塞者。③发病至入院时间大于72小时。④病人意识昏睡或昏迷。⑤有心、肺、肝、肾严重的功能紊乱。⑥病情轻微仅有感觉症状或仅有运动症状且肌力不低于四级者。⑦合并血液系统疾病者。⑧血WBC<4.0×109/L者。
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2 方法
2.1 分组与治疗 符合本研究纳入和排除标准病人共64人，采用随机数字表分为两组，一组为对照组(32例)，给予一般治疗，用阿司匹林75～100mg/日，血栓心脉宁2片每日3次，共14天。另一组为试验组(32例)，在一般治疗基础上加用环磷酰胺0.1～0.2g静脉滴注/天，共10天，秋水仙碱1mg/天，共10天。尽量控制应用其它药物，试验中有颅内高压者11例(对照组5例、试验组6例)应用了甘露醇，感染者7例(对照组4例、试验组3例)应用了抗感染药物。
环磷酰胺(粉针剂，0.2g/支)：上海华联制药有限公司
秋水仙碱(片剂，1mg/片)：Usiphar-F.60200 Compiegne(法国)
2.2 神经功能缺损及日常生活活动的评定 两组病人分别于入院时、病后7、14天及1、2、3个月进行神经功能缺损评分(采用mESS〔16〕及NIHSS〔17〕)于病后1月、2月、3月行日常生活活动量表(activity daily living, ADL):BI〔18〕进行评分。所有评分由两位经过培训的神经科医师共同完成。在评分过程对两位评分者之间的一致性进行检验。
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2.3 血液学检查 所有病人于入院时，治疗后7天、14天、1月时用NE—1500血细胞计数仪(Sysmex公司，日本)进行血常规检查。病人于治疗前，病后7天、14天、1月采空腹静脉血行肝功、肾功、血清酶学、血糖、血脂、电解质等全套生化检查(用7170A日立全自动生化分析仪)。上述实验均在本院血常规室及生化室进行。
2.4 统计方法 采用SPSS软件包，行t检验，X2检验及相关分析。
3 结 果
3.1 两组病人一般情况比较 64例病人进入研究，其中治疗组1例于1月时失访，另1例为对照组病人，于入院第7天死于肺部感染，此2例病人不进入最后统计。余62例病人一般情况比较如表1：
表1.两组病人一般情况比较
对照组
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试验组
n
31
31
男：女
18∶13
17∶14△
年龄(岁)
23～78(65.32±10.12)
21～80(67.54±15.67)△
发病距入院时间(小时)
23.58±20.18
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25.29±15.85△
CT示梗塞容积(cm3)
10±69±7.86
12.52±8.64△
既往史评分
4.34±2.71
4.92±1.08△
伴发疾病评分
3.98±1.71
4.42±2.69△
mESS0
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16.58±12.21
18.32±10.18△
NIHSS0
7.65±4.68
8.27±6.28△
mESS0：初入院时改良爱丁堡—斯堪的纳维亚量表评分
NIHSS0初入院时NIH量表评分
△与对照组相比P>0.05
从表1可看出两组病人年龄、发病距入院时间、CT示梗塞容积、既往史评分、伴发疾病评分、30天日常生活活动评分、初入院时mESSS及 NIHSS评分皆无显著性差异。
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3.2 检查者之间量表评分的一致性检验 mESS:r=0.91，p<0.05；mESS评分变化：r=0.98,P<0.05；NIHSS：r=0.08，P<0.05；NIHSS评分变化：r=0.94，P<0.05；BI：r=0.93，P<0.05
从以上可看出各量表评分在检查者之间与不同检查方式之间一致性较好，尤其评分变化的一致性更好。
3.3 神经功能改善及生活活动变化评分变化 ①改良爱丁堡—斯堪的纳维亚量表评价患者神经功能改变及疗效见图1、表2。
注：与对照相比*P<0.05 **P<0.01
图1.改良爱丁堡-斯堪的纳维亚量表示神经功能缺损评分变化
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表2.两组疗效比较
1月
2月
3月
对照组
试验组
对照组
试验组
对照组
试验组
1+2
10
15
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14
22
17
26*
3+4+5+6
21
16
17
9
14
5
与对照组相比*示P<0.05
注：1：基本痊愈 2：显著进步 3：进步 4：无变化 5：恶化 6：死亡
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从图1可看出试验组14天、1月、2月、3月改良爱丁堡—斯堪的纳维亚量表评分较对照组显著减少，表明试验组较对照组神经功能改善明显。从表2可看出试验组2月、3月的显效率较对照组高，有显著性差异。
②NIHSS评分变化如图2：
注：与对照组相比**P<0.01
图2.NIHSS评分变化
可以看出14天、1月、2月、3月试验组NIHSS评分较对照组显著减少，表明试验组神经功能缺损较对照组改善明显。
3.4 预后评价 ①1月、2月、3月BI评分分别表示为BI30、BI60、BI90、BI评分情况见表3。
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表3.BI评分
对照组
试验组
BI30
68.31±28.92
78.37±23.36
BI60
72.84±25.74
86.55±23.98*
BI90
75.12±24.57
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89.83±20.15*
*与对照组相比P<0.05
②患者生活依赖情况见表4。表4.两组病人日常生活活动依赖程度情况
1月
2月
3月
对照组
试验组
对照组
试验组
对照组
试验组
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独立与轻度依赖
9
14
12
20*
14
23*
中度、重度与完全依赖
22
17
19
11
17
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8
*与对照组相比P<0.05
从表3可以看出BI评分2、3月时试验组显著高于对照组(P<0.05)。从表4可以看出2、3月时试验组日常生活活动独立及轻度依赖者比例显著高于对照组(P<0.05)。
3.5 血液学检查 血常规中的白细胞变化如表5：
表5.白细胞治疗前后减少情况
对照组(×109/L)
试验组(×109/L)
WBC07
0.89±1.47
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1.15±3.62
WBC014
0.82±2.02
1.52±1.72*
WBC030
0.85±1.36
0.98±1.25
*与对照组相比P<0.05
从表5可看出外周血WBC于病后14天试验组较对照组显著减少，而其它时间则无显著差异。
外周血中性粒细胞于病后14天试验组较对照组减少显著，而其它时间则无显著差异。外周血淋巴细胞及单核细胞在整个过程中变化未见显著性差异。
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3.6 副作用观察 本研究试验组一女性患者用药第10天发现骨髓抑制，WBC下降至2.8×109/L，即予升白胺等治疗，10天后血WBC恢复至4.5×109/L，2、3月后复查皆>4×109/L，另有2例出现胃肠道反应，主要表现为恶心，有1例伴有腹泻。皆对症处理后好转，药物副作用发生率9.67%。
4 讨论
本研究结果显示环磷酰胺与秋水仙碱联合治疗急性脑梗塞病人，试验组病后14天、1月、2月、3月神经功能缺损评分较对照组减少明显(P<0.05或P<0.01)，2月、3月时试验组显效率(基本痊愈与显著进步)高于对照组(P<0.05)，2月，3月时日常生活活动能力评分高于对照组(P<0.05)，日常生活依赖程度低于对照组(P<0.05)。由于此研究为临床随机对照试验，两组具有良好的可比性，因而结果可信。这与我们〔14，15〕及Giulian等〔19，20〕在动物试验中的研究结果相一致。
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脑缺血后由于氧、能量供应不足导致缺血区神经组织受损，产生炎性细胞因子增多，这些局部增高的炎性细胞因子可诱导粘附分子表达及炎细胞在缺血区的浸润、聚集，产生缺血区的炎症反应〔1～8〕。中性粒细胞是脑缺血急性期缺血区的主要炎症细胞，它能在血管内聚集，与内皮细胞粘附，阻断血流，加重微循环紊乱，同时引起血管内皮的损伤。缺血区聚集的中性粒细胞尚能释放蛋白溶解酶，自由基及细胞因子，加重能量衰竭等而产生细胞损伤，这也是脑缺血后缺血区无再流(no-reflow)现象的主要原因〔1，2，5，7，12〕。
虽然环磷酰胺是一种抗白血病和抗肿瘤药物，秋水仙碱是一种抗痛风制剂，但它们都有免疫抑制作用，能抑制白细胞活性，减轻炎症反应。环磷酰胺能使白细胞，尤其是中性粒细胞减少，秋水仙碱能作用于微血管，抑制炎细胞移动。本研究发现试验组外周血白细胞及中性粒细胞减少，系环磷酰胺的作用。此外，我们〔14，15〕在前期的动物实验中发现，环磷酰胺和秋水仙碱尚可使脑缺血区中性粒细胞减少，这与环磷酰胺和秋水仙碱尚可使脑缺血区中性粒细胞减少，这与环磷酰胺和秋水仙碱抑制中性粒细胞活性，减少其向缺血区浸润、聚集有关。中性粒细胞在缺血区减少，不但改善了局部的微循环，而且减轻了中性粒细胞的直接毒性作用，这是药物发挥作用的主要机制之一。我们〔14，15〕在动物实验中还发现，环磷酰胺和秋水仙碱能降低IL-1的水平，从而减轻缺血区的炎症反应及IL-1诱导的神经损伤；能抑制巨噬细胞、单核细胞及小胶质细胞的数量及活性，减少其向缺血区的浸润、聚集，从而减轻了迟发性神经元损伤，这也是药物发挥作用的主要机制。
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环磷酰胺、秋水仙碱有较强的心、肝、肾、血液及消化系统的毒副作用，但其毒副作用出现与剂量、疗程有关。本实验有3例病人出现了药物副作用，皆对症处理后好转，其中1例病人外周血白细胞降低，药物停用后迅速恢复，这与Schlick等〔21〕研究相一致。本研究未见明显肝、肾及心脏损害，副反应发生率低，这与我们药物应用小剂量、短疗程有关。
虽然本疗法取得了良好的效果，但观察样本较小，下肯定性的结论为时尚早，尚需进一步扩大样本，进行疗效及副作用的观察。但本研究提示抗炎治疗有可能成为脑梗塞新的治疗方法，其与t-PA或其它神经保护药物联合应用，有可能成为急性脑梗塞治疗的发展方向。
作者简介：研究生，现为中山医科大学附属第一医院神经内科博士研究生(528403)。
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(Received date：1999-01-09)
(1999-01-09修回), 百拇医药