白介素12：重要的免疫调节因子
作者：杨家和 钱其军 吴孟超 郭亚军
单位：第二军医大学东方肝胆外科医院肿瘤免疫和治疗中心 上海市 200438
关键词：白细胞介素12；基因表达；受体，白细胞介素12；T-淋巴细胞；杀伤细胞
中国图书资料分类号 R392中国图书资料分类号 R392.11
Subject headings interleukin 12; receptor, interleukin 12; gene expression; T-lymphocyte; natural killer cell
白介素12(IL-12)，又名细胞毒淋巴细胞成熟因子(cytotoxic lymphocyte maturation factor, CLMF)，或称细胞刺激因子(natural killer cell stimulation factor, NKSF)，是白介素家族中的较新成员[1]. 它是一种异源二聚体的细胞因子，主要由树突状细胞，巨噬细胞，B淋巴细胞以及其他一些抗原提呈细胞(APC)产生，它能促进分化的CD4+T辅助细胞1(Th1)的增殖，诱导NK细胞和T细胞产生细胞因子，主要是γ干扰素，提高NK细胞的细胞毒性，促进细胞毒性T细胞的形成等等，IL-12在机体早期的非特异性免疫和随后的抗原特异性的适应性免疫过程均扮演了极重要的角色. 上述研究表明，IL-12是一个多功能的免疫调节因子[2].
, 百拇医药
1 IL-12的发现及分子生物学性质
IL-12是由两个研究小组各自独立发现的. 首先是由美国的Wistar从EB病毒转染人B淋巴母细胞系RPMI-8866的培养液中发现的，将其命名为NK细胞刺激因子(NKSF)[3]，随后是由Hoffman研究小组从EB病毒转化的B细胞系NC37培养液中鉴定到，并命名为细胞毒淋巴细胞成熟因子(CLMF)[3]待完全纯化了两者并克隆基因后，发现NKSF和CLMF是同一种细胞因子，并定名为IL-12[4].
2 IL-12的分子结构
IL-12是一种Mr 75000的糖蛋白，由Mr 4000和Mr 35000两个亚基组成异源二聚体. 其重链(P40)是由306个氨基酸组成，包含10个半胱氨酸残基和4个潜在的糖基化位点，轻链(P35)由197个氨基酸组成，包含7个半胱氨酸残基和3个潜在的糖基化位点[5]. 单独将P35或P40的cDNA转染Cos或CHO细胞后均只能得到对应的单条链，只有共转染才能得到生物活性的IL-12(P75异源二聚体). 种间杂合的IL-12异源二聚体，若P35来自鼠，则对人和鼠淋巴细胞均有效应，若P35来自人，则不论P40来源如何，都只对人淋巴细胞有效应，故IL-12的种属特异性取决于P35亚基的差异[6].
, 百拇医药
IL-12的P35与P40亚基之间无序列的同源性，但P35亚基与IL-6，G-CSF以及鸡骨髓单核细胞细胞生长因子有一定的序列同源性，并且与许多细胞因子一样，有α-螺旋丰富区. P40亚基与其他细胞因子无序列同源性，却与促红细胞生成素(hemopoietin)受体超家族的IL-6受体α-亚基和睫状神经营养因子(CNTF)受体有一定的同源性[7].
3 IL-12的基因与表达
IL-12 P40与P35由不相关的基因编码，编码人P40的基因已定位于人染色体5q31～q33，该区域编码一系列细胞因子与细胞因子受体. 编码人P35的基因已定位于人染色体3p12～3q1312. 编码鼠P40和P35的基因尚未精确定位. 编码鼠P40和P35的基因与人的这些基因分别具有70%～60%的序列同源性[8]. 利用Southern杂交分析人IL-12基因组DNA发现，编码P40及P35的基因极有可能是单拷贝基因[4]. 大量实验证明P40和P35基因均定位于人类基因组内，而不在EB基因组内(IL-12以往大多是从EB转化的B细胞株中获得). P40基因全长约20Kb至少有5个外显子，其cDNA全长约2.36Kb，编码328个氨基酸多肽，并具有一长1.3Kb的3’非编码区，内含单拷贝的ALU重复序列及多拷贝的ATTTAmRNA稳定序列，该序列常见于多种细胞因子mRNA中. P35结构基因全长6Kb，其cDNA长约1.3Kb，编码253个氨基酸多肽，其信号肽分二部分，第一部分由ATG开头，共34bp，为起始密码，第二部分也由ATG开始，共22bp，是真正的信号肽序列，该序列的存在已足以使P35亚单位表达，P35 cDNA也具有一450bp的3’非编码区，其内富含ATTTAmRNA非稳定序列[4].
, 百拇医药
目前，在IL-12基因研究的基础上，编码P40和P35亚单位cDNA已被克隆，并利用基因工程真核表达技术获得与天然IL-12具有相同生物活性的重组IL-12(γIL-12)[9]. 机体中主要的IL-12产生细胞是抗原提呈细胞，B细胞产生IL-12的能力远不如单核巨噬细胞，最近又发现人角质形成细胞及其细胞系和脂多糖刺激的人多形核细胞也能产生IL-12. 在培养小鼠骨髓细胞中加入肥大细胞(mast cell)生长因子后，也有IL-12两个亚基的转录. 人外周血单个核细胞(PBMC)产生IL-12的量在加入一系列的诱导物后会大幅度提高，这些诱导物包括金黄色葡萄球菌，死的结核分支杆菌，利什曼原虫，弓形虫，麻风分支杆菌，细菌超级抗原等等[10]. 当在PBMC培养液中加入佛波酯或许多种细胞因子，如IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-4，IL-6，TNF-α，TNF-β，GM-GSF，IFN-β和TFN-γ时，均不能增加IL-12分泌量.
4 IL-12受体
, 百拇医药
IL-12的生物活性是专一性的，高亲和力的受体IL-12R介导的，流式细胞仪分析表明，在静息的人NK细胞上有IL-12R，而在静息的人T细胞，单核细胞以及活化的B细胞上均检测不到IL-12R. 在丝裂原或同种异型抗原(alloantigen)激活的T细胞(包括CD4+和CD8+)T细胞，还有IL-2或激活的NK细胞上，IL-12R的表达可被IL-12上调. IL-12R由两条多肽链β1和β2组成，均符合B型细胞因子受体的特点. IL-12信号转导实验模型显示，β1亚单位可与Janus激酶家族-1(JAK2)相互作用，β2亚单位与信转导转录激活因子3和4(STAT3，STAT4)以及TYK2相互作用. 比较IL-2和IL-12的信号传导途径发现，IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15能提高TAK，STAT3等分子的表达，IL-12能激活JAK2、TYK2，并诱导STAT3，STAT4分子中酪氨酸，丝氨酸的磷酸化作用，而且IL-12是唯一能诱导STAT4磷酸化的细胞因子，可见IL-12和IL-2有不同的信号传导途径. 以上研究表明，IL-12和IL-12R结合后，通过复杂的信号传导途径，促进NK细胞的活化，为以后抗肿瘤作用奠定基础.
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5 调节Th1/Th2应答
IL-12是细胞免疫中非常重要的细胞因子. 主要功能就是诱导早期辅助性T母细胞分化为Th1细胞，并促进Th1增殖. 辅助性T细胞分为Th1和Th2两个亚群[11]. Th1细胞分泌IL-2，IL-3，IFH-γ，TNF-β，GM-CSF等细胞因子：Th2细胞则分泌IL-4，IL-5，IL-6，IL-10和IL-13等细胞因子. 总的来说，Th1介导细胞免疫应答，Th2细胞介导体液免疫应答[1]. Th细胞亚群适当的分化发育对免疫应答非常重要，因为某些病原体只被Th1或Th2中的一种有抑制，例如疟原虫和利什曼原虫只被Th1抑制. IL-12促进向Th1的分化，而IL-4则促进向Th2的分化. 另外，IL-12也促进T细胞和NK细胞产生IFN-γ而IFN-γ也能促进Th1细胞分化与增殖. 在艾滋病病情发展方面，目前有一种Th1/Th2假说，即Th1/Th2是控制AIDS的开关，Th1细胞或Th1来源的细胞因子有助于阻止AIDS病情变化，而Th2细胞或Th2来源的细胞因子则加重AIDS的病情[12]. 对鼠艾滋病(MAIDS)的研究支持上述理论. 因此已经开始用IL-12治疗AIDS的实验，但是对此必须小心谨慎，因为还有许多问题有待深入研究. 需要注意的是，IL-12促进Th1类免疫应答，但并非总是抑制Th2类免疫应答，具体情况应视免疫应答的成熟状况和所处的细胞因子微环境而定[13].
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6 促进T细胞和NK细胞的增殖和杀伤作用
IL-12能促进T细胞和NK细胞的增殖. IL-12对自外周血分离的T细胞，培养的T细胞克隆、CTL细胞系和TIL细胞都有启动生长增殖效应，IL-12可刺激CD4+和CD8+的TCR-αβ+T细胞或TCR-γδ+淋巴母细胞的增殖，而IL-2抗体或受体不能抑制引增殖，因此这一效应不依赖于IL-2. 说明IL-12效应独立于IL-2[14]. 虽然IL-12诱导PHA激活的淋巴细胞最大增殖效应仅为IL-2的一半，但与IL-4，IL-7的作用相同，而所需IL-12的浓度远远低于IL-2，IL-4，IL-7的浓度. IL-12能直接刺激CD56+NK细胞的活化，IL-2，IL-7对NK细胞的刺激效应仅分别是IL-12的15%和50%，不过总的来说IL-12诱导NK细胞的增殖尚达不到T细胞的同等水平. Kobayashi et al最早报告IL-12能激活NK/LAK前体细胞使之成为具有细胞溶解的杀伤细胞，之后一系列实验证实这项结果，CD56+NK细胞与IL-12过夜孵育后能显著增强对NK敏感、NK抵抗、抗体包被的肿瘤靶细胞，以及病毒感染的纤维母细胞或T细胞的杀伤能力. 已发现IL-12能促进穿孔素和粒酶的表达，增加胞质内颗粒的产生，上调细胞表面表达多种粘附分子和细胞因子受体，包括CD2，CD11α，CD54，CD56，CD69，CD71，HLA-DR以及IL-2，IL-4，IL-12，TNF受体，将CD56+NK细胞孵育6d后，显著增强其结合K562靶细胞的能力. IL-12除增加NK/LAK的杀伤活性外，还能诱导特异性CTL细胞的产生，该细胞现被认为是杀瘤作用最有力的细胞. 诱导CTL的产生需要IL-12和肿瘤抗原的共刺激作用，当用IL-12和经放射照射的黑素瘤细胞同时诱导时，CD3+T细胞能特异溶解受MHC限制的靶细胞，IL-12也能增强抗-CD3单抗刺激的CD8+T细胞溶解靶细胞的能力[15].
, 百拇医药
总之，现有证据表明，IL-12是一个具有多种生物功能的细胞因子，在细胞免疫应答过程中具有重要作用. 通过调节NK细胞，巨噬细胞介导的非特异性免疫和Th细胞，细胞毒性T细胞介导的特异性免疫作用. 但有关IL-12的功能、调控、受体、信号通路方面的许多问题目前仍不清楚，因此，应加强对IL-12的基础研究，弄清IL-12的基因调控，细胞因子网络调控等功能，为免疫治疗提供新途径.
通讯作者 杨家和
7 参考文献
[1] Kobayashi M, Trippcs, Unanue ER. Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF), a cytokine with multiple biologic effect on human lymphocytes. J Exp Med, 1989,170:827
, 百拇医药
[2] Hilkens GM, Snijders A, Snijdewint FG. Modulation of T-cell cytokine secretion by acccessory cell-derived product. Eur Respir J SuppI, 1996;22:90-94
[3] Stern AS, Bonhomme A, Guenounou M, Purification to homogenecity and partial characterrization of cytotoxic lympnocyte maturation factor from human B-lymphoblastoid cells. Proc Natl Acad Sci USA, 1990;87:6808-6812
[4]Wolf SF, Dalnau SR, Freitas CS. Activity of IL-12 as adjuvant in promoting Th1 and Th2 recall responses. J Immunol, 1991;146:3074-3079
, http://www.100md.com
[5] Biron CA, Gazzinellei RT. Effects of IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in regulating disease outcome. Curr Opin Immunol, 1995;7:485-496
[6] Germann T, Rude E. Interleukin-12. Int Arch Allergy Immunol, 1995;108:103-112
[7] Gearing DP, Zitvogel L, Tahara H. Homology of the p40 subunit of natural killer cell stimulatory factor (NKSF) with the extracellular domain of the interleukin-6 receptor. Cell, 1991;66:9-10
, 百拇医药
[8] Schoenhaut D, Cai Q, Storkus WJ. Cloning and expression of murine IL-12. J Immunol, 1992;148:3433-3440
[9] Brunda MJ, Muller G, Gately M. Role of IL-12 as an anti-tumour agent. J Leuk Biol, 1994;55:280-286
[10] Zhang M, Robbins PD, Lotze MT. Interleukin 12 at the site of disease in tuberculosis. J Clin Invest, 1994;93:1733
[11] Jacobson N, Martinotti A, Stoppacciaro A. Interleukin-12 signaling in T helper type1 (Th1) cells involves tyrosine phosphorylation of signal transducer and acxtivator of transcription (Stat 3) and Stat 4. J Exp Med, 1995;81:1755
, http://www.100md.com
[12] Comez JE, Pinon JM, Borhomm A. Does human toxoplasmosis involve an imbalance in T1/T2 cytokines Med Hypotheses, 1997;48:161-169
[13] Foli A, Barnea A, Zivogel L. Effects of the Th1 and Th2 stimulatory cytokines interleukin-12 and interleukin-4 on human immunodeficiency virus replication. Blood, 1995;85:2114-2123
[14] Lamont AG, Adorini L. IL-12: a key cytokine in immune regulation. Immune Today, 1996;17:214-217
[15] Chehimi J, Trinchieri G. Interleukin-12: a bridge between innate resistance and adaptive immunity with a role on infection and acquired immunodeficiency. J Clin Immunol, 1994;14:149-161
收稿日期 1998-07-30, 百拇医药
单位：第二军医大学东方肝胆外科医院肿瘤免疫和治疗中心 上海市 200438
关键词：白细胞介素12；基因表达；受体，白细胞介素12；T-淋巴细胞；杀伤细胞
中国图书资料分类号 R392中国图书资料分类号 R392.11
Subject headings interleukin 12; receptor, interleukin 12; gene expression; T-lymphocyte; natural killer cell
白介素12(IL-12)，又名细胞毒淋巴细胞成熟因子(cytotoxic lymphocyte maturation factor, CLMF)，或称细胞刺激因子(natural killer cell stimulation factor, NKSF)，是白介素家族中的较新成员[1]. 它是一种异源二聚体的细胞因子，主要由树突状细胞，巨噬细胞，B淋巴细胞以及其他一些抗原提呈细胞(APC)产生，它能促进分化的CD4+T辅助细胞1(Th1)的增殖，诱导NK细胞和T细胞产生细胞因子，主要是γ干扰素，提高NK细胞的细胞毒性，促进细胞毒性T细胞的形成等等，IL-12在机体早期的非特异性免疫和随后的抗原特异性的适应性免疫过程均扮演了极重要的角色. 上述研究表明，IL-12是一个多功能的免疫调节因子[2].
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1 IL-12的发现及分子生物学性质
IL-12是由两个研究小组各自独立发现的. 首先是由美国的Wistar从EB病毒转染人B淋巴母细胞系RPMI-8866的培养液中发现的，将其命名为NK细胞刺激因子(NKSF)[3]，随后是由Hoffman研究小组从EB病毒转化的B细胞系NC37培养液中鉴定到，并命名为细胞毒淋巴细胞成熟因子(CLMF)[3]待完全纯化了两者并克隆基因后，发现NKSF和CLMF是同一种细胞因子，并定名为IL-12[4].
2 IL-12的分子结构
IL-12是一种Mr 75000的糖蛋白，由Mr 4000和Mr 35000两个亚基组成异源二聚体. 其重链(P40)是由306个氨基酸组成，包含10个半胱氨酸残基和4个潜在的糖基化位点，轻链(P35)由197个氨基酸组成，包含7个半胱氨酸残基和3个潜在的糖基化位点[5]. 单独将P35或P40的cDNA转染Cos或CHO细胞后均只能得到对应的单条链，只有共转染才能得到生物活性的IL-12(P75异源二聚体). 种间杂合的IL-12异源二聚体，若P35来自鼠，则对人和鼠淋巴细胞均有效应，若P35来自人，则不论P40来源如何，都只对人淋巴细胞有效应，故IL-12的种属特异性取决于P35亚基的差异[6].
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IL-12的P35与P40亚基之间无序列的同源性，但P35亚基与IL-6，G-CSF以及鸡骨髓单核细胞细胞生长因子有一定的序列同源性，并且与许多细胞因子一样，有α-螺旋丰富区. P40亚基与其他细胞因子无序列同源性，却与促红细胞生成素(hemopoietin)受体超家族的IL-6受体α-亚基和睫状神经营养因子(CNTF)受体有一定的同源性[7].
3 IL-12的基因与表达
IL-12 P40与P35由不相关的基因编码，编码人P40的基因已定位于人染色体5q31～q33，该区域编码一系列细胞因子与细胞因子受体. 编码人P35的基因已定位于人染色体3p12～3q1312. 编码鼠P40和P35的基因尚未精确定位. 编码鼠P40和P35的基因与人的这些基因分别具有70%～60%的序列同源性[8]. 利用Southern杂交分析人IL-12基因组DNA发现，编码P40及P35的基因极有可能是单拷贝基因[4]. 大量实验证明P40和P35基因均定位于人类基因组内，而不在EB基因组内(IL-12以往大多是从EB转化的B细胞株中获得). P40基因全长约20Kb至少有5个外显子，其cDNA全长约2.36Kb，编码328个氨基酸多肽，并具有一长1.3Kb的3’非编码区，内含单拷贝的ALU重复序列及多拷贝的ATTTAmRNA稳定序列，该序列常见于多种细胞因子mRNA中. P35结构基因全长6Kb，其cDNA长约1.3Kb，编码253个氨基酸多肽，其信号肽分二部分，第一部分由ATG开头，共34bp，为起始密码，第二部分也由ATG开始，共22bp，是真正的信号肽序列，该序列的存在已足以使P35亚单位表达，P35 cDNA也具有一450bp的3’非编码区，其内富含ATTTAmRNA非稳定序列[4].
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目前，在IL-12基因研究的基础上，编码P40和P35亚单位cDNA已被克隆，并利用基因工程真核表达技术获得与天然IL-12具有相同生物活性的重组IL-12(γIL-12)[9]. 机体中主要的IL-12产生细胞是抗原提呈细胞，B细胞产生IL-12的能力远不如单核巨噬细胞，最近又发现人角质形成细胞及其细胞系和脂多糖刺激的人多形核细胞也能产生IL-12. 在培养小鼠骨髓细胞中加入肥大细胞(mast cell)生长因子后，也有IL-12两个亚基的转录. 人外周血单个核细胞(PBMC)产生IL-12的量在加入一系列的诱导物后会大幅度提高，这些诱导物包括金黄色葡萄球菌，死的结核分支杆菌，利什曼原虫，弓形虫，麻风分支杆菌，细菌超级抗原等等[10]. 当在PBMC培养液中加入佛波酯或许多种细胞因子，如IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-4，IL-6，TNF-α，TNF-β，GM-GSF，IFN-β和TFN-γ时，均不能增加IL-12分泌量.
4 IL-12受体
, 百拇医药
IL-12的生物活性是专一性的，高亲和力的受体IL-12R介导的，流式细胞仪分析表明，在静息的人NK细胞上有IL-12R，而在静息的人T细胞，单核细胞以及活化的B细胞上均检测不到IL-12R. 在丝裂原或同种异型抗原(alloantigen)激活的T细胞(包括CD4+和CD8+)T细胞，还有IL-2或激活的NK细胞上，IL-12R的表达可被IL-12上调. IL-12R由两条多肽链β1和β2组成，均符合B型细胞因子受体的特点. IL-12信号转导实验模型显示，β1亚单位可与Janus激酶家族-1(JAK2)相互作用，β2亚单位与信转导转录激活因子3和4(STAT3，STAT4)以及TYK2相互作用. 比较IL-2和IL-12的信号传导途径发现，IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15能提高TAK，STAT3等分子的表达，IL-12能激活JAK2、TYK2，并诱导STAT3，STAT4分子中酪氨酸，丝氨酸的磷酸化作用，而且IL-12是唯一能诱导STAT4磷酸化的细胞因子，可见IL-12和IL-2有不同的信号传导途径. 以上研究表明，IL-12和IL-12R结合后，通过复杂的信号传导途径，促进NK细胞的活化，为以后抗肿瘤作用奠定基础.
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5 调节Th1/Th2应答
IL-12是细胞免疫中非常重要的细胞因子. 主要功能就是诱导早期辅助性T母细胞分化为Th1细胞，并促进Th1增殖. 辅助性T细胞分为Th1和Th2两个亚群[11]. Th1细胞分泌IL-2，IL-3，IFH-γ，TNF-β，GM-CSF等细胞因子：Th2细胞则分泌IL-4，IL-5，IL-6，IL-10和IL-13等细胞因子. 总的来说，Th1介导细胞免疫应答，Th2细胞介导体液免疫应答[1]. Th细胞亚群适当的分化发育对免疫应答非常重要，因为某些病原体只被Th1或Th2中的一种有抑制，例如疟原虫和利什曼原虫只被Th1抑制. IL-12促进向Th1的分化，而IL-4则促进向Th2的分化. 另外，IL-12也促进T细胞和NK细胞产生IFN-γ而IFN-γ也能促进Th1细胞分化与增殖. 在艾滋病病情发展方面，目前有一种Th1/Th2假说，即Th1/Th2是控制AIDS的开关，Th1细胞或Th1来源的细胞因子有助于阻止AIDS病情变化，而Th2细胞或Th2来源的细胞因子则加重AIDS的病情[12]. 对鼠艾滋病(MAIDS)的研究支持上述理论. 因此已经开始用IL-12治疗AIDS的实验，但是对此必须小心谨慎，因为还有许多问题有待深入研究. 需要注意的是，IL-12促进Th1类免疫应答，但并非总是抑制Th2类免疫应答，具体情况应视免疫应答的成熟状况和所处的细胞因子微环境而定[13].
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6 促进T细胞和NK细胞的增殖和杀伤作用
IL-12能促进T细胞和NK细胞的增殖. IL-12对自外周血分离的T细胞，培养的T细胞克隆、CTL细胞系和TIL细胞都有启动生长增殖效应，IL-12可刺激CD4+和CD8+的TCR-αβ+T细胞或TCR-γδ+淋巴母细胞的增殖，而IL-2抗体或受体不能抑制引增殖，因此这一效应不依赖于IL-2. 说明IL-12效应独立于IL-2[14]. 虽然IL-12诱导PHA激活的淋巴细胞最大增殖效应仅为IL-2的一半，但与IL-4，IL-7的作用相同，而所需IL-12的浓度远远低于IL-2，IL-4，IL-7的浓度. IL-12能直接刺激CD56+NK细胞的活化，IL-2，IL-7对NK细胞的刺激效应仅分别是IL-12的15%和50%，不过总的来说IL-12诱导NK细胞的增殖尚达不到T细胞的同等水平. Kobayashi et al最早报告IL-12能激活NK/LAK前体细胞使之成为具有细胞溶解的杀伤细胞，之后一系列实验证实这项结果，CD56+NK细胞与IL-12过夜孵育后能显著增强对NK敏感、NK抵抗、抗体包被的肿瘤靶细胞，以及病毒感染的纤维母细胞或T细胞的杀伤能力. 已发现IL-12能促进穿孔素和粒酶的表达，增加胞质内颗粒的产生，上调细胞表面表达多种粘附分子和细胞因子受体，包括CD2，CD11α，CD54，CD56，CD69，CD71，HLA-DR以及IL-2，IL-4，IL-12，TNF受体，将CD56+NK细胞孵育6d后，显著增强其结合K562靶细胞的能力. IL-12除增加NK/LAK的杀伤活性外，还能诱导特异性CTL细胞的产生，该细胞现被认为是杀瘤作用最有力的细胞. 诱导CTL的产生需要IL-12和肿瘤抗原的共刺激作用，当用IL-12和经放射照射的黑素瘤细胞同时诱导时，CD3+T细胞能特异溶解受MHC限制的靶细胞，IL-12也能增强抗-CD3单抗刺激的CD8+T细胞溶解靶细胞的能力[15].
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总之，现有证据表明，IL-12是一个具有多种生物功能的细胞因子，在细胞免疫应答过程中具有重要作用. 通过调节NK细胞，巨噬细胞介导的非特异性免疫和Th细胞，细胞毒性T细胞介导的特异性免疫作用. 但有关IL-12的功能、调控、受体、信号通路方面的许多问题目前仍不清楚，因此，应加强对IL-12的基础研究，弄清IL-12的基因调控，细胞因子网络调控等功能，为免疫治疗提供新途径.
通讯作者 杨家和
7 参考文献
[1] Kobayashi M, Trippcs, Unanue ER. Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF), a cytokine with multiple biologic effect on human lymphocytes. J Exp Med, 1989,170:827
, 百拇医药
[2] Hilkens GM, Snijders A, Snijdewint FG. Modulation of T-cell cytokine secretion by acccessory cell-derived product. Eur Respir J SuppI, 1996;22:90-94
[3] Stern AS, Bonhomme A, Guenounou M, Purification to homogenecity and partial characterrization of cytotoxic lympnocyte maturation factor from human B-lymphoblastoid cells. Proc Natl Acad Sci USA, 1990;87:6808-6812
[4]Wolf SF, Dalnau SR, Freitas CS. Activity of IL-12 as adjuvant in promoting Th1 and Th2 recall responses. J Immunol, 1991;146:3074-3079
, http://www.100md.com
[5] Biron CA, Gazzinellei RT. Effects of IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in regulating disease outcome. Curr Opin Immunol, 1995;7:485-496
[6] Germann T, Rude E. Interleukin-12. Int Arch Allergy Immunol, 1995;108:103-112
[7] Gearing DP, Zitvogel L, Tahara H. Homology of the p40 subunit of natural killer cell stimulatory factor (NKSF) with the extracellular domain of the interleukin-6 receptor. Cell, 1991;66:9-10
, 百拇医药
[8] Schoenhaut D, Cai Q, Storkus WJ. Cloning and expression of murine IL-12. J Immunol, 1992;148:3433-3440
[9] Brunda MJ, Muller G, Gately M. Role of IL-12 as an anti-tumour agent. J Leuk Biol, 1994;55:280-286
[10] Zhang M, Robbins PD, Lotze MT. Interleukin 12 at the site of disease in tuberculosis. J Clin Invest, 1994;93:1733
[11] Jacobson N, Martinotti A, Stoppacciaro A. Interleukin-12 signaling in T helper type1 (Th1) cells involves tyrosine phosphorylation of signal transducer and acxtivator of transcription (Stat 3) and Stat 4. J Exp Med, 1995;81:1755
, http://www.100md.com
[12] Comez JE, Pinon JM, Borhomm A. Does human toxoplasmosis involve an imbalance in T1/T2 cytokines Med Hypotheses, 1997;48:161-169
[13] Foli A, Barnea A, Zivogel L. Effects of the Th1 and Th2 stimulatory cytokines interleukin-12 and interleukin-4 on human immunodeficiency virus replication. Blood, 1995;85:2114-2123
[14] Lamont AG, Adorini L. IL-12: a key cytokine in immune regulation. Immune Today, 1996;17:214-217
[15] Chehimi J, Trinchieri G. Interleukin-12: a bridge between innate resistance and adaptive immunity with a role on infection and acquired immunodeficiency. J Clin Immunol, 1994;14:149-161
收稿日期 1998-07-30, 百拇医药