比沙可啶合成工艺研究
作者：张奕华 侯秀清 黄赐福
单位：中国药科大学 南京，210009
关键词：比沙可啶；合成工艺
中国药师990104
摘 要 比沙可啶是国外广泛应用的一种理想的缓泻药。参照文献方法并加以改进和创新，合成了该药。 以α-皮考啉为起始原料，经氧化、加成、缩合和酰化反应，获得目的物，总收率为14.7%(文献收率8.64%)。
Study on Synthesis Technology of Bisacodyl
Zhang Yihua, Hou Xiuqing, Huang Cifu
China Pharmaceutical University, Nanjing 210009,P.R.China
, 百拇医药
ABSTRACT Bisacodyl is a widely used laxative abroad, It has been successfully synthesized by an improved method, starting from α-picoline, through oxidation, addition, condensation and acylation, the total yield is high up to 14.7%.
KEY WORDS Bisacodyl；Synthesis/technology
比沙可啶是一种接触性缓泻剂，化学名为4，4′-(2-吡啶甲撑基)-二苯酚醋酸酯，主要用于治疗各种类型便秘。经综合国外文献并进行改进和创新，设计出新的适合我国国情的比沙可啶合成工艺。首创比沙可啶合成工艺中一步氧化成醛，并直接转化成亚硫酸氢钠加成物，再以此加成物代替醛进行酚醛缩合的新工艺，同时成功地解决了酚醛缩合反应带来的副产物的分离问题， 并探索出纯化最终产品的有效方法。合成总收率由文献的8.64 %提高到14.7 %。
, 百拇医药
1 工艺研究
1.1 国外合成比沙可啶的路线[1]
按上述路线合成，首先要解决醛(2)的来源问题，由于国内无此原料供应，故参照文献[2]方法，以2-甲基吡啶为原料，经下列五步反应制得。
此法原料虽易得，但反应步骤多，收率不高(仅16%左右)，不宜于工业生产。参照Markovac[3]制备吡啶α-醛肟的方法，试图以2-甲基吡啶与碘、二甲亚砜反应制得纯品醛(2)(文献[3]不将醛从反应溶媒中分出，直接与羟胺缩合成肟)。但反应物需用乙醚提取后再进行处理，得到的产物实为醛(2)和二甲亚砜等的混合物，一般方法难以将醛(2)分离和纯化。
, 百拇医药
我们曾利用二者在水中和各种有机溶媒中溶解度的差异，以及采取向反应液中通氯化氢使醛(2)成盐，从二甲亚砜中析出等方法均未获成功。后仿用文献[3]方法，以醛(2)和二甲亚砜的混合物直接投入下一步反应，但得到的产物为一油状物，经多次用醇、水处理才能得到缩合物(3)。 操作甚为繁琐。仿照文献方法的另一弊病是需测知醛(2)的含量后方可进行下一步缩合反应，这也给生产带来诸多困难与不便。
1.2 工艺改进
上述问题的存在，促使我们对工艺进行进一步研究与改进，经反复试验，成功地制成醛(2)的亚硫酸加成物(4)，经实验证明以(4)代替醛(2)与苯酚缩合，能获得同样效果，从而克服了国内无原料醛(2)供应的困难。
改进后的工艺具有以下优点：
, 百拇医药
1.2.1 反应过程中所生成的醛(2)不经乙醚提取、分离，直接进行加成，所得产物(4)以固体形式从反应液中析出，处理甚为方便。
1.2.2 化合物(4)不溶于水，可用水洗去残留的二甲亚砜及其它水溶性杂质，质量以熔点(205 ℃)控制，保证以合格品投入下一步反应。
1.2.3 化合物(4)较醛(2)稳定，后者易氧化，聚合，不宜贮存，而前者却无此弊端。
1.2.4 以亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠水溶液与醛(2)加成，较做成醛(2)的其它衍生物(如醛肟等)成本低。
据文献[4]报道，醛(2)与苯酚缩合，约有24 %～29 %的邻位副产物(5)生成。用醛(2)的亚硫酸加成物(4)与苯酚缩合，也出现了这种情况。由于化合物(5)与所需要的对位缩合物(3)的理化性质十分相似，我们采用层析法及溶解度法均未能将其分离，采取反复精制的方法，化合物(3)的收率仅有25 %左右(与文献报道相同)。
, http://www.100md.com
Pala[4]对此进行过改进，其方法是采用邻-氯苯酚与醛(2)缩合，所得产物(6)经Al-Ni合金还原得化合物(3)。
经 Pala改进后，化合物(3)的收率虽由25 %提高到65 %，但反应步骤增加，操作变繁，成本加大，未加采用。
设想将邻、对位混合物不经分离，直接投入下一步酰化，视其酰化物性质上的差异，再采取适当的方法将二者分离。经数十次试验，发现两种酰化物在冷醇中溶解度大致相同，但在热醇中溶解度有较大差异，后据此性质进行精制分离并加以适当处理，终于获得满意的结果。所得产品经红外、紫外、核磁、质谱分析，证明与国外产品完全一致。用这种方法除去邻位副产物，显然优于Pala的方法：① 避免使用价格较高、毒性较大的邻一氯苯酚进行缩合，从而降低了成本，减少了毒性。② 省去用Al-Ni合金进行还原，且缩合反应中生成的邻位副产物，可在酰化产物精制时除去， 简化了后处理工艺，方便了操作，获得了事半功倍的效果。
, http://www.100md.com
经上述工艺改进后， 设计的新的合成路线如下：
2 结 论
改进后新的合成工艺包括氧化、加成、缩合、酰化、精制过程。按上述路线合成，不仅总收率由文献的8.64 %提高到14.7 %，而且经过几年的生产实践证明，工艺成熟可行，产品质量稳定， 且达到英、美等国先进标准，原料价廉易得，生产工艺简便安全，无三废污染，适合于工业生产。
参 考 文 献
[1] Thomas K.Bis(4-hydroxyphenyl)pyridylmethancs.Brit pat，730 243.1995
[2] Boekelhcide V, Linn WJ.Rearrangemcnt of N-oxide.A novel synthcsis of pyridyl carbinols and aldehydes.J Am Chem Soc 1954,76∶1286～1291.
[3] Markoac A,Stevens CL，Ash AB,et al.The synthesis of oximes Ⅲ. Iodine-dimethyI sulfoxide reaction with methylpyridine.J Org Chem 1970,35∶841～843.
[4]Pala G,Crescenzi E，Bietti G.A new synthesis of 4,4-dihydroxydiphenyl(2-puridyl)-methane. Tetrahedron.1968,24∶619～624.
(19981207收稿), 百拇医药
单位：中国药科大学 南京，210009
关键词：比沙可啶；合成工艺
中国药师990104
摘 要 比沙可啶是国外广泛应用的一种理想的缓泻药。参照文献方法并加以改进和创新，合成了该药。 以α-皮考啉为起始原料，经氧化、加成、缩合和酰化反应，获得目的物，总收率为14.7%(文献收率8.64%)。
Study on Synthesis Technology of Bisacodyl
Zhang Yihua, Hou Xiuqing, Huang Cifu
China Pharmaceutical University, Nanjing 210009,P.R.China
, 百拇医药
ABSTRACT Bisacodyl is a widely used laxative abroad, It has been successfully synthesized by an improved method, starting from α-picoline, through oxidation, addition, condensation and acylation, the total yield is high up to 14.7%.
KEY WORDS Bisacodyl；Synthesis/technology
比沙可啶是一种接触性缓泻剂，化学名为4，4′-(2-吡啶甲撑基)-二苯酚醋酸酯，主要用于治疗各种类型便秘。经综合国外文献并进行改进和创新，设计出新的适合我国国情的比沙可啶合成工艺。首创比沙可啶合成工艺中一步氧化成醛，并直接转化成亚硫酸氢钠加成物，再以此加成物代替醛进行酚醛缩合的新工艺，同时成功地解决了酚醛缩合反应带来的副产物的分离问题， 并探索出纯化最终产品的有效方法。合成总收率由文献的8.64 %提高到14.7 %。
, 百拇医药
1 工艺研究
1.1 国外合成比沙可啶的路线[1]
按上述路线合成，首先要解决醛(2)的来源问题，由于国内无此原料供应，故参照文献[2]方法，以2-甲基吡啶为原料，经下列五步反应制得。
此法原料虽易得，但反应步骤多，收率不高(仅16%左右)，不宜于工业生产。参照Markovac[3]制备吡啶α-醛肟的方法，试图以2-甲基吡啶与碘、二甲亚砜反应制得纯品醛(2)(文献[3]不将醛从反应溶媒中分出，直接与羟胺缩合成肟)。但反应物需用乙醚提取后再进行处理，得到的产物实为醛(2)和二甲亚砜等的混合物，一般方法难以将醛(2)分离和纯化。
, 百拇医药
我们曾利用二者在水中和各种有机溶媒中溶解度的差异，以及采取向反应液中通氯化氢使醛(2)成盐，从二甲亚砜中析出等方法均未获成功。后仿用文献[3]方法，以醛(2)和二甲亚砜的混合物直接投入下一步反应，但得到的产物为一油状物，经多次用醇、水处理才能得到缩合物(3)。 操作甚为繁琐。仿照文献方法的另一弊病是需测知醛(2)的含量后方可进行下一步缩合反应，这也给生产带来诸多困难与不便。
1.2 工艺改进
上述问题的存在，促使我们对工艺进行进一步研究与改进，经反复试验，成功地制成醛(2)的亚硫酸加成物(4)，经实验证明以(4)代替醛(2)与苯酚缩合，能获得同样效果，从而克服了国内无原料醛(2)供应的困难。
改进后的工艺具有以下优点：
, 百拇医药
1.2.1 反应过程中所生成的醛(2)不经乙醚提取、分离，直接进行加成，所得产物(4)以固体形式从反应液中析出，处理甚为方便。
1.2.2 化合物(4)不溶于水，可用水洗去残留的二甲亚砜及其它水溶性杂质，质量以熔点(205 ℃)控制，保证以合格品投入下一步反应。
1.2.3 化合物(4)较醛(2)稳定，后者易氧化，聚合，不宜贮存，而前者却无此弊端。
1.2.4 以亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠水溶液与醛(2)加成，较做成醛(2)的其它衍生物(如醛肟等)成本低。
据文献[4]报道，醛(2)与苯酚缩合，约有24 %～29 %的邻位副产物(5)生成。用醛(2)的亚硫酸加成物(4)与苯酚缩合，也出现了这种情况。由于化合物(5)与所需要的对位缩合物(3)的理化性质十分相似，我们采用层析法及溶解度法均未能将其分离，采取反复精制的方法，化合物(3)的收率仅有25 %左右(与文献报道相同)。
, http://www.100md.com
Pala[4]对此进行过改进，其方法是采用邻-氯苯酚与醛(2)缩合，所得产物(6)经Al-Ni合金还原得化合物(3)。
经 Pala改进后，化合物(3)的收率虽由25 %提高到65 %，但反应步骤增加，操作变繁，成本加大，未加采用。
设想将邻、对位混合物不经分离，直接投入下一步酰化，视其酰化物性质上的差异，再采取适当的方法将二者分离。经数十次试验，发现两种酰化物在冷醇中溶解度大致相同，但在热醇中溶解度有较大差异，后据此性质进行精制分离并加以适当处理，终于获得满意的结果。所得产品经红外、紫外、核磁、质谱分析，证明与国外产品完全一致。用这种方法除去邻位副产物，显然优于Pala的方法：① 避免使用价格较高、毒性较大的邻一氯苯酚进行缩合，从而降低了成本，减少了毒性。② 省去用Al-Ni合金进行还原，且缩合反应中生成的邻位副产物，可在酰化产物精制时除去， 简化了后处理工艺，方便了操作，获得了事半功倍的效果。
, http://www.100md.com
经上述工艺改进后， 设计的新的合成路线如下：
2 结 论
改进后新的合成工艺包括氧化、加成、缩合、酰化、精制过程。按上述路线合成，不仅总收率由文献的8.64 %提高到14.7 %，而且经过几年的生产实践证明，工艺成熟可行，产品质量稳定， 且达到英、美等国先进标准，原料价廉易得，生产工艺简便安全，无三废污染，适合于工业生产。
参 考 文 献
[1] Thomas K.Bis(4-hydroxyphenyl)pyridylmethancs.Brit pat，730 243.1995
[2] Boekelhcide V, Linn WJ.Rearrangemcnt of N-oxide.A novel synthcsis of pyridyl carbinols and aldehydes.J Am Chem Soc 1954,76∶1286～1291.
[3] Markoac A,Stevens CL，Ash AB,et al.The synthesis of oximes Ⅲ. Iodine-dimethyI sulfoxide reaction with methylpyridine.J Org Chem 1970,35∶841～843.
[4]Pala G,Crescenzi E，Bietti G.A new synthesis of 4,4-dihydroxydiphenyl(2-puridyl)-methane. Tetrahedron.1968,24∶619～624.
(19981207收稿), 百拇医药