胃癌的病因流行病学研究
作者：覃 玉 徐耀初
单位：南京医科大学流行病学教研室， 江苏 南京 210029
关键词：胃癌；病因；流行病学
疾病控制杂志990128
【指示性摘要】 描述了胃癌的流行情况并简要叙述了胃癌的病因研究进展。
【中图分类号】 R735.202 【文献标识码】 A 【文章编号】 1008-6013(1999)01-0068-04
The epidemiological study on etiology of the cancer of stomach
Qin Yu, Xu Yaochu.
, http://www.100md.com
Department of Epidemiology, Nanjing Medical University, Nanjing 210029， China
【Indicative abstract】 The epidemic status of stomach cancer is reviewed and the development of etiological study is discribed briefly.
【Key words】 cancer of stomach; risk factor; epidemiology
胃癌是世界上多数国家常见的消化道肿瘤，死亡率高，严重威胁着人们的生命和健康；胃癌的发病机制复杂，为各国学者所关注。
1 胃癌的流行概况
, 百拇医药
据统计，全世界每年约有90万人新诊断为胃癌[1]，1990年胃癌发病率仅次于肺癌而居世界第二位，其中以日本、中国、南非、和东欧的发病率较高。尽管工业发达国家胃癌的发生率有所下降，如在美国，男性胃癌发病率由1930年的33/10万下降为1995年的10/10万，女性由30/10万下降为5/10万[2]，但胃癌死亡率仍占世界癌症死亡率的第一位[3]。胃癌的高发年龄为50～59岁，其次为40～49岁，男性多于女性。按Lauren分型，胃癌可分为肠型和弥漫型两大类，前者多见于高发区，以老年人为主，恶性程度较低，术后预后较好；后者在高、低发区基本一致，患病年龄前移，恶性程度较高，预后不良。Molly[4]等对发病部位的研究发现，胃贲门癌主要影响白人，而其他部位的肿瘤主要影响有色人种。
在中国，恶性肿瘤死亡居全死因的第二位，其中胃癌所占份额很大。1992年全国范围的抽样调查结果显示，胃癌的粗死亡率为25.16/10万(男性32.84/10万，女性17.02/10万)，中国调整死亡率为21.76/10万(男性30.12/10万，女性13.80/10万)，世界调整死亡率为29.34/10万(男性40.80/10万，女性18.60/10万)[5]。青海、甘肃等地发病率最高，广东、广西等地相对低发。
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2 病因学研究
胃癌的发生中，胃粘膜经历了一系列病理学变化：慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→胃癌。在此过程中，除了饮食、行为等环境因素发挥了重要作用外，遗传作用也不可忽视。有研究发现，肠型胃癌受环境因素影响较大，而弥漫型胃癌似乎更多地与遗传因素有关。近年来，对胃癌相关基因的研究也为寻找胃癌发病的病因提供了新的线索。
2.1 癌前先兆 萎缩性胃炎被广泛地认为是胃癌的先兆，其更进一步的发展和广泛的肠化生及严重的异型增生可导致癌症的发生[6]。一项为期6年的队列研究指出，萎缩性胃炎使胃癌发生的危险增加了2.91倍，并随萎缩程度的加重而增加。国外萎缩性胃炎的癌变率为8.6%～13.8%，国内为1.2%～7.1%。另有报道，患胃癌风险大的人群萎缩性胃炎的发病率也高[7]。
90年代的三大队列研究的结果显示，幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori,HP)感染者患胃癌的危险性是非感染者的3～6倍[8～10]，大量的病例对照研究亦表明胃癌患者中HP阳性率高于对照组。一般认为，HP可引起胃粘膜的炎症变化，在胃癌尤其是肠型胃癌的早期发挥作用[11]。Molly[4]等认为与HP有关的多灶性萎缩性胃炎可使病人易于发生胃体胃窦的癌肿，而长期的HP感染引起的多灶性萎缩性胃炎及低酸将可能保护病人不发生由于Barrett's上皮引起的贲门腺癌。另有研究发现，CagA(细胞毒相关基因)抗体阳性的HP感染者较CagA抗体阴性的HP感染者更易引起胃粘膜的急慢性炎症，且前者发生胃癌的危险是后者的3倍[12]。而根除HP可能会降低胃癌发生的危险。HP致胃癌的发病机制还可能包括使胃粘膜抗坏血酸的分泌减少、产生自由基和促进细胞增殖等。Fuchs[3]等把HP感染亦列为癌前先兆之一。
, 百拇医药
经久不愈的胃溃疡是否为癌前病变尚有争议。动物实验证明，溃疡周围的粘膜上皮在反复炎症刺激和修复过程中，再生粘膜上皮易遭致癌因素的作用而发生癌变。有研究指出有胃溃疡史者可增加癌患危险，而有十二指肠溃疡史者却可使胃癌发生的危险降低40%[4]。
2.2 饮食 大量的流行病学研究表明，不良的饮食习惯和各种营养素的缺乏是胃癌发生的危险因素。来自日本的前瞻性研究显示，煎炸食品是危险因子，控制蛋白的摄入、少盐及吃易消化食物可减少胃癌的发生[7]。Ramon[13]等指出，烟熏、盐渍食物可增加胃癌患病的危险，而多食绿叶蔬菜和水果具有一定的保护作用。过量摄入鱼露、腌制食品、霉粮及三餐不定时等可能是福建某些地方胃癌高发的危险因素，水果则可能具保护作用[14]。一般认为，腌制及多盐食物易在体内形成N-亚硝基化合物，而后者与肠化生有关，为潜在的致癌因子；蔬菜水果中的抗氧化维生素尤其是维生素C可抑制N-亚硝基化合物的形成。Ocke[15]等对7个国家16队列的人群进行食物中抗氧化维生素含量与胃癌发生之间的关系的分析结果支持上述结论。
, 百拇医药
2.3 行为 美国及欧洲等国近年来胃贲门腺癌发病率有所上升，Gammon等[16]认为与吸烟有强关联，吸烟者患胃贲门腺癌的危险是非吸烟者的2倍，并且戒烟之后其危险性仍可持续近30年。另有报道指出，吸烟使异型增生的危险提高了2倍，同时也在一定程度上增加了肠化生的危险[17]。对饮酒的报道众说不一，Gammon等[16]发现，葡萄酒与胃癌的发生呈负相关，而啤酒、白酒与胃癌的发生无显著关联。在中国曾有研究发现吸烟和饮酒的协同作用可增加胃癌发生的危险[17]。叶为民等[18]在福建长乐、福清两市进行的1：2配对的以人群为基础的病例对照研究结果则显示吸烟与胃癌的发生无显著关联。
动物试验及实验性研究均证实茶叶中的茶多酚、儿茶素等成分及其他提取物可抑制胃癌的形成，人群干预试验亦有证据表明茶及其提取物对致癌物的损害有明显的抑制作用，而Goldbohm[19]等进行的前瞻性研究结果却不支持上述结果。
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2.4 遗传 多年的研究表明遗传因素在胃癌特别是弥漫型胃癌及癌前病变中起重要作用。Zanghieri等[20]对意大利某地区胃癌病例调查发现，其一级亲属患胃癌的危险比普通人群对照高2倍。临床亦有报道挛生兄弟同患胃癌，发病前后相差1周，且发生在同一部位。我国有调查显示，胃癌具有家族性多发现象，患者亲属患胃癌的遗传度为37.5%±6%，而患弥漫性胃癌的遗传度为56.3%±8%[21]。山东的前瞻性研究认为父母及兄弟姐妹患胃癌是异型增生的危险因素[22]。另外，Graham等[23]的双生子研究表明HP感染的遗传度为66%。
血型与胃癌的关系在国外早有报道，一般认为A型血者患胃癌的危险高于其他血型者。国内的研究发现在A型血人群中患肠上皮化生和异型增生的危险性比其他血型的人群增加30%～40%。Boren等[24]则认为O型血者更易感染HP。
2.5 其他 一些研究结果表明高收入者患癌的危险性低于低收入者，对年龄进行调整后，高收入者患胃癌的危险性仍较低收入者低(RR＝0.54)，而对吸烟、维生素的摄入、酒、咖啡、家族史等进行调整后，RR降为0.61[25]，可见社会经济因素可能是诸多因素的综合体现。
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有研究者从胃腺癌患者的癌细胞中发现了EB病毒基因组的存在，并认为EB病毒感染在相关的胃腺癌的早期形成阶段发挥作用[26]。
潘国伟等[27]认为鞍钢男性职工胃癌死亡的超额危险性与粉尘及苯并芘(Bap)有关，国外亦有类似报道。
2.6 胃癌早期相关基因的研究 在胃癌的形成过程中，一方面是多个原癌基因的激活与扩增，另一方面伴抑癌基因的丢失与失活，从而促进了癌变。
Houldsworth等[28]首次从23例原发性胃癌组织中查到1例有c-met 基因的扩增。国内的研究发现，c-met 基因蛋白质的过量表达与胃粘膜的高度增殖状态有关，在浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生及异型增生的组织中，c-met 基因蛋白的表达率分别为22.2%、44.1%、67.5%和61.9%，并且 HP 感染c-met 原癌基因蛋白的表达水平明显较未感染者高，表明HP感染对c-met原癌基因蛋白的表达有一定的影响[29]。
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有研究者在34例胃癌病人中检测到ki-ras原癌基因的突变，其突变率为21%(7/34)[30]。基因编码的蛋白为p21，但ras基因的过度表达似乎无肿瘤特异性，甚至在肿瘤附近的正常粘膜中亦有高水平表达。
p53基因是和人类肿瘤相关性最高的一种基因，其缺失和突变可导致细胞的恶性增殖，它不仅可见于早期胃癌，在肠化生及腺瘤中也可检测到[31]。p53基因的突变率随胃粘膜病变程度的加深而增加(分别为胃癌60.1%、异型增生31.3%、肠化生11.8%)[32]。还有学者认为p53突变和胃癌转移密切相关，可作为胃癌恶性表型的指标。
APC抑癌基因的缺失既可存在于进展期胃癌，又可见于早期胃癌，且可能与p53等位基因的缺失共同发生。有文献报道国外胃腺癌组织中APC基因的杂合性缺失发生率为20%～86%，且多见于胃癌早期[33]。
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3 结束语
就目前的研究结果而言，胃癌的发病模式为：在环境和遗传因素的共同作用下，正常的胃粘膜组织发生一系列病理变化，而最终可能发生癌变。HP感染、不良的饮食习惯及行为、遗传因素等为可能的危险因素，蔬菜、水果等则具有一定的保护作用。然而至今胃癌的真正病因尚不明确。分子生物学的介入为病因学的研究开辟了新的领域，但目前尚缺乏灵敏度及特异度均很高的肿瘤生物标记，这些均将是研究者们共同努力的方向。
作者简介：覃 玉，女，27岁，硕士研究生
徐耀初，男，46岁，副教授，硕士生导师，南京医科大学副校长
参考文献
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收稿日期 1998-10-27, 百拇医药
单位：南京医科大学流行病学教研室， 江苏 南京 210029
关键词：胃癌；病因；流行病学
疾病控制杂志990128
【指示性摘要】 描述了胃癌的流行情况并简要叙述了胃癌的病因研究进展。
【中图分类号】 R735.202 【文献标识码】 A 【文章编号】 1008-6013(1999)01-0068-04
The epidemiological study on etiology of the cancer of stomach
Qin Yu, Xu Yaochu.
, http://www.100md.com
Department of Epidemiology, Nanjing Medical University, Nanjing 210029， China
【Indicative abstract】 The epidemic status of stomach cancer is reviewed and the development of etiological study is discribed briefly.
【Key words】 cancer of stomach; risk factor; epidemiology
胃癌是世界上多数国家常见的消化道肿瘤，死亡率高，严重威胁着人们的生命和健康；胃癌的发病机制复杂，为各国学者所关注。
1 胃癌的流行概况
, 百拇医药
据统计，全世界每年约有90万人新诊断为胃癌[1]，1990年胃癌发病率仅次于肺癌而居世界第二位，其中以日本、中国、南非、和东欧的发病率较高。尽管工业发达国家胃癌的发生率有所下降，如在美国，男性胃癌发病率由1930年的33/10万下降为1995年的10/10万，女性由30/10万下降为5/10万[2]，但胃癌死亡率仍占世界癌症死亡率的第一位[3]。胃癌的高发年龄为50～59岁，其次为40～49岁，男性多于女性。按Lauren分型，胃癌可分为肠型和弥漫型两大类，前者多见于高发区，以老年人为主，恶性程度较低，术后预后较好；后者在高、低发区基本一致，患病年龄前移，恶性程度较高，预后不良。Molly[4]等对发病部位的研究发现，胃贲门癌主要影响白人，而其他部位的肿瘤主要影响有色人种。
在中国，恶性肿瘤死亡居全死因的第二位，其中胃癌所占份额很大。1992年全国范围的抽样调查结果显示，胃癌的粗死亡率为25.16/10万(男性32.84/10万，女性17.02/10万)，中国调整死亡率为21.76/10万(男性30.12/10万，女性13.80/10万)，世界调整死亡率为29.34/10万(男性40.80/10万，女性18.60/10万)[5]。青海、甘肃等地发病率最高，广东、广西等地相对低发。
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2 病因学研究
胃癌的发生中，胃粘膜经历了一系列病理学变化：慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→胃癌。在此过程中，除了饮食、行为等环境因素发挥了重要作用外，遗传作用也不可忽视。有研究发现，肠型胃癌受环境因素影响较大，而弥漫型胃癌似乎更多地与遗传因素有关。近年来，对胃癌相关基因的研究也为寻找胃癌发病的病因提供了新的线索。
2.1 癌前先兆 萎缩性胃炎被广泛地认为是胃癌的先兆，其更进一步的发展和广泛的肠化生及严重的异型增生可导致癌症的发生[6]。一项为期6年的队列研究指出，萎缩性胃炎使胃癌发生的危险增加了2.91倍，并随萎缩程度的加重而增加。国外萎缩性胃炎的癌变率为8.6%～13.8%，国内为1.2%～7.1%。另有报道，患胃癌风险大的人群萎缩性胃炎的发病率也高[7]。
90年代的三大队列研究的结果显示，幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori,HP)感染者患胃癌的危险性是非感染者的3～6倍[8～10]，大量的病例对照研究亦表明胃癌患者中HP阳性率高于对照组。一般认为，HP可引起胃粘膜的炎症变化，在胃癌尤其是肠型胃癌的早期发挥作用[11]。Molly[4]等认为与HP有关的多灶性萎缩性胃炎可使病人易于发生胃体胃窦的癌肿，而长期的HP感染引起的多灶性萎缩性胃炎及低酸将可能保护病人不发生由于Barrett's上皮引起的贲门腺癌。另有研究发现，CagA(细胞毒相关基因)抗体阳性的HP感染者较CagA抗体阴性的HP感染者更易引起胃粘膜的急慢性炎症，且前者发生胃癌的危险是后者的3倍[12]。而根除HP可能会降低胃癌发生的危险。HP致胃癌的发病机制还可能包括使胃粘膜抗坏血酸的分泌减少、产生自由基和促进细胞增殖等。Fuchs[3]等把HP感染亦列为癌前先兆之一。
, 百拇医药
经久不愈的胃溃疡是否为癌前病变尚有争议。动物实验证明，溃疡周围的粘膜上皮在反复炎症刺激和修复过程中，再生粘膜上皮易遭致癌因素的作用而发生癌变。有研究指出有胃溃疡史者可增加癌患危险，而有十二指肠溃疡史者却可使胃癌发生的危险降低40%[4]。
2.2 饮食 大量的流行病学研究表明，不良的饮食习惯和各种营养素的缺乏是胃癌发生的危险因素。来自日本的前瞻性研究显示，煎炸食品是危险因子，控制蛋白的摄入、少盐及吃易消化食物可减少胃癌的发生[7]。Ramon[13]等指出，烟熏、盐渍食物可增加胃癌患病的危险，而多食绿叶蔬菜和水果具有一定的保护作用。过量摄入鱼露、腌制食品、霉粮及三餐不定时等可能是福建某些地方胃癌高发的危险因素，水果则可能具保护作用[14]。一般认为，腌制及多盐食物易在体内形成N-亚硝基化合物，而后者与肠化生有关，为潜在的致癌因子；蔬菜水果中的抗氧化维生素尤其是维生素C可抑制N-亚硝基化合物的形成。Ocke[15]等对7个国家16队列的人群进行食物中抗氧化维生素含量与胃癌发生之间的关系的分析结果支持上述结论。
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2.3 行为 美国及欧洲等国近年来胃贲门腺癌发病率有所上升，Gammon等[16]认为与吸烟有强关联，吸烟者患胃贲门腺癌的危险是非吸烟者的2倍，并且戒烟之后其危险性仍可持续近30年。另有报道指出，吸烟使异型增生的危险提高了2倍，同时也在一定程度上增加了肠化生的危险[17]。对饮酒的报道众说不一，Gammon等[16]发现，葡萄酒与胃癌的发生呈负相关，而啤酒、白酒与胃癌的发生无显著关联。在中国曾有研究发现吸烟和饮酒的协同作用可增加胃癌发生的危险[17]。叶为民等[18]在福建长乐、福清两市进行的1：2配对的以人群为基础的病例对照研究结果则显示吸烟与胃癌的发生无显著关联。
动物试验及实验性研究均证实茶叶中的茶多酚、儿茶素等成分及其他提取物可抑制胃癌的形成，人群干预试验亦有证据表明茶及其提取物对致癌物的损害有明显的抑制作用，而Goldbohm[19]等进行的前瞻性研究结果却不支持上述结果。
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2.4 遗传 多年的研究表明遗传因素在胃癌特别是弥漫型胃癌及癌前病变中起重要作用。Zanghieri等[20]对意大利某地区胃癌病例调查发现，其一级亲属患胃癌的危险比普通人群对照高2倍。临床亦有报道挛生兄弟同患胃癌，发病前后相差1周，且发生在同一部位。我国有调查显示，胃癌具有家族性多发现象，患者亲属患胃癌的遗传度为37.5%±6%，而患弥漫性胃癌的遗传度为56.3%±8%[21]。山东的前瞻性研究认为父母及兄弟姐妹患胃癌是异型增生的危险因素[22]。另外，Graham等[23]的双生子研究表明HP感染的遗传度为66%。
血型与胃癌的关系在国外早有报道，一般认为A型血者患胃癌的危险高于其他血型者。国内的研究发现在A型血人群中患肠上皮化生和异型增生的危险性比其他血型的人群增加30%～40%。Boren等[24]则认为O型血者更易感染HP。
2.5 其他 一些研究结果表明高收入者患癌的危险性低于低收入者，对年龄进行调整后，高收入者患胃癌的危险性仍较低收入者低(RR＝0.54)，而对吸烟、维生素的摄入、酒、咖啡、家族史等进行调整后，RR降为0.61[25]，可见社会经济因素可能是诸多因素的综合体现。
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有研究者从胃腺癌患者的癌细胞中发现了EB病毒基因组的存在，并认为EB病毒感染在相关的胃腺癌的早期形成阶段发挥作用[26]。
潘国伟等[27]认为鞍钢男性职工胃癌死亡的超额危险性与粉尘及苯并芘(Bap)有关，国外亦有类似报道。
2.6 胃癌早期相关基因的研究 在胃癌的形成过程中，一方面是多个原癌基因的激活与扩增，另一方面伴抑癌基因的丢失与失活，从而促进了癌变。
Houldsworth等[28]首次从23例原发性胃癌组织中查到1例有c-met 基因的扩增。国内的研究发现，c-met 基因蛋白质的过量表达与胃粘膜的高度增殖状态有关，在浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生及异型增生的组织中，c-met 基因蛋白的表达率分别为22.2%、44.1%、67.5%和61.9%，并且 HP 感染c-met 原癌基因蛋白的表达水平明显较未感染者高，表明HP感染对c-met原癌基因蛋白的表达有一定的影响[29]。
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有研究者在34例胃癌病人中检测到ki-ras原癌基因的突变，其突变率为21%(7/34)[30]。基因编码的蛋白为p21，但ras基因的过度表达似乎无肿瘤特异性，甚至在肿瘤附近的正常粘膜中亦有高水平表达。
p53基因是和人类肿瘤相关性最高的一种基因，其缺失和突变可导致细胞的恶性增殖，它不仅可见于早期胃癌，在肠化生及腺瘤中也可检测到[31]。p53基因的突变率随胃粘膜病变程度的加深而增加(分别为胃癌60.1%、异型增生31.3%、肠化生11.8%)[32]。还有学者认为p53突变和胃癌转移密切相关，可作为胃癌恶性表型的指标。
APC抑癌基因的缺失既可存在于进展期胃癌，又可见于早期胃癌，且可能与p53等位基因的缺失共同发生。有文献报道国外胃腺癌组织中APC基因的杂合性缺失发生率为20%～86%，且多见于胃癌早期[33]。
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3 结束语
就目前的研究结果而言，胃癌的发病模式为：在环境和遗传因素的共同作用下，正常的胃粘膜组织发生一系列病理变化，而最终可能发生癌变。HP感染、不良的饮食习惯及行为、遗传因素等为可能的危险因素，蔬菜、水果等则具有一定的保护作用。然而至今胃癌的真正病因尚不明确。分子生物学的介入为病因学的研究开辟了新的领域，但目前尚缺乏灵敏度及特异度均很高的肿瘤生物标记，这些均将是研究者们共同努力的方向。
作者简介：覃 玉，女，27岁，硕士研究生
徐耀初，男，46岁，副教授，硕士生导师，南京医科大学副校长
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收稿日期 1998-10-27, 百拇医药