血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在经皮冠状动脉腔内成形术和急性冠状动脉综合征中的应用
作者：许俊堂 胡大一
单位：北京市，首都医科大学心血管研究所附属北京红十字朝阳医院 心脏中心 100020
关键词：血小板膜糖蛋白类 血管成形术,经腔,经皮冠状动脉 急性冠状动脉综合征
中国循环杂志990131 摘要 各种介入治疗措施都以损伤血管内膜为代价,激活血小板,参与介入治疗后急性、亚急性血栓闭塞或血管再狭窄的过程;在急性冠状动脉综合征,伴随动脉粥样硬化斑块的破裂,形成以血小板为主的非闭塞性血栓,因此抗血小板治疗非常重要。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂阻断引起血小板聚集的共同通路,多个大规模多中心临床试验证明能明显减少经皮冠状动脉腔内成形术和急性冠状动脉综合征相关的急、慢性血管事件。
1 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体
血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体由2个亚单位组成(α2bβ3),存在于血小板膜表面,在血小板激活时大量表达,是引起血小板聚集的共同通路[1]。所有血小板聚集剂(5-羟色胺、二磷酸腺苷、凝血酶、凝血烷、去甲肾上腺素等)与各自受体结合后,都必须经血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体才能引起血小板聚集。引起血小板聚集的配体(如纤维蛋白原)大多含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列,是血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体特异性的识别、结合位点[1]。
, http://www.100md.com
2 冠状动脉内膜损伤与血小板的激活
血管内膜损伤暴露出内皮下胶原纤维、von Willebrand因子(vWF)等配体,血小板激活,血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体表达增加,血小板聚集,释放α颗粒,合成凝血烷A2,进一步引起血小板聚集。激活的血小板不但参与止血和凝血过程,还释放多种血管活性物质、细胞因子和生长因子,参与动脉粥样硬化的形成与发展,参与不稳定性心绞痛、急性心肌梗死的病理生理过程,参与介入治疗后的急性或亚急性血栓再闭塞和血管再狭窄的发生[1]。
3 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的分类
包括血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的单克隆抗体、竞争性的受体拮抗剂,即含有特定氨基酸序列的肽类和非肽类衍生物。
reoPro为单克隆抗体,呈量效依赖地封闭血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体,抑制血小板聚集;和受体的亲和力强,生物半衰期较长,而在血液中的停留时间却很短;还作用于玻联蛋白、MAC-1等受体,并认为是其降低再狭窄发生率的一个重要因素[1]。
, 百拇医药
integrilin是含KGD(精氨酸R被赖氨酸K取代)序列的合成环状七肽,起效快,半衰期1.5～2.0小时,它克服了线性肽不稳定、效果差的缺点。非肽类衍生物如tirofiban和lamifiban稳定性较好,并开发出口服制剂,如xemilofiban、fradafiban等。肽类和非肽类制剂不同于抗体,特异性强,生物半衰期短,容易控制滴定速度,另外价格相对便宜[1]。
4 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的应用
经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA):EPIC是一个划时代的试验,共入选PTCA和冠状动脉旋切术易发生急性闭塞的病人2 099例,在常规肝素(固定剂量)加阿司匹林的基础上将病人随机分成3组,第1组术前10～60分静脉注射reoPro 0.25 mg/kg,继以10 μg/min持续静脉滴注12小时;第2组术前10～60分静脉注射reoPro 0.25 mg/kg,继以安慰剂持续静脉滴注;第3组为安慰剂对照组。结果第1、2组30日复合终点(死亡、非致命心肌梗死、紧急介入治疗)较安慰剂对照组下降35.0%,6个月下降23.0%。静脉注射加静脉滴注可阻滞80.0%～90.0%的受体,明显的受体抑制持续至停药后的6～12小时,单剂0.25 mg/kg受体抑制不足。亚组分析结果明确显示,越是高危病人(急性心肌梗死和不稳定性心绞痛行PTCA术),获益越明显。近来,EPIC试验3年的随访结果已显示,reoPro对主要终点事件的影响仍维持存在[2,3]。
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IMPACTⅡ试验[4]入选各种构成的PTCA病人4 010例,分为安慰剂组和两个高低不同剂量的integrilin组,在应用肝素加阿司匹林的基础上,静脉注射给药加静脉滴注持续24小时。试验证实,24小时复合终点事件(死亡、急性心肌梗死、冠状动脉旁路移植术和紧急介入干预)下降30%～35%,但30日只下降13%～19%。
RESTORE试验[5]使用的制剂是tirofiban,入选的都是高危PTCA或定向旋切病人。病人被随机分为静脉注射加持续静脉滴注36小时组和安慰剂组,在用药后的48小时,临床复合终点率(死亡、心肌梗死和血管重建手术)下降38%,7日下降27%,但30日只有16%。
CAPTURE试验[6]入选药物治疗无效的不稳定性心绞痛预做PTCA病人,术前应用reoPro(静脉注射加静泳滴注)治疗18～24小时,术后1小时停药。对1 265例入选病人的分析结果显示,与安慰剂比较,reoPro明显降低(29%),30日复合终点事件(死亡、心肌梗死和紧急介入干预),明显降低术前和围术期急性心肌梗死的发生(50%),但这些效果至6个月消失。与EPIC试验明显不同的是,CAPTURE试验主要为术前用药、术后过早停药,这在一定程度上可能影响了此方案的有效性。
, 百拇医药
PROLOG试验设计观察在常规应用reoPro基础上,探索减少肝素剂量和早期拔管对PTCA的疗效及安全性的影响。结果是降低术中肝素用量,术后停用肝素和术后6小时拔管的病人安全性最佳,reoPro的疗效不受影响[7]。
急性冠状动脉综合征:大规模多中心随机双盲对照试验4P’s(PARAGON,PURSUIT,PRISM,PRISM-PLUS)证实Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂较常规阿司匹林和(或)肝素更有效[8]。
PRISM试验比较tirofiban和普通肝素48小时持续静脉滴注对心肌缺血复合终点事件(死亡、急性心肌梗死和难治性心绞痛)的影响。结果,48小时复合终点事件降低了37.0%,30日两组难治性心绞痛均为10.8%,心肌梗死分别为4.0%和4.2%,复合终点分别为12.8%和13.9%,但死亡降低了39.0%。
PRISM-PLUS试验收入高危的不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死病人,在常规阿司匹林、静脉肝素治疗基础上一组用tirofiban静脉滴注至少48小时,另一组不用。结果:7日复合终点事件在合用tirofiban组降低了34.0%,心肌梗死危险性降低了47.0%,30日复合终点事件降低23.0%。此项试验合用tirofiban组大出血事件有所增加。
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PUSUIT试验共收入急性冠状动脉综合征病人10 948例,随机分为低剂量组、高剂量integrilin组和安慰剂对照组。结果,高剂量integrilin组30日死亡和非致命性心肌梗死明显下降(15.7%比14.2%,下降10.0%),但大出血事件也有所增加。
在PARAGON试验,lamifiban可使30日复合终点事件(死亡和心肌梗死)降低9.0%～10.0%。
作者简介：许俊堂 男 35岁 副主任医师 博士
参考文献
1 Coller BS.Blockade of platelet Ⅱb/Ⅲa receptors as an antithrombotic strategy.Circulation,1995,92:2373—2380.
2 The EPIC investigators.Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor in high-risk coronary angioplasty.N Engl J Med,1994,330:956—961.
, http://www.100md.com
3 Topol EJ,Califf RM,Weisman HF,et al.Long-term protection from myocardial ischemic events in a randomized trial of brief integrin β3 blockade with percutaneous coronary intervention.JAMA,1997,278:479—484.
4 The IMPACT Ⅱ investigators.Randomized trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention:platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibition with Integrilin during percutaneous coronary intervention:IMPACT-Ⅱ.Lancet,1997,349:1422—1428.
, http://www.100md.com
5 The RESTORE investigators.Effects of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patents with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty.Circulation,1997,96:1445—1453.
6 The CAPTURE study.Randomized placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina.Lancet,1997,349:1429—1435.
7 Lincoff AM,Tcheng JE,Califf RM,et al.For PROLOG investigators.Standard versus low-dose weight-adjusted heparin in patients treated with the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor antibody fragment abciximab (c7E3 Fab)during percutaneous coronary revascularization.Am J Cardiol,1997,79:286—291.
8 Ferguson JJ.Meeting highlights.Ⅹ Ⅸ congress of the European society of cardiology.Circulation,1997,96:3818—3821.
(收稿:1998-04-27 修回:1998-12-07), http://www.100md.com
单位：北京市，首都医科大学心血管研究所附属北京红十字朝阳医院 心脏中心 100020
关键词：血小板膜糖蛋白类 血管成形术,经腔,经皮冠状动脉 急性冠状动脉综合征
中国循环杂志990131 摘要 各种介入治疗措施都以损伤血管内膜为代价,激活血小板,参与介入治疗后急性、亚急性血栓闭塞或血管再狭窄的过程;在急性冠状动脉综合征,伴随动脉粥样硬化斑块的破裂,形成以血小板为主的非闭塞性血栓,因此抗血小板治疗非常重要。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂阻断引起血小板聚集的共同通路,多个大规模多中心临床试验证明能明显减少经皮冠状动脉腔内成形术和急性冠状动脉综合征相关的急、慢性血管事件。
1 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体
血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体由2个亚单位组成(α2bβ3),存在于血小板膜表面,在血小板激活时大量表达,是引起血小板聚集的共同通路[1]。所有血小板聚集剂(5-羟色胺、二磷酸腺苷、凝血酶、凝血烷、去甲肾上腺素等)与各自受体结合后,都必须经血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体才能引起血小板聚集。引起血小板聚集的配体(如纤维蛋白原)大多含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列,是血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体特异性的识别、结合位点[1]。
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2 冠状动脉内膜损伤与血小板的激活
血管内膜损伤暴露出内皮下胶原纤维、von Willebrand因子(vWF)等配体,血小板激活,血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体表达增加,血小板聚集,释放α颗粒,合成凝血烷A2,进一步引起血小板聚集。激活的血小板不但参与止血和凝血过程,还释放多种血管活性物质、细胞因子和生长因子,参与动脉粥样硬化的形成与发展,参与不稳定性心绞痛、急性心肌梗死的病理生理过程,参与介入治疗后的急性或亚急性血栓再闭塞和血管再狭窄的发生[1]。
3 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的分类
包括血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的单克隆抗体、竞争性的受体拮抗剂,即含有特定氨基酸序列的肽类和非肽类衍生物。
reoPro为单克隆抗体,呈量效依赖地封闭血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体,抑制血小板聚集;和受体的亲和力强,生物半衰期较长,而在血液中的停留时间却很短;还作用于玻联蛋白、MAC-1等受体,并认为是其降低再狭窄发生率的一个重要因素[1]。
, 百拇医药
integrilin是含KGD(精氨酸R被赖氨酸K取代)序列的合成环状七肽,起效快,半衰期1.5～2.0小时,它克服了线性肽不稳定、效果差的缺点。非肽类衍生物如tirofiban和lamifiban稳定性较好,并开发出口服制剂,如xemilofiban、fradafiban等。肽类和非肽类制剂不同于抗体,特异性强,生物半衰期短,容易控制滴定速度,另外价格相对便宜[1]。
4 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的应用
经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA):EPIC是一个划时代的试验,共入选PTCA和冠状动脉旋切术易发生急性闭塞的病人2 099例,在常规肝素(固定剂量)加阿司匹林的基础上将病人随机分成3组,第1组术前10～60分静脉注射reoPro 0.25 mg/kg,继以10 μg/min持续静脉滴注12小时;第2组术前10～60分静脉注射reoPro 0.25 mg/kg,继以安慰剂持续静脉滴注;第3组为安慰剂对照组。结果第1、2组30日复合终点(死亡、非致命心肌梗死、紧急介入治疗)较安慰剂对照组下降35.0%,6个月下降23.0%。静脉注射加静脉滴注可阻滞80.0%～90.0%的受体,明显的受体抑制持续至停药后的6～12小时,单剂0.25 mg/kg受体抑制不足。亚组分析结果明确显示,越是高危病人(急性心肌梗死和不稳定性心绞痛行PTCA术),获益越明显。近来,EPIC试验3年的随访结果已显示,reoPro对主要终点事件的影响仍维持存在[2,3]。
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IMPACTⅡ试验[4]入选各种构成的PTCA病人4 010例,分为安慰剂组和两个高低不同剂量的integrilin组,在应用肝素加阿司匹林的基础上,静脉注射给药加静脉滴注持续24小时。试验证实,24小时复合终点事件(死亡、急性心肌梗死、冠状动脉旁路移植术和紧急介入干预)下降30%～35%,但30日只下降13%～19%。
RESTORE试验[5]使用的制剂是tirofiban,入选的都是高危PTCA或定向旋切病人。病人被随机分为静脉注射加持续静脉滴注36小时组和安慰剂组,在用药后的48小时,临床复合终点率(死亡、心肌梗死和血管重建手术)下降38%,7日下降27%,但30日只有16%。
CAPTURE试验[6]入选药物治疗无效的不稳定性心绞痛预做PTCA病人,术前应用reoPro(静脉注射加静泳滴注)治疗18～24小时,术后1小时停药。对1 265例入选病人的分析结果显示,与安慰剂比较,reoPro明显降低(29%),30日复合终点事件(死亡、心肌梗死和紧急介入干预),明显降低术前和围术期急性心肌梗死的发生(50%),但这些效果至6个月消失。与EPIC试验明显不同的是,CAPTURE试验主要为术前用药、术后过早停药,这在一定程度上可能影响了此方案的有效性。
, 百拇医药
PROLOG试验设计观察在常规应用reoPro基础上,探索减少肝素剂量和早期拔管对PTCA的疗效及安全性的影响。结果是降低术中肝素用量,术后停用肝素和术后6小时拔管的病人安全性最佳,reoPro的疗效不受影响[7]。
急性冠状动脉综合征:大规模多中心随机双盲对照试验4P’s(PARAGON,PURSUIT,PRISM,PRISM-PLUS)证实Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂较常规阿司匹林和(或)肝素更有效[8]。
PRISM试验比较tirofiban和普通肝素48小时持续静脉滴注对心肌缺血复合终点事件(死亡、急性心肌梗死和难治性心绞痛)的影响。结果,48小时复合终点事件降低了37.0%,30日两组难治性心绞痛均为10.8%,心肌梗死分别为4.0%和4.2%,复合终点分别为12.8%和13.9%,但死亡降低了39.0%。
PRISM-PLUS试验收入高危的不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死病人,在常规阿司匹林、静脉肝素治疗基础上一组用tirofiban静脉滴注至少48小时,另一组不用。结果:7日复合终点事件在合用tirofiban组降低了34.0%,心肌梗死危险性降低了47.0%,30日复合终点事件降低23.0%。此项试验合用tirofiban组大出血事件有所增加。
, http://www.100md.com
PUSUIT试验共收入急性冠状动脉综合征病人10 948例,随机分为低剂量组、高剂量integrilin组和安慰剂对照组。结果,高剂量integrilin组30日死亡和非致命性心肌梗死明显下降(15.7%比14.2%,下降10.0%),但大出血事件也有所增加。
在PARAGON试验,lamifiban可使30日复合终点事件(死亡和心肌梗死)降低9.0%～10.0%。
作者简介：许俊堂 男 35岁 副主任医师 博士
参考文献
1 Coller BS.Blockade of platelet Ⅱb/Ⅲa receptors as an antithrombotic strategy.Circulation,1995,92:2373—2380.
2 The EPIC investigators.Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor in high-risk coronary angioplasty.N Engl J Med,1994,330:956—961.
, http://www.100md.com
3 Topol EJ,Califf RM,Weisman HF,et al.Long-term protection from myocardial ischemic events in a randomized trial of brief integrin β3 blockade with percutaneous coronary intervention.JAMA,1997,278:479—484.
4 The IMPACT Ⅱ investigators.Randomized trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention:platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibition with Integrilin during percutaneous coronary intervention:IMPACT-Ⅱ.Lancet,1997,349:1422—1428.
, http://www.100md.com
5 The RESTORE investigators.Effects of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patents with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty.Circulation,1997,96:1445—1453.
6 The CAPTURE study.Randomized placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina.Lancet,1997,349:1429—1435.
7 Lincoff AM,Tcheng JE,Califf RM,et al.For PROLOG investigators.Standard versus low-dose weight-adjusted heparin in patients treated with the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor antibody fragment abciximab (c7E3 Fab)during percutaneous coronary revascularization.Am J Cardiol,1997,79:286—291.
8 Ferguson JJ.Meeting highlights.Ⅹ Ⅸ congress of the European society of cardiology.Circulation,1997,96:3818—3821.
(收稿:1998-04-27 修回:1998-12-07), http://www.100md.com