肝脏大再生结节与肝细胞癌
作者：杨建民 周子成
单位：重庆,第三军医大学西南医院消化内科 400038
关键词：
临床内科杂志/990106
肝脏大再生结节(Macroregenerative nodules,MRN)或称肝腺瘤样增生(Adenomatous hyperplasia),最初由Edmondson于1976年描述为继发于急慢性肝损害后的自限性、增生性病变。八十年代以后,随着超声等影像诊断技术的发展,在慢性肝病中发现这种病变的报道越来越多,并认为可能是肝细胞癌(HCC)的癌前病变。
肝脏大再生结节的病理学
MRN呈多发或单发性园形或椭园形结节,以多发性多见,数量很少超过10个,直径多为0.5～3.0cm,突出于肝切缘,色泽和质地与周围的肝主质有明显不同。其界限清楚,有致密的纤维组织包绕,由肝细胞组成,均含有汇管结构。有无汇管结构是鉴别结节是否为MRN的重要依据。依据其细胞和组织结构是否存在异形性,可分为Ⅱ型和Ⅰ型[1-4]。
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肝脏大再生结节的流行病学
依据日本和欧美6组共874例尸检和因肝移植作全肝切除的大样本资料调查,MRN在肝硬化中的发生率为14%～25%,平均为18.5%。Ⅰ型较Ⅱ型多见,两者之比约为4∶1。
病因学上,MRN可见于多种原因的慢性肝病,包括肝炎后性、胆汁性、代谢性及酒精性。患者年龄多为45岁以上,男性多于女性,血清AFP大多正常[1-4]。
肝脏再生结节的与肝细胞癌的关系
一、相关性调查:研究发现,MRN尤其Ⅱ型MRN与HCC之间存在明显的相关性。Hytiroglou等复习155例肝硬化作肝移植的肝切除标本,将MRN与伴存HCC情况进行相关性分析,发现两者间有明显的相关性(P<0.001)[2]。Bail等也发现有MRN的10个肝脏中有5个存在HCC,而无MRN的31个肝脏只有5个存在HCC,两者比较有显著性差异(P<0.05),并发现多发性或Ⅱ型MRN易合并HCC[3]。
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二、临床随访:意大利Borzio等对超声(US)并穿刺活检发现的32个MRN进行平均28±15月的随访,随访期每3月作一次US和血清AFP测定,发现I型MRN 22个,Ⅱ型MRN 7个,回声减弱型21个,回声增强型11个,伴结节外不典型增生的MRN Ⅱ型较Ⅰ型多见(5/7 vs 6/22)。随访期中,有8个MRN(25%)发生癌变,Ⅱ型明显多于Ⅰ型(5/7 vs 3/25),回声增强型明显多于回声减弱型(5/11 vs 3/21),伴结节外不典型增生的MRN明显多于不伴结节外不典型增生的MRN(5/11 vs 2/18)。提示Ⅱ型MRN、伴结节外不典型增生MRN及回声增强型MRN易转变成HCC[4]。
Lencioni等对16例肝硬化患者组织学证实的19个MRN的自然史进行调查,随访期内每3～4月复查一次US,当病变体积增大、US型态改变或AFP升高时重新作活检,结果有13个MRN在8～31月内发生恶变,表明MRN的癌变率较高[5]。
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三、分子生物学:
(一)细胞密度:Bail等发现细胞密度以肝硬化最低,HCC最高,I型MRN较肝硬化稍高,Ⅱ型明显高于肝硬化和Ⅰ型MRN[3]。
(二)增殖活性:Bail等的定量分析表明细胞增殖指数有随Ⅰ型MRN→肝硬化→Ⅱ型MRN→HCC而增高的趋势。肝硬化与I型MRN或Ⅱ型MRN与HCC之间无明显差异,但Ⅱ型MRN的PCNA(增殖细胞核抗原)阳性细胞百分率明显高于Ⅰ型MRN[3]。但也有作者认为MRN的大小和癌前倾向并不取决于增殖活力的增加[6]。
(三)DNA倍体:Orsatti等对14例肝硬化的28个MRN进行DNA倍体的测定,发现Ⅱ型MRN的非整倍体峰明显多于肝硬化小结节和I型MRN,提示Ⅱ型MRN有明显的遗传物质异常[7]。
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(四)细胞外基质:已明确细胞外基质(ECM)在细胞分化、增殖及基因表达方面起着重要作用。Bail等研究发现,I型MRN的ECM及其受体整合素的改变与肝硬化相似;而Ⅱ型MRN则与小HCC相似,不典型增生区的IV型胶原和层粘素的均质性强阳性染色及α6整合素的过度表达相当明显。而且MRN中α2和α6整合素染色显示汇管区和结节周围存在广泛的不典型增生小管,并含肝-胆过度型表皮细胞。提示Ⅱ型MRN可能向小HCC过度,肝表皮前体细胞在MRN发生发展中可能起作用[8]。
(五)P-糖蛋白:P-糖蛋白是多药耐药基因MDR1的产物,它不仅可出现于多种多耐药细胞株,而且可出现于多种肿瘤组织中。Nagasue等发现多数MRN的P-糖蛋白表达与高分化的HCC相似,比周边组织明显增强[9]。
(六)克隆来源:Tsuda等对整合的HBV S基因进行分析,发现HCC和周边的MRN系起源于同一细胞克隆[1]。
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总之,经过20多年的研究,MRN在肝硬化中的发生率及其与HCC发生的密切联系已渐趋明朗,MRN可能是HCC癌前病变的观点已被广泛接受,但其命名尚未统一,MRN的自然史、HCC继发于MRN的构成比、MRN恶性转化的生物学标志等问题,均有待进一步研究。
参考文献
1.Theise ND.Macroregenerative (dysplastic) nodules and hepatocarcinogenesis:theoretical and clinical considerations.Semi Liver Dis,1995,15∶360.
2.Hytiroglou P,Theise ND,Schwartz M,et al.Macroregenerative nodules in a series of adult cirrhotic liver explants:issues of classification and nomenclature.Hepatology,1995,21∶703.
, http://www.100md.com
3.Bail BL,Belleannee G,Bernard P,et al.Adenomatous hyperplasia in cirrhotic livers:histological evaluation,cellular density,and proliferative activity of 35 macronodular lesions in the cirrhotic explants of 10 adult French patients.Human pathology,1995,26∶897.
4.Borzio M,Borzio F,Croce A,et al.Ultrasonography- detected macroregenerative nodules in cirrhosis:a prospective study.Gastroenterology,1997,112∶1617.
5.Lencioni R,Caramella D,Bartolozzi C,et al.Long-term follow-up study of adenomatous hyperplasia in liver cirrhosis.Ital J Gastroenterol,1994,26∶163.
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6.Theise ND,Marcelin K,Goldfischer M,et al.Low proliferative activity in macroregenerative nodules:evidence for an alternate hypothesis concerning hepatocarcinogenesis.Liver,1996,16∶134.
7.Orsatti G,Theise ND,Thung SN,et al.DNA image cytometric analysis of macroregenerative nodules (adenomatous hyperplasia) of the liver:evidence in support of their preneoplastic nature.Hepatology,1993,17∶621.
8.Le-Bail B,Faouzi S,Boussarie L,et al.Extracellular matrix composition and integrin expression in early hepatocarcinogenesis in human cirrhotic liver.J Pathol,1997,181∶330.
9.Nagasue N,Dhar DK,Makino Y,et al.Overexpression of P-glycorotein in adenomatous hyperplasia of human liver with cirrhosis.J Hepatology,1995,22∶197.
收稿:1998-01-18 修回:1998-04-13, 百拇医药
单位：重庆,第三军医大学西南医院消化内科 400038
关键词：
临床内科杂志/990106
肝脏大再生结节(Macroregenerative nodules,MRN)或称肝腺瘤样增生(Adenomatous hyperplasia),最初由Edmondson于1976年描述为继发于急慢性肝损害后的自限性、增生性病变。八十年代以后,随着超声等影像诊断技术的发展,在慢性肝病中发现这种病变的报道越来越多,并认为可能是肝细胞癌(HCC)的癌前病变。
肝脏大再生结节的病理学
MRN呈多发或单发性园形或椭园形结节,以多发性多见,数量很少超过10个,直径多为0.5～3.0cm,突出于肝切缘,色泽和质地与周围的肝主质有明显不同。其界限清楚,有致密的纤维组织包绕,由肝细胞组成,均含有汇管结构。有无汇管结构是鉴别结节是否为MRN的重要依据。依据其细胞和组织结构是否存在异形性,可分为Ⅱ型和Ⅰ型[1-4]。
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肝脏大再生结节的流行病学
依据日本和欧美6组共874例尸检和因肝移植作全肝切除的大样本资料调查,MRN在肝硬化中的发生率为14%～25%,平均为18.5%。Ⅰ型较Ⅱ型多见,两者之比约为4∶1。
病因学上,MRN可见于多种原因的慢性肝病,包括肝炎后性、胆汁性、代谢性及酒精性。患者年龄多为45岁以上,男性多于女性,血清AFP大多正常[1-4]。
肝脏再生结节的与肝细胞癌的关系
一、相关性调查:研究发现,MRN尤其Ⅱ型MRN与HCC之间存在明显的相关性。Hytiroglou等复习155例肝硬化作肝移植的肝切除标本,将MRN与伴存HCC情况进行相关性分析,发现两者间有明显的相关性(P<0.001)[2]。Bail等也发现有MRN的10个肝脏中有5个存在HCC,而无MRN的31个肝脏只有5个存在HCC,两者比较有显著性差异(P<0.05),并发现多发性或Ⅱ型MRN易合并HCC[3]。
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二、临床随访:意大利Borzio等对超声(US)并穿刺活检发现的32个MRN进行平均28±15月的随访,随访期每3月作一次US和血清AFP测定,发现I型MRN 22个,Ⅱ型MRN 7个,回声减弱型21个,回声增强型11个,伴结节外不典型增生的MRN Ⅱ型较Ⅰ型多见(5/7 vs 6/22)。随访期中,有8个MRN(25%)发生癌变,Ⅱ型明显多于Ⅰ型(5/7 vs 3/25),回声增强型明显多于回声减弱型(5/11 vs 3/21),伴结节外不典型增生的MRN明显多于不伴结节外不典型增生的MRN(5/11 vs 2/18)。提示Ⅱ型MRN、伴结节外不典型增生MRN及回声增强型MRN易转变成HCC[4]。
Lencioni等对16例肝硬化患者组织学证实的19个MRN的自然史进行调查,随访期内每3～4月复查一次US,当病变体积增大、US型态改变或AFP升高时重新作活检,结果有13个MRN在8～31月内发生恶变,表明MRN的癌变率较高[5]。
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三、分子生物学:
(一)细胞密度:Bail等发现细胞密度以肝硬化最低,HCC最高,I型MRN较肝硬化稍高,Ⅱ型明显高于肝硬化和Ⅰ型MRN[3]。
(二)增殖活性:Bail等的定量分析表明细胞增殖指数有随Ⅰ型MRN→肝硬化→Ⅱ型MRN→HCC而增高的趋势。肝硬化与I型MRN或Ⅱ型MRN与HCC之间无明显差异,但Ⅱ型MRN的PCNA(增殖细胞核抗原)阳性细胞百分率明显高于Ⅰ型MRN[3]。但也有作者认为MRN的大小和癌前倾向并不取决于增殖活力的增加[6]。
(三)DNA倍体:Orsatti等对14例肝硬化的28个MRN进行DNA倍体的测定,发现Ⅱ型MRN的非整倍体峰明显多于肝硬化小结节和I型MRN,提示Ⅱ型MRN有明显的遗传物质异常[7]。
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(四)细胞外基质:已明确细胞外基质(ECM)在细胞分化、增殖及基因表达方面起着重要作用。Bail等研究发现,I型MRN的ECM及其受体整合素的改变与肝硬化相似;而Ⅱ型MRN则与小HCC相似,不典型增生区的IV型胶原和层粘素的均质性强阳性染色及α6整合素的过度表达相当明显。而且MRN中α2和α6整合素染色显示汇管区和结节周围存在广泛的不典型增生小管,并含肝-胆过度型表皮细胞。提示Ⅱ型MRN可能向小HCC过度,肝表皮前体细胞在MRN发生发展中可能起作用[8]。
(五)P-糖蛋白:P-糖蛋白是多药耐药基因MDR1的产物,它不仅可出现于多种多耐药细胞株,而且可出现于多种肿瘤组织中。Nagasue等发现多数MRN的P-糖蛋白表达与高分化的HCC相似,比周边组织明显增强[9]。
(六)克隆来源:Tsuda等对整合的HBV S基因进行分析,发现HCC和周边的MRN系起源于同一细胞克隆[1]。
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总之,经过20多年的研究,MRN在肝硬化中的发生率及其与HCC发生的密切联系已渐趋明朗,MRN可能是HCC癌前病变的观点已被广泛接受,但其命名尚未统一,MRN的自然史、HCC继发于MRN的构成比、MRN恶性转化的生物学标志等问题,均有待进一步研究。
参考文献
1.Theise ND.Macroregenerative (dysplastic) nodules and hepatocarcinogenesis:theoretical and clinical considerations.Semi Liver Dis,1995,15∶360.
2.Hytiroglou P,Theise ND,Schwartz M,et al.Macroregenerative nodules in a series of adult cirrhotic liver explants:issues of classification and nomenclature.Hepatology,1995,21∶703.
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3.Bail BL,Belleannee G,Bernard P,et al.Adenomatous hyperplasia in cirrhotic livers:histological evaluation,cellular density,and proliferative activity of 35 macronodular lesions in the cirrhotic explants of 10 adult French patients.Human pathology,1995,26∶897.
4.Borzio M,Borzio F,Croce A,et al.Ultrasonography- detected macroregenerative nodules in cirrhosis:a prospective study.Gastroenterology,1997,112∶1617.
5.Lencioni R,Caramella D,Bartolozzi C,et al.Long-term follow-up study of adenomatous hyperplasia in liver cirrhosis.Ital J Gastroenterol,1994,26∶163.
, http://www.100md.com
6.Theise ND,Marcelin K,Goldfischer M,et al.Low proliferative activity in macroregenerative nodules:evidence for an alternate hypothesis concerning hepatocarcinogenesis.Liver,1996,16∶134.
7.Orsatti G,Theise ND,Thung SN,et al.DNA image cytometric analysis of macroregenerative nodules (adenomatous hyperplasia) of the liver:evidence in support of their preneoplastic nature.Hepatology,1993,17∶621.
8.Le-Bail B,Faouzi S,Boussarie L,et al.Extracellular matrix composition and integrin expression in early hepatocarcinogenesis in human cirrhotic liver.J Pathol,1997,181∶330.
9.Nagasue N,Dhar DK,Makino Y,et al.Overexpression of P-glycorotein in adenomatous hyperplasia of human liver with cirrhosis.J Hepatology,1995,22∶197.
收稿:1998-01-18 修回:1998-04-13, 百拇医药