胰岛素对神经系统的作用研究进展
作者：王振海1 马生富1
单位：1.宁夏同心县医院内科 751300
关键词：
宁夏医学杂志990154 彭国光2(审校)
神经系统(Nervous system,NS)损伤后的再生修复的研究已进行百余年，最初的研究是1890年Thompson等〔1〕用脑组织移植来修复创伤性脑损害。自1928年Cajal等研究表明受损的NS神经元缺乏修复的能力以来，人们普遍认为NS损伤后的再生能力极其受限。近几年来有关神经元损伤后细胞分子水平变化的研究较多，特别是在有效控制胶质细胞增殖、发挥胶质细胞再生作用；以化学物质改善神经元微环境、刺激NS损伤后的再生、修复以及神经营养因子(Neurotrophins,NT)和激素的广泛应用，都取得一些新的进展。目前国内外学者研究发现，胰岛素(Insulin,Iu)具有防治脑缺血后神经元的损害〔2〕及促进神经细胞损伤后的增生作用，并极力探讨其作用机制。本文从Iu的来源、分布、生物学作用、实验研究以及可能的作用机制综述如下。
, 百拇医药
1 Iu的来源、分布及其生物学作用
Iu是胰岛β-细胞分泌的一种多肽激素，是含51个氨基酸的小分子物质，人胰岛素分子量为5734，B细胞首先合成一个大分子的前胰岛素原，以后加工成胰岛素原，胰岛素原在蛋白分解酶的作用下生成胰岛素及C肽。Iu分泌入血后10分钟内迅速被肝脏降解，少量的胰岛素原也可分泌入血，但其生物活性只有Iu的1/50〔3〕。60年代中期，我国生化学家成功地从IuA与B链合成有全部生命力的Iu分子，在生物化学与内分泌学史上做出了重大贡献。
Iu分泌入血后分布于全身各个器官，特别是肝、肾、脑、肌肉和脂肪组织等生物活性较为活跃的地方分布较为广泛并存在其受体，具有增加糖原、合成脂类及蛋白质、刺激特异性基因转录、细胞生长及促进伤口愈合等作用。脑内存在Iu及其受体是Iu作用的基础。自60年代我国生理学家发现，假饲可使狗Iu分泌增加，并可建立条件反射，这些事实均支持脑参与Iu分泌调节的见解〔3〕。随着医学的发展，放射自显影等研究手段的运用，揭示了脑内广泛分布着Iu、胰岛素样生长因子(IGF)以及它们的受体〔4〕。肝脏、肌肉和脂肪组织内存在Iu及其受体为Iu加速摄取、贮存和利用葡萄糖，合成脂肪酸、贮存脂肪，增加蛋白质的合成和贮存提供了生物学基础。对于机体生长，Iu和生长素有着同等的重要性，缺一不可。因而Iu在防治糖尿病、心脑血管病的发生和促进神经细胞损伤后的再生有着积极的作用。
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2 实验研究
2.1 Iu防治缺血性全脑功能障碍：Warner等〔5〕报道，大鼠双侧颈总动脉闭塞术前30分钟注射25%葡萄糖(GS)1.5～1.6ml，脑缺血后癫痫发生率为67%，而未注射GS的对照组未见癫痫发作(P<0.001)。Voll等〔6〕给大鼠术前腹腔注射1g/kg GS，脑缺血后癫痫发作率为44%，而缺血后再注射4g/kg GS和7IU/kg Iu，则未见癫痫发作(P<0.05)。Leblanc等〔7〕研究发现，给新生猪脑缺血前静注50%GS，重灌流1天后神经病学检查评分为11.8±1.2，而Iu治疗组为16.5±0.9，两者有显著性差异(P<0.01)，表明高血糖能诱发脑缺血后癫痫发作，加重局灶性神经功能障碍，而Iu具有防治缺血性全脑功能障碍的作用。
大量动物实验证明，Iu具有显著防治脑缺血损害作用，Strong等〔8〕对脑缺血后14天大鼠进行迷宫测试，发现术前腹腔注射24IU.kg-1Iu组操作记忆差错显著少于术前注射生理盐水组(P<0.0001)，表明Iu可显著改善脑缺血大鼠的认知功能。Zhu等〔9〕报道，连续7天给每支暂时性前脑缺血大鼠心腔内注射Iu23IU*d-1，其新皮质、纹状体、海马CAI区神经元坏死率显著低于未注射Iu的对照组，两组差异均显著(分别为P<0.05，P<0.004，P<0.0001)。Iu还能显著降低脑梗塞发生率和缩小梗塞灶面积〔6，10〕。
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2.2 Iu促进损伤后的神经元树突增生：隔—海马通路是一条最具有代表性的基底前脑胆碱能投射系统，胆碱能纤维较集中，手术切断穹窿海马伞是观察基底前脑胆碱能神经元损害和药理学保护作用最常用的动物模型之一〔11〕。徐杰等〔12〕实验通过此模型观察Iu对损伤的内侧隔核(MS)和斜角带核(VDB)神经元树突结构的影响。给大鼠术后当天脑室内注射Iu0.6U/次，然后隔3天用药一次，2周组共用药5次，4周组用药9次，对照组脑室内注射等量的生理盐水，结果显示，在损伤后2周对照组的神经元树突总长度、分支数、近胞体分支数和树突长度均减少，呈现损伤后神经元树突的退变和丢失。但使用Iu组，树突丢失减少，高倍镜下见少数细胞出现胞体出芽现象。说明Iu具有保护和促进增生作用。4周对照组的树突野增大，可能与神经元的死亡和刺激邻近神经元树突的代偿性增生有关〔13〕，而4周用药组的神经元树突增生更加明显，树突总长、分支数、近胞体分支数和终末分支数都接近正常水平。近胞体分支增多，终未分支增长以及胞体出芽等现象，说明Iu具有促进细胞树突增生的作用。很多资料证明，在神经元的培养中，Iu具有促进神经细胞轴突出芽作用〔14〕。
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3 作用机制
介体学说认为，Iu与受体结合可产生介体作为第二信使，控制酶的磷酸化与去磷酸化，对代谢进行调控。现已证明，Iu受体内在酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine protein kinase TPK)活性的激活是Iu受体跨膜信号传导的重要环节〔15〕，激活Iu受体TPK能通过磷酸化细胞内一些内源性生理底物，介导一系列生物学效应。大量动物试验证明，Iu具有防治局灶性神经功能障碍促进受损神经元的增生。其作用机制可能为以下几个方面：(1)Iu与胆碱能神经有关营养调节因子，其氨基酸顺序和神经生长因子有着同源性，它们可能有共同的进化前体，来源于同一个祖蛋白〔16〕。(2)NTF是一类由靶细胞提供的特殊多肽或蛋白质，主要包括神经生长因子(NGF)睫状神经细胞诱向因子(CNTF)，脑源性神经细胞诱向因子(BDNF)，IGF及成纤维细胞生长因子，它们都通过结合于细胞表面的受体，激活该受体TPK活性而发挥作用，不仅参与维持神经细胞的正常功能活动，而且与神经细胞的分化、成熟、衰老及死亡有关。有人观察肌萎缩侧索硬化(ALS)病人脊髓的IGF结合密度降低〔1〕，表明IGF能促进脊髓的IGF结合密度降低〔17〕，表明IGF能促进脊髓运动神经元生长。(3)Iu、IGF、NGF在分子结构、受体和机能上有很大的重叠性，所以Iu可能直接与上述物质受体结合发挥生长因子作用。(4)在细胞培养中，Iu可通过增加NGF的敏感性，提高ChAT的表达和活性，对于控制神经元的形成，维持其存活和促进轴突出芽发挥Iu神经调节因子的作用〔9，14〕。Ekstrom〔18｜认为Iu可调节血液中IGF-1的水平。(5)脑缺血缺氧时，高血糖增加底物供给，显著增加了缺血区乳酸浓度〔19〕，同时不利于脑缺血早期灌流的钙离子恢复〔20〕，实验证明〔5～8〕，Iu具有防治缺血性脑损害，降低脑梗塞发生率的作用。其作用机制可能在于参与糖代谢，激活Iu受体TPK的活性及NGF作用有关，其确切机理有待于进一步研究。
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总之有关Iu在神经系统的作用及其机制解释很多，或许是多方面的结果，大量试验证明，Iu具有防治缺血性脑损害，促进神经元损伤后增生，为神经系统疾病的治疗，特别是缺血性脑血管病及脱髓鞘疾病，提供了一条新的思路。
2.重庆医科大学神经病学研究所 400042
《参考文献》
[1] Thompson DM，zager EL，Black PM.observation of the fornix of the monkey.Surg Neurol，1988，29：350
[2] 周成业，黄如训.高血糖与脑缺血的临床和实验研究.国外医学.脑血管疾病分册，1996，4：214～216
[3] 周衍椒，张镜如主编.生理学.第三版.北京：人民卫生出版社，1989.502～504
, 百拇医药
[4] Denis G，Basbin DG.Insulin inthe Brain.Am Rev Physiol，1987，49：335～347
[5] Warner D S et al.Stroke，1992，23：1775
[6] Voll C L et al.J Cereb Blood Flow Metab，1991，11：1006
[7] Leblane M H et al.stroke，1993，24：1055
[8] Strong A J，et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1990，53：847
[9] Zhu C Z et al.J Cereb Blood Flool Metab，1994，14：237
, 百拇医药
[10] Yip P K et al.Neurology，1991，41：899
[11] 何蕴韶，陈以慈，姚志彬.老年记忆障碍的胆碱能假说与神经生长因子.广东解剖学通报，1990，12：210～215
[12] 徐杰，姚志彬，陈以慈.胰岛素促进基底前脑胆碱能神经元树突的增生.神经解剖学杂志，1995，2：133～137
[13] 陈运才，姚志彬，顾耀铭，等.运动对小鼠脊髓前角运动神经元树突结构可塑性的影响.广东解剖学报，1993，15：18～33
[14] Recio-Dinto E，Ichu DN.Insulin and IGF receptors negulating neurite formation In cultured human neuroblastroma Cells.J deurosci Res，1988，19：312～320
, 百拇医药
[15] Having Hu.The insulin receptor：signalling mechanism and contribution to the pathogenesis of insulin resistant. Diabetologia，1991，34：846
[16] 蔡南山编译.神经生物学.上海：复旦大学出版社，1990.134～135
[17] 曹莉，王拥军.肌萎缩侧索硬化病机制的研究进展.国外医学神经病学神经外科学分册，1996，3：113～115
[18] Ekstrom PAR，kanje m，Skottner A.Nerve reqeneration and serum levels of insulin deficiency. Brain Res，1989，496：141～147
[19] Wagner K R et al.J Cereb Blood Flow Metab，1992，12：213
[20] Araki N et al.J Cereb Blood Flow metab，1992，12：469
(收稿：1998—03—18)责编：马兴忠, 百拇医药(王振海1 马生富1)
单位：1.宁夏同心县医院内科 751300
关键词：
宁夏医学杂志990154 彭国光2(审校)
神经系统(Nervous system,NS)损伤后的再生修复的研究已进行百余年，最初的研究是1890年Thompson等〔1〕用脑组织移植来修复创伤性脑损害。自1928年Cajal等研究表明受损的NS神经元缺乏修复的能力以来，人们普遍认为NS损伤后的再生能力极其受限。近几年来有关神经元损伤后细胞分子水平变化的研究较多，特别是在有效控制胶质细胞增殖、发挥胶质细胞再生作用；以化学物质改善神经元微环境、刺激NS损伤后的再生、修复以及神经营养因子(Neurotrophins,NT)和激素的广泛应用，都取得一些新的进展。目前国内外学者研究发现，胰岛素(Insulin,Iu)具有防治脑缺血后神经元的损害〔2〕及促进神经细胞损伤后的增生作用，并极力探讨其作用机制。本文从Iu的来源、分布、生物学作用、实验研究以及可能的作用机制综述如下。
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1 Iu的来源、分布及其生物学作用
Iu是胰岛β-细胞分泌的一种多肽激素，是含51个氨基酸的小分子物质，人胰岛素分子量为5734，B细胞首先合成一个大分子的前胰岛素原，以后加工成胰岛素原，胰岛素原在蛋白分解酶的作用下生成胰岛素及C肽。Iu分泌入血后10分钟内迅速被肝脏降解，少量的胰岛素原也可分泌入血，但其生物活性只有Iu的1/50〔3〕。60年代中期，我国生化学家成功地从IuA与B链合成有全部生命力的Iu分子，在生物化学与内分泌学史上做出了重大贡献。
Iu分泌入血后分布于全身各个器官，特别是肝、肾、脑、肌肉和脂肪组织等生物活性较为活跃的地方分布较为广泛并存在其受体，具有增加糖原、合成脂类及蛋白质、刺激特异性基因转录、细胞生长及促进伤口愈合等作用。脑内存在Iu及其受体是Iu作用的基础。自60年代我国生理学家发现，假饲可使狗Iu分泌增加，并可建立条件反射，这些事实均支持脑参与Iu分泌调节的见解〔3〕。随着医学的发展，放射自显影等研究手段的运用，揭示了脑内广泛分布着Iu、胰岛素样生长因子(IGF)以及它们的受体〔4〕。肝脏、肌肉和脂肪组织内存在Iu及其受体为Iu加速摄取、贮存和利用葡萄糖，合成脂肪酸、贮存脂肪，增加蛋白质的合成和贮存提供了生物学基础。对于机体生长，Iu和生长素有着同等的重要性，缺一不可。因而Iu在防治糖尿病、心脑血管病的发生和促进神经细胞损伤后的再生有着积极的作用。
, http://www.100md.com
2 实验研究
2.1 Iu防治缺血性全脑功能障碍：Warner等〔5〕报道，大鼠双侧颈总动脉闭塞术前30分钟注射25%葡萄糖(GS)1.5～1.6ml，脑缺血后癫痫发生率为67%，而未注射GS的对照组未见癫痫发作(P<0.001)。Voll等〔6〕给大鼠术前腹腔注射1g/kg GS，脑缺血后癫痫发作率为44%，而缺血后再注射4g/kg GS和7IU/kg Iu，则未见癫痫发作(P<0.05)。Leblanc等〔7〕研究发现，给新生猪脑缺血前静注50%GS，重灌流1天后神经病学检查评分为11.8±1.2，而Iu治疗组为16.5±0.9，两者有显著性差异(P<0.01)，表明高血糖能诱发脑缺血后癫痫发作，加重局灶性神经功能障碍，而Iu具有防治缺血性全脑功能障碍的作用。
大量动物实验证明，Iu具有显著防治脑缺血损害作用，Strong等〔8〕对脑缺血后14天大鼠进行迷宫测试，发现术前腹腔注射24IU.kg-1Iu组操作记忆差错显著少于术前注射生理盐水组(P<0.0001)，表明Iu可显著改善脑缺血大鼠的认知功能。Zhu等〔9〕报道，连续7天给每支暂时性前脑缺血大鼠心腔内注射Iu23IU*d-1，其新皮质、纹状体、海马CAI区神经元坏死率显著低于未注射Iu的对照组，两组差异均显著(分别为P<0.05，P<0.004，P<0.0001)。Iu还能显著降低脑梗塞发生率和缩小梗塞灶面积〔6，10〕。
, 百拇医药
2.2 Iu促进损伤后的神经元树突增生：隔—海马通路是一条最具有代表性的基底前脑胆碱能投射系统，胆碱能纤维较集中，手术切断穹窿海马伞是观察基底前脑胆碱能神经元损害和药理学保护作用最常用的动物模型之一〔11〕。徐杰等〔12〕实验通过此模型观察Iu对损伤的内侧隔核(MS)和斜角带核(VDB)神经元树突结构的影响。给大鼠术后当天脑室内注射Iu0.6U/次，然后隔3天用药一次，2周组共用药5次，4周组用药9次，对照组脑室内注射等量的生理盐水，结果显示，在损伤后2周对照组的神经元树突总长度、分支数、近胞体分支数和树突长度均减少，呈现损伤后神经元树突的退变和丢失。但使用Iu组，树突丢失减少，高倍镜下见少数细胞出现胞体出芽现象。说明Iu具有保护和促进增生作用。4周对照组的树突野增大，可能与神经元的死亡和刺激邻近神经元树突的代偿性增生有关〔13〕，而4周用药组的神经元树突增生更加明显，树突总长、分支数、近胞体分支数和终末分支数都接近正常水平。近胞体分支增多，终未分支增长以及胞体出芽等现象，说明Iu具有促进细胞树突增生的作用。很多资料证明，在神经元的培养中，Iu具有促进神经细胞轴突出芽作用〔14〕。
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3 作用机制
介体学说认为，Iu与受体结合可产生介体作为第二信使，控制酶的磷酸化与去磷酸化，对代谢进行调控。现已证明，Iu受体内在酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine protein kinase TPK)活性的激活是Iu受体跨膜信号传导的重要环节〔15〕，激活Iu受体TPK能通过磷酸化细胞内一些内源性生理底物，介导一系列生物学效应。大量动物试验证明，Iu具有防治局灶性神经功能障碍促进受损神经元的增生。其作用机制可能为以下几个方面：(1)Iu与胆碱能神经有关营养调节因子，其氨基酸顺序和神经生长因子有着同源性，它们可能有共同的进化前体，来源于同一个祖蛋白〔16〕。(2)NTF是一类由靶细胞提供的特殊多肽或蛋白质，主要包括神经生长因子(NGF)睫状神经细胞诱向因子(CNTF)，脑源性神经细胞诱向因子(BDNF)，IGF及成纤维细胞生长因子，它们都通过结合于细胞表面的受体，激活该受体TPK活性而发挥作用，不仅参与维持神经细胞的正常功能活动，而且与神经细胞的分化、成熟、衰老及死亡有关。有人观察肌萎缩侧索硬化(ALS)病人脊髓的IGF结合密度降低〔1〕，表明IGF能促进脊髓的IGF结合密度降低〔17〕，表明IGF能促进脊髓运动神经元生长。(3)Iu、IGF、NGF在分子结构、受体和机能上有很大的重叠性，所以Iu可能直接与上述物质受体结合发挥生长因子作用。(4)在细胞培养中，Iu可通过增加NGF的敏感性，提高ChAT的表达和活性，对于控制神经元的形成，维持其存活和促进轴突出芽发挥Iu神经调节因子的作用〔9，14〕。Ekstrom〔18｜认为Iu可调节血液中IGF-1的水平。(5)脑缺血缺氧时，高血糖增加底物供给，显著增加了缺血区乳酸浓度〔19〕，同时不利于脑缺血早期灌流的钙离子恢复〔20〕，实验证明〔5～8〕，Iu具有防治缺血性脑损害，降低脑梗塞发生率的作用。其作用机制可能在于参与糖代谢，激活Iu受体TPK的活性及NGF作用有关，其确切机理有待于进一步研究。
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总之有关Iu在神经系统的作用及其机制解释很多，或许是多方面的结果，大量试验证明，Iu具有防治缺血性脑损害，促进神经元损伤后增生，为神经系统疾病的治疗，特别是缺血性脑血管病及脱髓鞘疾病，提供了一条新的思路。
2.重庆医科大学神经病学研究所 400042
《参考文献》
[1] Thompson DM，zager EL，Black PM.observation of the fornix of the monkey.Surg Neurol，1988，29：350
[2] 周成业，黄如训.高血糖与脑缺血的临床和实验研究.国外医学.脑血管疾病分册，1996，4：214～216
[3] 周衍椒，张镜如主编.生理学.第三版.北京：人民卫生出版社，1989.502～504
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[4] Denis G，Basbin DG.Insulin inthe Brain.Am Rev Physiol，1987，49：335～347
[5] Warner D S et al.Stroke，1992，23：1775
[6] Voll C L et al.J Cereb Blood Flow Metab，1991，11：1006
[7] Leblane M H et al.stroke，1993，24：1055
[8] Strong A J，et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1990，53：847
[9] Zhu C Z et al.J Cereb Blood Flool Metab，1994，14：237
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[10] Yip P K et al.Neurology，1991，41：899
[11] 何蕴韶，陈以慈，姚志彬.老年记忆障碍的胆碱能假说与神经生长因子.广东解剖学通报，1990，12：210～215
[12] 徐杰，姚志彬，陈以慈.胰岛素促进基底前脑胆碱能神经元树突的增生.神经解剖学杂志，1995，2：133～137
[13] 陈运才，姚志彬，顾耀铭，等.运动对小鼠脊髓前角运动神经元树突结构可塑性的影响.广东解剖学报，1993，15：18～33
[14] Recio-Dinto E，Ichu DN.Insulin and IGF receptors negulating neurite formation In cultured human neuroblastroma Cells.J deurosci Res，1988，19：312～320
, 百拇医药
[15] Having Hu.The insulin receptor：signalling mechanism and contribution to the pathogenesis of insulin resistant. Diabetologia，1991，34：846
[16] 蔡南山编译.神经生物学.上海：复旦大学出版社，1990.134～135
[17] 曹莉，王拥军.肌萎缩侧索硬化病机制的研究进展.国外医学神经病学神经外科学分册，1996，3：113～115
[18] Ekstrom PAR，kanje m，Skottner A.Nerve reqeneration and serum levels of insulin deficiency. Brain Res，1989，496：141～147
[19] Wagner K R et al.J Cereb Blood Flow Metab，1992，12：213
[20] Araki N et al.J Cereb Blood Flow metab，1992，12：469
(收稿：1998—03—18)责编：马兴忠, 百拇医药(王振海1 马生富1)