家族性遗传性视神经炎2家系22例
作者：孙洪昌 纪汉芝 吴成芬
单位：孙洪昌(招远市蚕庄中心卫生院(山东265402))；纪汉芝(山东省海阳县中医院)；吴成芬(山东省招远市人民医院)
关键词：
中国中医眼科杂志990130 家族性遗传性视神经炎又称家族性遗传性视神经萎缩或Leber病〔1〕。是一种多在青少年时期急性发病的双侧视神经炎症，引起视神经萎缩而致视力严重障碍的独立的家族遗传性疾病。现报告2家系22例。
家系1
患者(先证者) 女，18岁，无诱因双眼视物不清伴眼内异物感10天，于1994年10月7日初诊。
检查：全身情况正常。视力：右0.1，左0.5，不能矫正。双眼外眼正常。前房、虹膜正常。瞳孔等圆，直径3mm，直、间接对光反应弱，不持久。晶状体、玻璃体正常。眼底：双侧视盘大小、颜色正常，边界清晰，生理凹陷正常，视网膜颜色、血管正常，黄斑中心凹反光清。视野检查：周边视野正常，中心视野有4°中心暗点。红色视野缩小至10°。红、绿色盲。荧光素眼底血管造影正常。眼科B型超声检查正常。诊断：双侧球后视神经炎。给予激素、血管扩张剂，维生素B族，抗生素治疗。50天后复诊：视力：右0.1，左0.06。双侧视盘颞侧苍白，左眼重。VEP检查：右眼潜伏期延长，波幅降低，左眼呈熄灭型。颅脑CT扫描正常。追问其家族史，家族中其母亲、哥、姨母、表姐、舅父均有相同疾病。遂确诊为：Leber病。给予维生素B族，补益肝肾，活血通络明目中药观察治疗。1995年3月2日复诊：双眼视力均为0.02。视盘全部苍白，视野中心暗点扩大至13°×17°。余无变化。作者对其家族成员进行了检查。详见家系图1及表1。
, 百拇医药
图1 家系1调查图
表1 家系1病例资料 病例
年龄
(岁)
发病
年龄(岁)
视 力
眼 底 改 变
视野
中心暗区
红绿
色盲
其他
, 百拇医药
右
左
视盘 血管
视网膜颜色
Ⅰ2
Ⅱ2
Ⅲ2
Ⅳ3
62
60
0.15
0.1
颞侧淡
, http://www.100md.com 动脉细
中心5°
+
初发期白内障
Ⅳ4
60
53
0.12
0.1
中心5°
+
Ⅳ6
57
16
, 百拇医药
CF/10cm
CF/10cm
苍白 细
污秽
眼球震颤
Ⅳ8
32
已故
Ⅴ3
36
28
0.5
0.4
, 百拇医药
颞侧淡
+
发病时视力0.1
Ⅴ9
27
18
0.02
0.02
苍白 细
16°×20°
+
头痛，眼眶疼
Ⅴ11
, http://www.100md.com
19
18
0.02
0.02
苍白 细
13°×17°
+
注：Ⅰ2有明确视物不清病史，余不祥
家系 家系2
患者(先证者) 男，17岁。因双眼视物不清4个月，在当地医院按球后视神经炎治疗无效于1995年2月18日就诊。家族中有相同患者10余人。详见家系图2及表2。
, 百拇医药
图2 家系2调查图
表2 家系2病例资料 病例
年龄
(岁)
发病
年龄(岁)
视 力
眼 底 改 变
视野
中心暗区
红绿
色盲
其他
, 百拇医药
左
右
视盘 血管
视网膜颜色
Ⅰ2
Ⅱ2
64
16
CF/10cm
CF/10cm
苍白 细
污秽
眼球震颤
, http://www.100md.com
Ⅱ4
61
36
0.1
0.1
苍白 细
污秽
13°×15°
+
Ⅱ5
59
53
0.1
, http://www.100md.com 0.1
苍白 动脉细
灰暗
中心7°
+
Ⅱ7
病故
Ⅲ1
39
20
0.06
0.06
苍白 细
, http://www.100md.com 灰暗
7°×12°
+
Ⅲ2
36
19
0.04
0.04
苍白 细
灰暗
20不规则
+
Ⅲ4
, 百拇医药 30
18
0.04
0.04
苍白 细
灰暗
15°×20°
+
Ⅲ7
34
22
0.04
0.06
, 百拇医药 苍白 细
灰暗
10°×15°
+
Ⅲ8
27
24
0.5
0.4
颞侧色淡
3°
+
头痛，眼胀痛
, 百拇医药 Ⅲ10
23
22
0.2
0.2
苍白
5°
+
Ⅲ11
18
17
0.08
0.08
苍白
, 百拇医药
10°×12°
+
注：Ⅰ2已故，有明确视物不清病史
检查：视力：右0.06，左0.06，不能矫正。双眼外眼正常，屈光间质正常。眼底：双侧视盘大小正常，呈苍白色，边界清晰。视网膜颜色及血管管径正常，黄斑中心凹反光清。视野检查：白色视标：周边大小正常，中心有不规则暗点10°×12°，红、绿色盲。VEP检查无波型。诊断：Leber病。给予中药丹栀逍遥散加减及维生素观察治疗。
以上两个家系为作者1994～1995年在北京广安门医院进修期间所获，调查时间是1995年3月。此2例的家族成员除少数已故者外，凡生存者均经作者亲自检查过，并亲眼目睹遗传病的危害程度。
讨论：自1871年Leber首先做出16家系55例的经典性临床报告后，陆续在世界各国都有发现。在我国是刘永钧、王春德〔2〕于1953年首先做了2家系7例的报告后相继有报告，也曾对病因做过研究〔3，4〕。但尚未能对发病过程做出明确解释。现结合作者所调查2家系病情讨论如下：
, 百拇医药
1.发病年龄：一般认为6岁以下，60岁以上很少发病〔1〕。但国内报告〔3，4〕最小5岁，最大64岁。平均发病年龄20.2岁。男女之比为57%∶43%。以上2家系最小发病年龄16岁，最大60岁。平均发病年龄27.76岁。男性9例，占40.9%，女性13例，占59.1%。女性发病率较国内报告高，分析其原因可能系家系1前三代为女性单传所致。平均发病年龄也高于国内报告，但仍以青春期发病为主，25岁以下发病11例，占64.7%。
2.视力：无诱发原因突然出现视力障碍，多双眼同时发病，可有轻重。开始下降明显，1至2个月后稳定。个别病人有视力回升。(如家系2Ⅲ8)。随着病情延长，视力进一步损害剩有少许视力。如家系1Ⅳ6及家系2Ⅱ2发病在40年左右，现视力眼前指数伴眼球震颤。但无全盲病人。分析以上2家系病人，作者认为，发病年龄愈早，时间愈长，视力愈差。发病年龄愈高，视力损害愈轻、且缓慢。
3.视野：早期以红视野较敏感，出现向心性缩小。中心视野早期出现中心暗点，随着病程加重出现中心盲点并逐渐扩大呈横椭圆形或不规则形大暗点。周边视野向心性缩小。从视野分析损伤的部位为视盘黄斑束。
, http://www.100md.com
4.色觉：全部病人有红、绿色盲，且改变较早。值得注意的是，家系1先证者之大哥Ⅴ8，双眼视力均为1.5。眼底正常。但色觉检查图检查有红、绿色弱。彩色毛线束试验，也不能准确选出相同颜色。仅为先天性色觉异常还是迟发病例?将来是否发病需再进一步观察。
5.眼底表现：本组病例眼底早期无改变，继之出现颞侧色淡，苍白，逐渐累及整个视盘，视网膜以动脉变细，颜色灰暗为常见改变。通过检查其家族成员及查阅病人早期病历资料未发现有视盘“毛细血管性微血管病变〔5〕”的改变。作者认为：可能由于mtDNA突变点〔6〕不同而出现体征有差异。
6.特殊检查：本组病人有4例早期做过荧光素眼底血管造影及视觉诱发电位检查。(家系1先证者，Ⅴ9，家系2中先证者，Ⅲ8)。荧光素眼底血管造影均正常。视觉诱发电位潜伏期延长波幅降低或呈熄灭型。提示病变起始于球后，萎缩为下行性。
7.伴随症状：本组病人有3例(家系1先证者，Ⅴ9，家系2中，Ⅲ8)伴有眼眶酸胀、痛、头痛，但各项检查均未发现异常，其原因不清，不能排除调节性疲劳可能。
, http://www.100md.com
8.病因：不明。有内分泌学说，神经受压学说，先天性营养衰竭及中毒学说〔1〕。也有人认为是氰化物毒性反应，烟酒中毒或病毒感染〔7，8〕所致。庞国祥报告〔5〕锌含量降低而导致中毒性和营养性视神经病的发病。以上两家系22例病人，分布在不同的居住点，无有害物接触史，无特殊的生活习性，其周围居民中无同样发病。其发病原因可能是由于遗传因素而导致自体某种酶活性异常和先天性代谢缺陷所引起。
9.遗传方式：家族性遗传性视神经炎，具有其显著遗传特征：即男性子代无患病者。分析其以上两个家系的患病情况可以发现其遗传方式：(1)具有连续传代史。(2)男、女患病率相近。(3)患病率高。家系2第Ⅱ代中4个人均发病。(4)男性子代中无患者，以女性遗传。分析其遗传方式，很难用性连锁显性、隐性遗传，常染色体显性遗传来完全解释其遗传规律〔3〕。现多数学者倾向于细胞质遗传学说。其详细的遗传方式目前尚未完全明确。但现代分子遗传学揭示〔6，7，9，10〕：细胞质线粒体中含有独立的遗传DNA称线粒体DNA(mtDNA)。遗传学家Dougles Wallace及同行在家族性遗传性视神经炎患者中发现在线粒体DNA的11778核苷酸位置上出现原发性突变。这种突变造成了还原型辅酶Ⅰ(NADH)脱氢酶第四个亚单位上第340个氨基酸突变，由原来的精氨酸变为组氨酸，mtDNA第11778碱基对鸟嘌呤变为腺嘌呤(GC-AT)的突变，同时引起限制性核酸内切酶SfaNI切点的丢失。在家族性遗传性视神经炎的病例中mtDNA的11778核苷酸位点突变的检测中其敏感性和特异性接近100%。但有50%假阴性率〔9〕。最近的研究发现家族性遗传性视神经炎在mtDNA的15257、3460、14480核苷酸位点的原发性突变，都具有原发性致病的性质并伴有不同症状〔6〕。结合以上两个家系分析，同意家族性遗传性视神经炎为细胞质遗传，因男性精子中含有极少细胞质，卵子中含有细胞质多。精子在进入卵子时，其线粒体退化〔7〕。故人类线粒体DNA基因只能从母系遗传，男性无遗传。
, 百拇医药
10.诊断：本病极易与一般球后视神经炎混淆，特别是无视盘毛细血管改变的病人。因此，应当详细询问家族史。色觉、视野、VEP检查可以帮助诊断，但无特异性。分子遗传学测定可提高本病的诊断。
11.治疗与预防：治疗无确切可靠的治疗方法，重在预防，在实行计划生育同时，应搞好遗传咨询，防止更多的患者出现。
致谢：本文承蒙杨钧教授指导，特此致谢!
参考文献
[1] 杨 钧.现代眼科手册.北京：人民卫生出版社，1993. 508～509
[2] 刘永钧，王春德. 家族遗传性视神经萎缩(Leber病). 中华眼科杂志，1953，3：430
[3] 胡诞宁.眼科遗传学.上海：上海科学技术出版社，1988. 293～299
, 百拇医药
[4] 童 绎.Leber家族性视神经萎缩58个家系综合分析. 中华眼科杂志，1985，21：163
[5] 庞国祥.Leber遗传性视神经萎缩——眼底表现及生化测定. 眼科新进展，1987，7：7
[6] 黄建纲.Leber氏遗传性视神经病变的临床征象与mtDNA突变. 国外医学 眼科学分册，1993，17：352
[7] 蔡季平(综述)，奚寿增(审校).Leber氏视神经萎缩研究进展.国外医学 . 眼科学分册，1993，17：115
[8] 周文炳.Leber视神经萎缩. 眼科新进展，1987，7：29
[9] Johns D R.Leber遗传性视神经病变的分子遗传学.高永庆(译)，郑邦和(校).美国医学会眼科杂志中文版，1991，3：187
[10] 张丽珊，黄 鹰，朱 斌，等.Leber病分子遗传学研究.中华眼科杂志，1993，29：103
收稿：1998-09-14；修回：1998-11-20, 百拇医药
单位：孙洪昌(招远市蚕庄中心卫生院(山东265402))；纪汉芝(山东省海阳县中医院)；吴成芬(山东省招远市人民医院)
关键词：
中国中医眼科杂志990130 家族性遗传性视神经炎又称家族性遗传性视神经萎缩或Leber病〔1〕。是一种多在青少年时期急性发病的双侧视神经炎症，引起视神经萎缩而致视力严重障碍的独立的家族遗传性疾病。现报告2家系22例。
家系1
患者(先证者) 女，18岁，无诱因双眼视物不清伴眼内异物感10天，于1994年10月7日初诊。
检查：全身情况正常。视力：右0.1，左0.5，不能矫正。双眼外眼正常。前房、虹膜正常。瞳孔等圆，直径3mm，直、间接对光反应弱，不持久。晶状体、玻璃体正常。眼底：双侧视盘大小、颜色正常，边界清晰，生理凹陷正常，视网膜颜色、血管正常，黄斑中心凹反光清。视野检查：周边视野正常，中心视野有4°中心暗点。红色视野缩小至10°。红、绿色盲。荧光素眼底血管造影正常。眼科B型超声检查正常。诊断：双侧球后视神经炎。给予激素、血管扩张剂，维生素B族，抗生素治疗。50天后复诊：视力：右0.1，左0.06。双侧视盘颞侧苍白，左眼重。VEP检查：右眼潜伏期延长，波幅降低，左眼呈熄灭型。颅脑CT扫描正常。追问其家族史，家族中其母亲、哥、姨母、表姐、舅父均有相同疾病。遂确诊为：Leber病。给予维生素B族，补益肝肾，活血通络明目中药观察治疗。1995年3月2日复诊：双眼视力均为0.02。视盘全部苍白，视野中心暗点扩大至13°×17°。余无变化。作者对其家族成员进行了检查。详见家系图1及表1。
, 百拇医药
图1 家系1调查图
表1 家系1病例资料 病例
年龄
(岁)
发病
年龄(岁)
视 力
眼 底 改 变
视野
中心暗区
红绿
色盲
其他
, 百拇医药
右
左
视盘 血管
视网膜颜色
Ⅰ2
Ⅱ2
Ⅲ2
Ⅳ3
62
60
0.15
0.1
颞侧淡
, http://www.100md.com 动脉细
中心5°
+
初发期白内障
Ⅳ4
60
53
0.12
0.1
中心5°
+
Ⅳ6
57
16
, 百拇医药
CF/10cm
CF/10cm
苍白 细
污秽
眼球震颤
Ⅳ8
32
已故
Ⅴ3
36
28
0.5
0.4
, 百拇医药
颞侧淡
+
发病时视力0.1
Ⅴ9
27
18
0.02
0.02
苍白 细
16°×20°
+
头痛，眼眶疼
Ⅴ11
, http://www.100md.com
19
18
0.02
0.02
苍白 细
13°×17°
+
注：Ⅰ2有明确视物不清病史，余不祥
家系 家系2
患者(先证者) 男，17岁。因双眼视物不清4个月，在当地医院按球后视神经炎治疗无效于1995年2月18日就诊。家族中有相同患者10余人。详见家系图2及表2。
, 百拇医药
图2 家系2调查图
表2 家系2病例资料 病例
年龄
(岁)
发病
年龄(岁)
视 力
眼 底 改 变
视野
中心暗区
红绿
色盲
其他
, 百拇医药
左
右
视盘 血管
视网膜颜色
Ⅰ2
Ⅱ2
64
16
CF/10cm
CF/10cm
苍白 细
污秽
眼球震颤
, http://www.100md.com
Ⅱ4
61
36
0.1
0.1
苍白 细
污秽
13°×15°
+
Ⅱ5
59
53
0.1
, http://www.100md.com 0.1
苍白 动脉细
灰暗
中心7°
+
Ⅱ7
病故
Ⅲ1
39
20
0.06
0.06
苍白 细
, http://www.100md.com 灰暗
7°×12°
+
Ⅲ2
36
19
0.04
0.04
苍白 细
灰暗
20不规则
+
Ⅲ4
, 百拇医药 30
18
0.04
0.04
苍白 细
灰暗
15°×20°
+
Ⅲ7
34
22
0.04
0.06
, 百拇医药 苍白 细
灰暗
10°×15°
+
Ⅲ8
27
24
0.5
0.4
颞侧色淡
3°
+
头痛，眼胀痛
, 百拇医药 Ⅲ10
23
22
0.2
0.2
苍白
5°
+
Ⅲ11
18
17
0.08
0.08
苍白
, 百拇医药
10°×12°
+
注：Ⅰ2已故，有明确视物不清病史
检查：视力：右0.06，左0.06，不能矫正。双眼外眼正常，屈光间质正常。眼底：双侧视盘大小正常，呈苍白色，边界清晰。视网膜颜色及血管管径正常，黄斑中心凹反光清。视野检查：白色视标：周边大小正常，中心有不规则暗点10°×12°，红、绿色盲。VEP检查无波型。诊断：Leber病。给予中药丹栀逍遥散加减及维生素观察治疗。
以上两个家系为作者1994～1995年在北京广安门医院进修期间所获，调查时间是1995年3月。此2例的家族成员除少数已故者外，凡生存者均经作者亲自检查过，并亲眼目睹遗传病的危害程度。
讨论：自1871年Leber首先做出16家系55例的经典性临床报告后，陆续在世界各国都有发现。在我国是刘永钧、王春德〔2〕于1953年首先做了2家系7例的报告后相继有报告，也曾对病因做过研究〔3，4〕。但尚未能对发病过程做出明确解释。现结合作者所调查2家系病情讨论如下：
, 百拇医药
1.发病年龄：一般认为6岁以下，60岁以上很少发病〔1〕。但国内报告〔3，4〕最小5岁，最大64岁。平均发病年龄20.2岁。男女之比为57%∶43%。以上2家系最小发病年龄16岁，最大60岁。平均发病年龄27.76岁。男性9例，占40.9%，女性13例，占59.1%。女性发病率较国内报告高，分析其原因可能系家系1前三代为女性单传所致。平均发病年龄也高于国内报告，但仍以青春期发病为主，25岁以下发病11例，占64.7%。
2.视力：无诱发原因突然出现视力障碍，多双眼同时发病，可有轻重。开始下降明显，1至2个月后稳定。个别病人有视力回升。(如家系2Ⅲ8)。随着病情延长，视力进一步损害剩有少许视力。如家系1Ⅳ6及家系2Ⅱ2发病在40年左右，现视力眼前指数伴眼球震颤。但无全盲病人。分析以上2家系病人，作者认为，发病年龄愈早，时间愈长，视力愈差。发病年龄愈高，视力损害愈轻、且缓慢。
3.视野：早期以红视野较敏感，出现向心性缩小。中心视野早期出现中心暗点，随着病程加重出现中心盲点并逐渐扩大呈横椭圆形或不规则形大暗点。周边视野向心性缩小。从视野分析损伤的部位为视盘黄斑束。
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4.色觉：全部病人有红、绿色盲，且改变较早。值得注意的是，家系1先证者之大哥Ⅴ8，双眼视力均为1.5。眼底正常。但色觉检查图检查有红、绿色弱。彩色毛线束试验，也不能准确选出相同颜色。仅为先天性色觉异常还是迟发病例?将来是否发病需再进一步观察。
5.眼底表现：本组病例眼底早期无改变，继之出现颞侧色淡，苍白，逐渐累及整个视盘，视网膜以动脉变细，颜色灰暗为常见改变。通过检查其家族成员及查阅病人早期病历资料未发现有视盘“毛细血管性微血管病变〔5〕”的改变。作者认为：可能由于mtDNA突变点〔6〕不同而出现体征有差异。
6.特殊检查：本组病人有4例早期做过荧光素眼底血管造影及视觉诱发电位检查。(家系1先证者，Ⅴ9，家系2中先证者，Ⅲ8)。荧光素眼底血管造影均正常。视觉诱发电位潜伏期延长波幅降低或呈熄灭型。提示病变起始于球后，萎缩为下行性。
7.伴随症状：本组病人有3例(家系1先证者，Ⅴ9，家系2中，Ⅲ8)伴有眼眶酸胀、痛、头痛，但各项检查均未发现异常，其原因不清，不能排除调节性疲劳可能。
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8.病因：不明。有内分泌学说，神经受压学说，先天性营养衰竭及中毒学说〔1〕。也有人认为是氰化物毒性反应，烟酒中毒或病毒感染〔7，8〕所致。庞国祥报告〔5〕锌含量降低而导致中毒性和营养性视神经病的发病。以上两家系22例病人，分布在不同的居住点，无有害物接触史，无特殊的生活习性，其周围居民中无同样发病。其发病原因可能是由于遗传因素而导致自体某种酶活性异常和先天性代谢缺陷所引起。
9.遗传方式：家族性遗传性视神经炎，具有其显著遗传特征：即男性子代无患病者。分析其以上两个家系的患病情况可以发现其遗传方式：(1)具有连续传代史。(2)男、女患病率相近。(3)患病率高。家系2第Ⅱ代中4个人均发病。(4)男性子代中无患者，以女性遗传。分析其遗传方式，很难用性连锁显性、隐性遗传，常染色体显性遗传来完全解释其遗传规律〔3〕。现多数学者倾向于细胞质遗传学说。其详细的遗传方式目前尚未完全明确。但现代分子遗传学揭示〔6，7，9，10〕：细胞质线粒体中含有独立的遗传DNA称线粒体DNA(mtDNA)。遗传学家Dougles Wallace及同行在家族性遗传性视神经炎患者中发现在线粒体DNA的11778核苷酸位置上出现原发性突变。这种突变造成了还原型辅酶Ⅰ(NADH)脱氢酶第四个亚单位上第340个氨基酸突变，由原来的精氨酸变为组氨酸，mtDNA第11778碱基对鸟嘌呤变为腺嘌呤(GC-AT)的突变，同时引起限制性核酸内切酶SfaNI切点的丢失。在家族性遗传性视神经炎的病例中mtDNA的11778核苷酸位点突变的检测中其敏感性和特异性接近100%。但有50%假阴性率〔9〕。最近的研究发现家族性遗传性视神经炎在mtDNA的15257、3460、14480核苷酸位点的原发性突变，都具有原发性致病的性质并伴有不同症状〔6〕。结合以上两个家系分析，同意家族性遗传性视神经炎为细胞质遗传，因男性精子中含有极少细胞质，卵子中含有细胞质多。精子在进入卵子时，其线粒体退化〔7〕。故人类线粒体DNA基因只能从母系遗传，男性无遗传。
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10.诊断：本病极易与一般球后视神经炎混淆，特别是无视盘毛细血管改变的病人。因此，应当详细询问家族史。色觉、视野、VEP检查可以帮助诊断，但无特异性。分子遗传学测定可提高本病的诊断。
11.治疗与预防：治疗无确切可靠的治疗方法，重在预防，在实行计划生育同时，应搞好遗传咨询，防止更多的患者出现。
致谢：本文承蒙杨钧教授指导，特此致谢!
参考文献
[1] 杨 钧.现代眼科手册.北京：人民卫生出版社，1993. 508～509
[2] 刘永钧，王春德. 家族遗传性视神经萎缩(Leber病). 中华眼科杂志，1953，3：430
[3] 胡诞宁.眼科遗传学.上海：上海科学技术出版社，1988. 293～299
, 百拇医药
[4] 童 绎.Leber家族性视神经萎缩58个家系综合分析. 中华眼科杂志，1985，21：163
[5] 庞国祥.Leber遗传性视神经萎缩——眼底表现及生化测定. 眼科新进展，1987，7：7
[6] 黄建纲.Leber氏遗传性视神经病变的临床征象与mtDNA突变. 国外医学 眼科学分册，1993，17：352
[7] 蔡季平(综述)，奚寿增(审校).Leber氏视神经萎缩研究进展.国外医学 . 眼科学分册，1993，17：115
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收稿：1998-09-14；修回：1998-11-20, 百拇医药