二膦酸盐在骨质疏松症中的应用
作者：何耀华 邱贵兴
单位：何耀华：上海市第六人民医院骨科(200233)；邱贵兴：中国医学科学院北京协和医院骨科
关键词：
二膦酸盐在骨质疏松症中的应用 二膦酸盐在1968年由Fleisch首先报道。二膦酸盐的主要结构为“P-C-P”(如附图，略)，与焦膦酸盐结构“P-O-P”类似，但前者理化性质十分稳定，至今未发现其能被酶水解。
附图 二膦酸盐的结构式
二膦酸盐在血液中的半衰期很短，一经吸收，迅速进入骨组织，吸附于羟磷灰石晶体表面，余经小便以原型排出。体内和体外试验证明：二膦酸盐能抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，降低骨转换率。目前临床上常用的二膦酸盐药物有以下几种(见附表)。
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1 对破骨细胞和成骨细胞功能的影响
近年来最突出的研究是二膦酸盐能直接影响骨矿物表面破骨细胞的吸收作用。Hughes等体外试验发现二膦酸盐，如Clo膦酸盐能抑制破骨细胞前体的分化和填充，抑制破骨细胞的形成，这可能与二膦酸盐在体内抑制骨吸收相关。Wright等体外试验中，Rise、Pami和Clo膦酸盐能诱导鼠破骨细胞凋亡，并呈剂量依赖性增加细胞凋亡数，减少破骨细胞数量，降低破骨细胞活性，抑制骨吸收作用。
最近Guenther等单纯培养破骨细胞并以象牙为作用底物时发现：二膦酸盐抑制骨吸收的活性低，有的与体内比相差1000倍。当加入其它细胞，尤其是成骨细胞时，其活性几乎与体内应用时相似。这个实验说明二膦酸盐可能并非直接作用于破骨细胞发挥作用，而是通过成骨细胞去抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨吸收。其研究发现成骨细胞可释放一种破骨细胞填充抑制剂(osteoclast recruitment inhibitor, 分子量为1～10KD)，抑制破骨细胞填充到骨重建单位，使破骨细胞数量减少，降低骨吸收活性。
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目前二膦酸盐抑制破骨细胞介导的骨吸收生化机制仍不明确。虽然体外试验证实破骨细胞吞噬二膦酸盐并存在许多生化改变，如糖酵解，溶酶体酶产生，前列腺素合成，破骨细胞产酸减少，ATP酶抑制等，但这些变化在不同二膦酸盐药物中不一致，如Clo膦酸盐能减少糖酵解和乳酸生成，导致糖酵解率降低。而糖酵解时产生的酸性物质能使骨溶解吸收。但阿仑磷酸盐并不影响甚至增加乳酸生成，说明糖酵解不是骨溶解吸收的主要原因。这些生化改变究竟与抗骨吸收活性有无直接影响还不清楚。
总之，二膦酸盐对破骨细胞的作用可归纳为几方面：①抑制破骨细胞前体分化和填充，抑制破骨细胞形成；②破骨细胞吞噬二膦酸盐，致破骨细胞凋亡；③附着于骨表面，影响破骨细胞活性；④干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；⑤通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。二膦酸盐诱导的上述现象由它的附属基团来调节，这正是二膦酸盐药物具有不同抗吸收能力的原因(见附表)。由于附属基团性质不同，二膦酸盐影响骨吸收陷窝的数目、吸收的深度就存在差别。
, 百拇医药 附表 临床常用二膦酸盐类药物
二膦酸盐
R1基团
R2基团
相对抗吸收能力
第一代
第二代
第三代
第四代
eti二膦酸盐
Clo二膦酸盐
Pami二膦酸盐
, 百拇医药
Alen二膦酸盐
OH
OH
OH
OH
CH3
Cl
CH2CH2NH2
CH2CH2CH2NH2
1
10
, 百拇医药
100
1000
2 影响骨量
许多二膦酸盐已应用在骨质疏松症中，其增加骨量明确有效。 意大利的9个临床中心作了双盲对照研究，将256名绝经后妇女(48～76岁)随机分成安慰剂组、10mg和20mg用药组，每天补充元素钙500mg，6个月后复查骨密度，用药组腰椎骨密度各增加4.7%、6.1%，股骨颈均上升3.1%，粗隆增加3.3%、3.8%，而安慰剂组无明显升高，10mg和20mg组之间无明显差异，研究者认为每天5mg足以维持疗效。Meunier等也作了双盲对照研究，994名绝经后妇女随机分成安慰剂组、5mg和10mg用药组3年，20mg组用药2年后，改为每天5mg用药1年。约40%患者进入安慰剂组，其余各20%进入阿仑膦酸盐研究组，早餐前30～60分钟用药，每晚餐补充500mg元素钙治疗。用药组骨密度在所有位置均呈剂量依赖性增加，而安慰剂组骨量减少，最大变化在腰椎。以10mg组用药3年为例，用药组与安慰剂组比较腰椎骨密度增加8.8%，股骨颈为5.9%、粗隆为7.8%、全身骨密度为2.5%。在全身骨组织，与20mg剂量治疗3年等效的最少剂量是10mg。其余位置骨密度增加值不一样，因为它们的骨转换不一样。骨量最初的增加反映吸收位置的修复，但骨密度3年持续增加也暗示有合成效应。
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有报道eti膦酸盐能抑制骨丧失，但同时抑制正常骨组织的矿化，增加骨折发生。研究表明这可能与其剂量太大有关。为此设想改用间歇、周期性治疗可能不会影响骨矿化。Bakker等作了开放性研究，应用eti膦酸盐间歇、周期性给药，80名绝经后妇女(年龄<75岁、绝经至少1年、骨密度年龄匹配Z-Score<-1SD)随机分成两组，口服14天eti膦酸盐(400mg/天)、每天补充元素钙500mg，每隔3个月一个周期，对照组用500mg元素钙治疗，3年后用药组结果腰椎骨密度增加5.7%、股骨颈骨密度增加1.4%、粗隆骨密度增加7.1%、Ward's三角骨密度增加10.9%，而对照组各部位骨密度均降低，其中股骨颈骨密度下降3%(P<0.003),两组之间副作用无显著性差异。Boutsen等对Pami膦酸盐作了双盲对照研究，将长期应用类固醇诱导的骨质疏松症患者27人(每天至少用泼尼松龙10mg)随机分成两组，用药组14人，首次静脉点滴90mg Pami膦酸盐，每隔3个月静脉点滴30mg药物，对照组单纯用800mg元素钙治疗。用药1年用药组腰椎骨密度增加3.6%、股骨颈骨密度上升2.2%；而对照组各下降5.3%、5.3%，这说明二膦酸盐间歇周期性用药是有临床意义的。
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3 降低骨折率
衡量治疗骨质疏松症的一个重要指标是减少骨质疏松性骨折发生的能力。二膦酸盐均降低骨重建率，骨重建率下降理论上会削弱骨重建对骨的修复，易增加疲劳性骨折的危险。在动物研究中，大剂量应用Clo膦酸盐尽管骨矿化增加，但仍导致自发性骨折的发生。因此，监测二膦酸盐降低骨转换的效应是很重要的。有人作了长期的双盲对照研究，用eti膦酸盐间歇周期性治疗5年后，椎体骨折率显著呈下降趋势。理论上骨重建的减少会削弱骨微结构的修复，导致旧骨的沉积，但实验却发现在原安慰剂组只有一例非椎体骨折患者出现上述现象，在eti膦酸盐组中无一例发现。eti膦酸盐治疗期间腰椎骨量显著增加，并不是唯一解释椎体骨折发生率下降的原因。可以认为治疗后由于吸收位置减少，吸收深度降低，松质骨的穿孔减少，进一步治疗椎体厚度增加、维持了骨的生物力学强度，防止塌陷。Meunier等对994名绝经后妇女作了双盲对照研究，发现安慰剂组用药3年后椎体骨折发生率为6.2%，而用药组为3.2%。尽管用药组均见骨折发生率降低，但10mg阿仑膦酸盐组效果最佳。不仅10mg组患者骨折发生率降低，而且超过1个椎体的骨折率由4.2%降低到0.6%，尽管10mg剂量组的人数(约20%)还不足以说明它能降低骨折发生率的统计意义，但从它增加骨量，减少骨折发生率看，证实其在临床应用中的意义。目前论证其它二膦酸盐治疗骨折发生的趋势以及髋部骨折的情况还未见报告。
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4 安全性
长期应用二膦酸盐治疗骨质疏松症，至少要注意两方面的问题：一是形成新骨的质量；一是骨骼长期暴露在这些药物下对骨代谢有何副作用。从理论上看，骨骼长期在二膦酸盐治疗情况下，抑制骨转换到一定程度会削弱骨重建能力，增加骨骼的损伤。有报道eti膦酸盐大剂量应用会导致骨发育不良，而在Paget's病中，低剂量应用eti膦酸盐也报道有局部骨发育不良。但亦有持不同意见者，来自Copenhagen的组织学研究报道，eti膦酸盐间歇、周期性用药，66名绝经后妇女随机分成两组，用药组用2周eti膦酸盐，每天下午口服400mg，间歇13周再用药，早上补充500mg元素钙和vitD 400IU，随访60周后取髂骨作骨剂量学测定，结果用药组吸收深度由53.2um下降到37.8um(P<0.05)，骨重建单位活动频率由0.55/年下降到0.09/年(P<0.01)，治疗150周后，在同一髂嵴作活检，骨重建率恢复至治疗前水平，骨转换并没有受到进一步抑制。口服Pami膦酸盐1年后，测定尿Hop、血Alp降低(各自为骨吸收、骨形成的指标)，随访4年，这些参数并无继续受到抑制，这表明二膦酸盐在骨的聚集并不一定伴有骨转换影响的累加。多中心双盲对照研究，2661名妇女随机分成安慰剂组和阿仑膦酸盐组(1816人)，随访3年后其中400人作了骨剂量学评估，结果用药组骨化正常，无骨发育不良现象，活检提示用药组骨具有板层状结构，骨质量正常。用药组骨转换率下降，但3～6个月后达到稳态，此后无再进一步抑制现象。大量动物实验证实，只要应用二膦酸盐在推荐剂量范围内，骨转换并不受到长期抑制。研究还表明二膦酸盐仅在骨吸收部位发挥作用，当新骨形成并覆盖于原骨吸收部位时，二膦酸盐将埋于其中，这部分二膦酸盐将不再继续抑制骨转换。
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二膦酸盐结合在骨矿物表面，在靶组织发挥重要作用；它能降低细胞渗透性，不产生代谢变化，迅速被骨吸收，未吸收的从尿中以原形排出。其副作用小，主要副作用是胃肠道副作用，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。多中心对阿仑膦酸盐作了双盲对照研究，994名绝经后妇女随机分成4组：安慰剂组、5mg、10mg和20mg用药组。20mg组用药2年后剂量降为每天5mg治疗。3年后研究发现用药组上消化道副作用与安慰剂组无显著性差异。以10mg组(510人)为例，因上消化道原因退出者占1%，而安慰剂组因该原因退出的占2%。腹痛症状是唯一比安慰剂组高的，用药组为20%，而安慰剂组占14%，但后者存在因腹痛原因退出的，而用药组则无。皮疹占6.1%，而安慰剂组是10.1%。在所有用药组中10mg组在治疗绝经后妇女骨质疏松症中最安全、耐受性最好。必须注意，患者口服二膦酸盐应至少在早餐前30分钟，至少170ml水送服。食道疾病，如食道狭窄、不能站立或坐少于30分钟者为口服二膦酸盐药物的相对禁忌。
快速注射二膦酸盐可能导致急性肾功能衰竭，但静脉缓慢滴注可避免上述肾毒性。静脉用阿仑膦酸盐可引起一过性发热，发生率为10%～40%，一般发生在用药后的24～48小时，持续1～2天，且呈剂量依赖性；另外也可能使外周血淋巴细胞数目一过性减少，但继续用药后一般不再出现，原因目前尚不清楚。
5 结论
二膦酸盐治疗骨质疏松症明确有效。它能抑制骨转换，抑制骨吸收，降低骨丢失率，稳定椎体骨密度，降低骨折发生率，短期用药，长期受益。其副作用小、安全且耐受性好。今后在预防髋部骨折，在男性骨质疏松症以及类固醇和骨折制动后所致骨质疏松的预防方面有待进一步研究。, http://www.100md.com
单位：何耀华：上海市第六人民医院骨科(200233)；邱贵兴：中国医学科学院北京协和医院骨科
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二膦酸盐在骨质疏松症中的应用 二膦酸盐在1968年由Fleisch首先报道。二膦酸盐的主要结构为“P-C-P”(如附图，略)，与焦膦酸盐结构“P-O-P”类似，但前者理化性质十分稳定，至今未发现其能被酶水解。
附图 二膦酸盐的结构式
二膦酸盐在血液中的半衰期很短，一经吸收，迅速进入骨组织，吸附于羟磷灰石晶体表面，余经小便以原型排出。体内和体外试验证明：二膦酸盐能抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，降低骨转换率。目前临床上常用的二膦酸盐药物有以下几种(见附表)。
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1 对破骨细胞和成骨细胞功能的影响
近年来最突出的研究是二膦酸盐能直接影响骨矿物表面破骨细胞的吸收作用。Hughes等体外试验发现二膦酸盐，如Clo膦酸盐能抑制破骨细胞前体的分化和填充，抑制破骨细胞的形成，这可能与二膦酸盐在体内抑制骨吸收相关。Wright等体外试验中，Rise、Pami和Clo膦酸盐能诱导鼠破骨细胞凋亡，并呈剂量依赖性增加细胞凋亡数，减少破骨细胞数量，降低破骨细胞活性，抑制骨吸收作用。
最近Guenther等单纯培养破骨细胞并以象牙为作用底物时发现：二膦酸盐抑制骨吸收的活性低，有的与体内比相差1000倍。当加入其它细胞，尤其是成骨细胞时，其活性几乎与体内应用时相似。这个实验说明二膦酸盐可能并非直接作用于破骨细胞发挥作用，而是通过成骨细胞去抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨吸收。其研究发现成骨细胞可释放一种破骨细胞填充抑制剂(osteoclast recruitment inhibitor, 分子量为1～10KD)，抑制破骨细胞填充到骨重建单位，使破骨细胞数量减少，降低骨吸收活性。
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目前二膦酸盐抑制破骨细胞介导的骨吸收生化机制仍不明确。虽然体外试验证实破骨细胞吞噬二膦酸盐并存在许多生化改变，如糖酵解，溶酶体酶产生，前列腺素合成，破骨细胞产酸减少，ATP酶抑制等，但这些变化在不同二膦酸盐药物中不一致，如Clo膦酸盐能减少糖酵解和乳酸生成，导致糖酵解率降低。而糖酵解时产生的酸性物质能使骨溶解吸收。但阿仑磷酸盐并不影响甚至增加乳酸生成，说明糖酵解不是骨溶解吸收的主要原因。这些生化改变究竟与抗骨吸收活性有无直接影响还不清楚。
总之，二膦酸盐对破骨细胞的作用可归纳为几方面：①抑制破骨细胞前体分化和填充，抑制破骨细胞形成；②破骨细胞吞噬二膦酸盐，致破骨细胞凋亡；③附着于骨表面，影响破骨细胞活性；④干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；⑤通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。二膦酸盐诱导的上述现象由它的附属基团来调节，这正是二膦酸盐药物具有不同抗吸收能力的原因(见附表)。由于附属基团性质不同，二膦酸盐影响骨吸收陷窝的数目、吸收的深度就存在差别。
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二膦酸盐
R1基团
R2基团
相对抗吸收能力
第一代
第二代
第三代
第四代
eti二膦酸盐
Clo二膦酸盐
Pami二膦酸盐
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Alen二膦酸盐
OH
OH
OH
OH
CH3
Cl
CH2CH2NH2
CH2CH2CH2NH2
1
10
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100
1000
2 影响骨量
许多二膦酸盐已应用在骨质疏松症中，其增加骨量明确有效。 意大利的9个临床中心作了双盲对照研究，将256名绝经后妇女(48～76岁)随机分成安慰剂组、10mg和20mg用药组，每天补充元素钙500mg，6个月后复查骨密度，用药组腰椎骨密度各增加4.7%、6.1%，股骨颈均上升3.1%，粗隆增加3.3%、3.8%，而安慰剂组无明显升高，10mg和20mg组之间无明显差异，研究者认为每天5mg足以维持疗效。Meunier等也作了双盲对照研究，994名绝经后妇女随机分成安慰剂组、5mg和10mg用药组3年，20mg组用药2年后，改为每天5mg用药1年。约40%患者进入安慰剂组，其余各20%进入阿仑膦酸盐研究组，早餐前30～60分钟用药，每晚餐补充500mg元素钙治疗。用药组骨密度在所有位置均呈剂量依赖性增加，而安慰剂组骨量减少，最大变化在腰椎。以10mg组用药3年为例，用药组与安慰剂组比较腰椎骨密度增加8.8%，股骨颈为5.9%、粗隆为7.8%、全身骨密度为2.5%。在全身骨组织，与20mg剂量治疗3年等效的最少剂量是10mg。其余位置骨密度增加值不一样，因为它们的骨转换不一样。骨量最初的增加反映吸收位置的修复，但骨密度3年持续增加也暗示有合成效应。
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有报道eti膦酸盐能抑制骨丧失，但同时抑制正常骨组织的矿化，增加骨折发生。研究表明这可能与其剂量太大有关。为此设想改用间歇、周期性治疗可能不会影响骨矿化。Bakker等作了开放性研究，应用eti膦酸盐间歇、周期性给药，80名绝经后妇女(年龄<75岁、绝经至少1年、骨密度年龄匹配Z-Score<-1SD)随机分成两组，口服14天eti膦酸盐(400mg/天)、每天补充元素钙500mg，每隔3个月一个周期，对照组用500mg元素钙治疗，3年后用药组结果腰椎骨密度增加5.7%、股骨颈骨密度增加1.4%、粗隆骨密度增加7.1%、Ward's三角骨密度增加10.9%，而对照组各部位骨密度均降低，其中股骨颈骨密度下降3%(P<0.003),两组之间副作用无显著性差异。Boutsen等对Pami膦酸盐作了双盲对照研究，将长期应用类固醇诱导的骨质疏松症患者27人(每天至少用泼尼松龙10mg)随机分成两组，用药组14人，首次静脉点滴90mg Pami膦酸盐，每隔3个月静脉点滴30mg药物，对照组单纯用800mg元素钙治疗。用药1年用药组腰椎骨密度增加3.6%、股骨颈骨密度上升2.2%；而对照组各下降5.3%、5.3%，这说明二膦酸盐间歇周期性用药是有临床意义的。
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3 降低骨折率
衡量治疗骨质疏松症的一个重要指标是减少骨质疏松性骨折发生的能力。二膦酸盐均降低骨重建率，骨重建率下降理论上会削弱骨重建对骨的修复，易增加疲劳性骨折的危险。在动物研究中，大剂量应用Clo膦酸盐尽管骨矿化增加，但仍导致自发性骨折的发生。因此，监测二膦酸盐降低骨转换的效应是很重要的。有人作了长期的双盲对照研究，用eti膦酸盐间歇周期性治疗5年后，椎体骨折率显著呈下降趋势。理论上骨重建的减少会削弱骨微结构的修复，导致旧骨的沉积，但实验却发现在原安慰剂组只有一例非椎体骨折患者出现上述现象，在eti膦酸盐组中无一例发现。eti膦酸盐治疗期间腰椎骨量显著增加，并不是唯一解释椎体骨折发生率下降的原因。可以认为治疗后由于吸收位置减少，吸收深度降低，松质骨的穿孔减少，进一步治疗椎体厚度增加、维持了骨的生物力学强度，防止塌陷。Meunier等对994名绝经后妇女作了双盲对照研究，发现安慰剂组用药3年后椎体骨折发生率为6.2%，而用药组为3.2%。尽管用药组均见骨折发生率降低，但10mg阿仑膦酸盐组效果最佳。不仅10mg组患者骨折发生率降低，而且超过1个椎体的骨折率由4.2%降低到0.6%，尽管10mg剂量组的人数(约20%)还不足以说明它能降低骨折发生率的统计意义，但从它增加骨量，减少骨折发生率看，证实其在临床应用中的意义。目前论证其它二膦酸盐治疗骨折发生的趋势以及髋部骨折的情况还未见报告。
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4 安全性
长期应用二膦酸盐治疗骨质疏松症，至少要注意两方面的问题：一是形成新骨的质量；一是骨骼长期暴露在这些药物下对骨代谢有何副作用。从理论上看，骨骼长期在二膦酸盐治疗情况下，抑制骨转换到一定程度会削弱骨重建能力，增加骨骼的损伤。有报道eti膦酸盐大剂量应用会导致骨发育不良，而在Paget's病中，低剂量应用eti膦酸盐也报道有局部骨发育不良。但亦有持不同意见者，来自Copenhagen的组织学研究报道，eti膦酸盐间歇、周期性用药，66名绝经后妇女随机分成两组，用药组用2周eti膦酸盐，每天下午口服400mg，间歇13周再用药，早上补充500mg元素钙和vitD 400IU，随访60周后取髂骨作骨剂量学测定，结果用药组吸收深度由53.2um下降到37.8um(P<0.05)，骨重建单位活动频率由0.55/年下降到0.09/年(P<0.01)，治疗150周后，在同一髂嵴作活检，骨重建率恢复至治疗前水平，骨转换并没有受到进一步抑制。口服Pami膦酸盐1年后，测定尿Hop、血Alp降低(各自为骨吸收、骨形成的指标)，随访4年，这些参数并无继续受到抑制，这表明二膦酸盐在骨的聚集并不一定伴有骨转换影响的累加。多中心双盲对照研究，2661名妇女随机分成安慰剂组和阿仑膦酸盐组(1816人)，随访3年后其中400人作了骨剂量学评估，结果用药组骨化正常，无骨发育不良现象，活检提示用药组骨具有板层状结构，骨质量正常。用药组骨转换率下降，但3～6个月后达到稳态，此后无再进一步抑制现象。大量动物实验证实，只要应用二膦酸盐在推荐剂量范围内，骨转换并不受到长期抑制。研究还表明二膦酸盐仅在骨吸收部位发挥作用，当新骨形成并覆盖于原骨吸收部位时，二膦酸盐将埋于其中，这部分二膦酸盐将不再继续抑制骨转换。
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二膦酸盐结合在骨矿物表面，在靶组织发挥重要作用；它能降低细胞渗透性，不产生代谢变化，迅速被骨吸收，未吸收的从尿中以原形排出。其副作用小，主要副作用是胃肠道副作用，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。多中心对阿仑膦酸盐作了双盲对照研究，994名绝经后妇女随机分成4组：安慰剂组、5mg、10mg和20mg用药组。20mg组用药2年后剂量降为每天5mg治疗。3年后研究发现用药组上消化道副作用与安慰剂组无显著性差异。以10mg组(510人)为例，因上消化道原因退出者占1%，而安慰剂组因该原因退出的占2%。腹痛症状是唯一比安慰剂组高的，用药组为20%，而安慰剂组占14%，但后者存在因腹痛原因退出的，而用药组则无。皮疹占6.1%，而安慰剂组是10.1%。在所有用药组中10mg组在治疗绝经后妇女骨质疏松症中最安全、耐受性最好。必须注意，患者口服二膦酸盐应至少在早餐前30分钟，至少170ml水送服。食道疾病，如食道狭窄、不能站立或坐少于30分钟者为口服二膦酸盐药物的相对禁忌。
快速注射二膦酸盐可能导致急性肾功能衰竭，但静脉缓慢滴注可避免上述肾毒性。静脉用阿仑膦酸盐可引起一过性发热，发生率为10%～40%，一般发生在用药后的24～48小时，持续1～2天，且呈剂量依赖性；另外也可能使外周血淋巴细胞数目一过性减少，但继续用药后一般不再出现，原因目前尚不清楚。
5 结论
二膦酸盐治疗骨质疏松症明确有效。它能抑制骨转换，抑制骨吸收，降低骨丢失率，稳定椎体骨密度，降低骨折发生率，短期用药，长期受益。其副作用小、安全且耐受性好。今后在预防髋部骨折，在男性骨质疏松症以及类固醇和骨折制动后所致骨质疏松的预防方面有待进一步研究。, http://www.100md.com