FHIT基因与肿瘤
作者：黄 平
单位：重庆医科大学临床学院普外科
关键词：
重庆医学990239 黄 平 综述 姚榛祥 审校
随着分子生物学的快速发展，发现了多种癌基因和肿瘤抑制基因。在肿瘤的发生发展和转移的过程中，癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活都有十分重要的作用，从而加深对肿瘤发生分子机制的认识。现已公认肿瘤是一种基因性疾病，多种癌基因和肿瘤抑制基因协同作用而导致肿瘤的发生发展。FHIT基因是1996年才被分离出来的一种新的候选肿瘤抑制基因，已在多种肿瘤中发现它有异常改变。
FHIT基因的发现、结构和功能
染色体3P上存在家族性肾癌相关的转位断裂点，即t(3；8)(P14.2;q24)；此外，3p14.2区另一个细胞基因标志为aphidicolin诱导的脆性位点，即FRA3B，在物理、化学因素作用F此位点易断裂缺失形成染色体缺口。细胞生物学和遗传学研究均已发现多种肿瘤细胞有涉及上述两个位点的3P区纯合缺失或丢失杂合性(LDH)，且发生率很高。1996年Ohta等[1]根据这一假设，使用定向克隆技术在3P区分离、鉴定出一个新的基因，命名为FHIT基因，即脆性组氨酸三联性(Fragile Histine Triad)基因。
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FHIT基因长约一百万个碱基，转录一个长1100 bp的mRNA并编码一个16.8kDa的蛋白质。FHIT基因含10个外显子，但外显子1～3和10只转录不翻译，外显子5～9编码蛋白质Fhit。虽然FHIT基因5′端的3个外显子不编码蛋白质，但含肾癌相关的t(3；8)断裂位点；而内含子4和5及外显子5内有FRA3B位点[1]。
氨基酸序列分析发现Fhit蛋白有组氨酸三联征构型，故称为脆性组氨酸三联征蛋白。它与酵母菌稷酒酶有69%的同源性，为二腺苷四磷酸(AP4A)水解酶，使AP4A水解为ATP和AMP[1]。Barnes等[2]进一步分析发现Fhit的底物为APnA(n=3～6)，反应产物一定有AMP，而其最适底物为AP3A，反应需Mn2+和Mg2+参与，而Zn2+则抑制此反应。目前对Fhit的功能尚不十分清楚，但FHIT是首次将二核苷寡核苷酸代谢产物与肿瘤联系起来的基因证据，Fhit也首次提示组氨酸残基在肿瘤的发生中起重要作用。
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FHIT基因及其表达产物在肿瘤中的异常改变
许多研究均发现在原发肿瘤或肿瘤细胞株中FHIT转录产物异常及Fhit蛋白缺失或减少[1，3]。但其它肿瘤抑制基因常见的点突变在FHIT基因却极为罕见。
1.乳癌：日本Hayashi等[4]检测61例原发性乳癌的FHIT基因，发现23例(38%)转录产物有异常。对其序列分析发现主要为外显子5～7缺失或外显子5～8缺失，同时也缺失正常的Fhit蛋白。经流行病学和临床病理分析发现此改变与年龄、淋巴结浸润、肿瘤大小、ER和PR、家族史及吸烟、饮酒等无关，但与双侧乳癌发生率显著相关，妊产次下降也常伴有FHIT异常，原因不清楚。Negrini等[5]发现11个乳癌细胞株中3株(27%)FHIT基因转录异常，其中1株缺失外显子5和6，另2株缺失外显子8；而30例原发性乳癌中9例(30%)有FHIT转录异常，其中3例缺失外显子5和6，1例缺失外显子8，1例有核苷酸序列插入，4例mRNA表达水平降低。提示FHIT基因在乳癌中起重要作用。
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Man等[6]在散发性乳癌中发现44.44%的导管原位癌(4/9)和分化好的早期导管癌(16/36)中FHIT基因内含子5有LOH。有报道乳癌家族中3例不典型增生标本中FHIT基因外显子3和5纯合缺失以致无转录或转录产物很少；1例纤维腺瘤中FHIT基因内含子4内有一段插入的外源DNA片断，可能形成新的外显子[7]。Ahmadian等[8]首先用微卫星标志分析发现38%(6/16)微小浸润癌和50%(3/6)导管原位癌中FHIT基因的标志D3S1300有LOH；而癌前病变中25%(2/8)导管内增生的标本有此标志LOH；但6例正常乳腺上皮组织未见LOH。进一步行RT-PCR及CDNA测序发现9%(2/32)乳癌细胞株中FHIT基因外显子4和5纯合缺失，而正常细胞及97%(31/32)乳癌细胞株中FHIT转录产物正常。该作者还用SSCP分析32例肿瘤和18个正常乳房细胞株中编码蛋白质的外显子5～9，结果仅在一位70岁妇女乳癌标本中发现一个胚胎性组氨酸三联体基因的点突变，即651G→T，而这种突变在此妇女的一个正常女儿中发现也存在，故为一多态性。这些研究认为FHIT基因在某些乳癌癌前病变向癌的转化过程中发挥作用，且在一部分乳癌的早期阶段有异常，提示FHIT基因异常可导致一部分乳癌的发生。
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2.肺癌:Sozzi等[9]用RT-PCR和cDNA测序分析14例原发性小细胞肺癌，发现11例(79%)FHIT基因转录异常，3个细胞株仅1株有异常；而45例原发性非小细胞肺癌中18例(40%)及1个肺腺癌有FHIT cDNA异常；所有正常肺组织未见异常。进一步分析发现转录产物异常包括外显子4～8，4～6，5～7，5～8缺失，说明外显子5缺失是导致Fhit蛋白翻译障碍的关键因素。有人发现51例吸烟的肺癌患者中有41例(80%)FHIT至少有一个位点发生LOH；而不吸烟的肺癌患者中仅22%(9/40)有FHIT改变，二者的差异有显著性(P=0.0001)，说明FHIT是烟草中致癌物作用的一个靶分子[10]。最近Sozzi等[11]发现15例原发性小细胞肺癌中11例(73%)缺失Fhit蛋白；而28例原发性非小细胞肺癌中11例(39%)缺失Fhit蛋白；但所有正常支气管粘膜中用免疫组化均可检出Fhit蛋白。进一步发现FHIT基因RNA异常与Fhit蛋白的缺失在肺癌及细胞株中是一致的，而且在增生和异常发育的支气管粘膜中Fhit蛋白降低或缺失，故认为FHIT基因失活可能出现在肺癌发生的早期阶段。但有文献报道尽管59～62%肺癌细胞株有异常FHIT转录产物但几乎全部(93～100%)也同时表达野生型转录产物，并用SSCP分析102例肺癌cDNA中开放阅读框架(ORF)，结果仅发现1个非特异性突变，而且正常肺细胞除表达野生型转录产物外，也有外显子缺失，故FHIT异常虽然常伴有肺癌的病理发生，但是FHIT转录异常不具肿瘤特异性[12]。
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3.消化道肿瘤：Ohta等[1]发现50%(5/10)食管癌，56%(5/9)胃癌和38%(3/8)结肠癌FHIT基因mRNA异常。另有报道42.1%(16/38)胃癌FHIT有等位基因缺失，但仅1例印戒细胞癌在外显子6的61号密码子发生错义突变，由ACG(苏氨酸)变为ATG(甲硫氨酸)[13]。这些资料显示FHIT在消化道肿瘤的发生中起重要作用。但有报道31例结肠直肠癌中29例FHIT基因转录产物正常且水平很高，仅2例除正常产物外还存在小片断产物，并发现前述29例正常FHIT转录标本中FHIT编码区的序列全部是正常的，因此认为FHIT基因可能在结肠直肠癌的发生中作用不大，而以前的报道是由于癌组织标本中混有正常组织或PCR条件不严格所引起的误差所致[14]。
4.头颈部鳞形细胞癌：Mao等[15]分析16个细胞株，发现7株(44%)FHIT转录产物异常，并发现在密码子88位和98位有两个多态性位点，分别为GCC→GCT和CAT→CAC，而Virgilio等[16]采用Southern杂交和原位荧光杂交技术(FISH)分析26个头颈部鳞形细胞癌细胞株发现3株FHIT基因内有纯合缺失，55%(15/25)存在异常转录 ，65%(13/20)丢失不同FHIT等位基因部分。联用FISH和RT-PCR发现85%(22/26)细胞株至少有一个FHIT等位基因改变。这些资料显示FHIT功能丧失在头颈部鳞形细胞癌的发生发展中可能有重要作用。
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5.其它肿瘤
Merkel细胞癌：14例原发癌中8例(57%)FHIT转录产物有异常，主要为缺失FHIT外显子4～6或4～8，这种方式与肺癌一样[17]。
女性生殖道肿瘤：有人用RT-PCR和cDNA测序检测女性生殖道肿瘤细胞株的FHIT，结果发现65%(5/8)宫颈癌，14%(2/24)卵巢癌细胞株FHIT转录异常，主要为外显子5～7缺失，而4个子宫内膜癌细胞株未检到FHIT有异常转录，显示女性生殖道肿瘤发生的分子机制并不一样，FHIT主要在宫颈癌中起作用[18]。Greenspan等[19]发现86%(6/7)宫颈癌细胞株和68%(17/25)原发性宫颈癌中FHIT异常转录，而培养的角化细胞和所有正常组织FHIT转录产物的长度及序列均正常。Northern杂交证实有异常的FHIT转录产物的细胞株或原发癌均有FHIT表达减少或缺失。免疫组化分析发现非肿瘤的鳞形上皮和腺形上皮Fhit蛋白正常，而76%(25/33)原发宫颈癌Fhit蛋白明显减少或缺失，且与FHIT异常转录一致。进一步提示FHIT在宫颈癌的发生中起重要作用。
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脑肿瘤：有报道214例原发性脑肿瘤中仅有8.4%检到FHIT基因发生LOH，且在胶质瘤中随恶性程度增高，LOH发生率也越高。但脑转移癌FHIT基因LOH发生率达54.5%[20]。
结 语
经典的Knudson肿瘤抑制基因模式认为肿瘤抑制基因可通过下述两种方式失活：①基因调节序列突变引起其表达缺失或降低；②发生错义突变使此基因编码的蛋白质发生改变[21]。但FHIT基因主要表现为转录过程发生障碍或剪接异常而引起编码蛋白质的质和量发生改变，但罕有突变。对于FHIT是否是肿瘤抑制基因，目前尚难以确定，需进一步研究其抑制肿瘤的发生后才能判断。FHIT抑制肿瘤的机制及Fhit蛋白与肿瘤的确切关系也不清楚。目前的资料显示FHIT在许多类型肿瘤中由于转录异常而不能表达完整的Fhit蛋白，故仍倾向于FHIT是一个新的肿瘤抑制基因。科学家希望通过对FHIT基因及其编码的Fhit蛋白的研究揭示肿瘤发生、发展、细胞周期调控、肿瘤血管生成等方面的机制而获得对肿瘤新的认识。
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参考文献
1 Ohta M,Inoue H,Cotticelli MG,et al.The FHIT gene,Spanning the Chromosome 3p14.2 fragile site and renal carcinoma-associated t(3;8) breakpoint,is abnormal in digestive tract cancers.Cell,1996,84:587～597
2 Barnes LD,Garrison PN,Siprashrili Z,et al.Fhit,a putative tumor suppressor in humans,is a dinucleoside 5′,5-p1,p3-triphosphate hydrolase.Biochemistry,1996,35:11529～11535
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3 Druck T,Hadaczek P,Fu T,et al.Structure and expression of the human FHIT gene in normal and tumor cell.Cancer Res,1997,57:504～512
4 Hayashi SI,Tanimoto T,Hajiro-Nakanishi K,et al.Abnormal FHIT transcripts in human breast carcinomas:a clinicopathological and epidemiological analysis of 61 Japanese case.Cancer Res,1997,57:1981～1985
5 Negrini M,Monaco C,Vorechovsky I,et al.The FHIT gene at 3p14.2 is abnormal in breast carcinomas.Cancer Res,1996,56:3173～3179
, 百拇医药
6 Man S,Ellis IO,Sibbering M,et al.High levels of allele loss at the FHIT and ATM genes in non-comedo ductal carcinoma in situ and grade I tubular invasive breast cancers.Cancer Res,1996,56:5484～5489
7 Panagopoulos I,Pandis N,Thelin S,et al.The FHIT and PTPRG genes are deleted in benign proliferation breast disease associated with familial breast cancer and cytogenetic rearrangements of chromosome band 3p14.Cancer Res,1996,56:4871～4875
, http://www.100md.com
8 Ahmadian M,Wistuba II,Fong KM,et al.Analysis of the FHIT gene and FRA3B regin in sporadic breast cancer preneoplastic Lesions,and familiar breast cancer probands.Cancer Res,1997,57:3664～3668
9 Sozzi G,Veronese ML,Negrini M,et al.The FHIT gene at 3p14.2 is abnormal in lung cancer.Cell,1996,85:17～26
10 Sozzi G,Sard L,De Gregorio L,et al.Associated between cigarette smoking and FHIT gene alterations in lung cancer.Cancer Res,1997,57:2121～2123
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11 Sozzi G,Tornielli S,Tagliabue E,et al.Cancer Res,1997,57:5207～5211
12 Fong KM,Biesterveld EJ,Virmani A,et al.FHIT and FRA3B 3p14.2 allele loss are common in lung cancer and preneoplastic bronchial lesions and are associated with cancer-related FHIT cDNA splicing aberations.Cancer Res,1997,57:2256～2267
13 Gemma A,Hagiwara K,Ke Y,et al.FHIT mutations in human primary gastric cancer.Cancer Res,1997,57:1435～1437
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14 Thiagalingam S,Lisitsyn NA,Hamaguchi M,et al.Evaluation of the FHIT gene in colorectal cancers.Cancer Res,1996,56:29376～2939
15 Mao L,Fan Y,Lotan R,et al.Frequent abnormalities of FHIT,a candidate tumor suppressor gene,in head and neck cancer cell lines.Cancer Res,1996,56:5128～5131
16 Virgilio L,Schuster M,Gollin SM,et al.FHIT gene alterations in head and neck squamous cell carcinomas.Proc Natl Acad Sci USA,1996,93:9770～9775
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17 Sozzi G,Alder H,Tornielli S,et al.Aberrant FHIT Transcripts in Merkel cell carcinoma.Cancer Res,1996,56:2472～2474
18 Hendricks DT,Taylor R,Reed M,et al.FHIT gene expression in human ovarian,endometrial,and cervical cancer cell lines.Cancer Res,1997,57:2112～2115
19 Greenspan DL,Connolly DC,Wu R,et al.Loss of FHIT expression in cervical carcinoma cell lines and primary tumors.Cancer Res,1997,57:4692～4698
20 Frank S,Müller J,plaschke J,et al.The putative tumor suppressor gene FHIT at 3p14.2 is rarely affected by loss of hetereozygosity in primary human brain tumors.Cancer Res,1997,57:2638～2641
21 Knudson AG.Antioncogenes and human cancer.Proc Natl Acad Sci USA,1993，90:10914～10921, 百拇医药
单位：重庆医科大学临床学院普外科
关键词：
重庆医学990239 黄 平 综述 姚榛祥 审校
随着分子生物学的快速发展，发现了多种癌基因和肿瘤抑制基因。在肿瘤的发生发展和转移的过程中，癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活都有十分重要的作用，从而加深对肿瘤发生分子机制的认识。现已公认肿瘤是一种基因性疾病，多种癌基因和肿瘤抑制基因协同作用而导致肿瘤的发生发展。FHIT基因是1996年才被分离出来的一种新的候选肿瘤抑制基因，已在多种肿瘤中发现它有异常改变。
FHIT基因的发现、结构和功能
染色体3P上存在家族性肾癌相关的转位断裂点，即t(3；8)(P14.2;q24)；此外，3p14.2区另一个细胞基因标志为aphidicolin诱导的脆性位点，即FRA3B，在物理、化学因素作用F此位点易断裂缺失形成染色体缺口。细胞生物学和遗传学研究均已发现多种肿瘤细胞有涉及上述两个位点的3P区纯合缺失或丢失杂合性(LDH)，且发生率很高。1996年Ohta等[1]根据这一假设，使用定向克隆技术在3P区分离、鉴定出一个新的基因，命名为FHIT基因，即脆性组氨酸三联性(Fragile Histine Triad)基因。
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FHIT基因长约一百万个碱基，转录一个长1100 bp的mRNA并编码一个16.8kDa的蛋白质。FHIT基因含10个外显子，但外显子1～3和10只转录不翻译，外显子5～9编码蛋白质Fhit。虽然FHIT基因5′端的3个外显子不编码蛋白质，但含肾癌相关的t(3；8)断裂位点；而内含子4和5及外显子5内有FRA3B位点[1]。
氨基酸序列分析发现Fhit蛋白有组氨酸三联征构型，故称为脆性组氨酸三联征蛋白。它与酵母菌稷酒酶有69%的同源性，为二腺苷四磷酸(AP4A)水解酶，使AP4A水解为ATP和AMP[1]。Barnes等[2]进一步分析发现Fhit的底物为APnA(n=3～6)，反应产物一定有AMP，而其最适底物为AP3A，反应需Mn2+和Mg2+参与，而Zn2+则抑制此反应。目前对Fhit的功能尚不十分清楚，但FHIT是首次将二核苷寡核苷酸代谢产物与肿瘤联系起来的基因证据，Fhit也首次提示组氨酸残基在肿瘤的发生中起重要作用。
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FHIT基因及其表达产物在肿瘤中的异常改变
许多研究均发现在原发肿瘤或肿瘤细胞株中FHIT转录产物异常及Fhit蛋白缺失或减少[1，3]。但其它肿瘤抑制基因常见的点突变在FHIT基因却极为罕见。
1.乳癌：日本Hayashi等[4]检测61例原发性乳癌的FHIT基因，发现23例(38%)转录产物有异常。对其序列分析发现主要为外显子5～7缺失或外显子5～8缺失，同时也缺失正常的Fhit蛋白。经流行病学和临床病理分析发现此改变与年龄、淋巴结浸润、肿瘤大小、ER和PR、家族史及吸烟、饮酒等无关，但与双侧乳癌发生率显著相关，妊产次下降也常伴有FHIT异常，原因不清楚。Negrini等[5]发现11个乳癌细胞株中3株(27%)FHIT基因转录异常，其中1株缺失外显子5和6，另2株缺失外显子8；而30例原发性乳癌中9例(30%)有FHIT转录异常，其中3例缺失外显子5和6，1例缺失外显子8，1例有核苷酸序列插入，4例mRNA表达水平降低。提示FHIT基因在乳癌中起重要作用。
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Man等[6]在散发性乳癌中发现44.44%的导管原位癌(4/9)和分化好的早期导管癌(16/36)中FHIT基因内含子5有LOH。有报道乳癌家族中3例不典型增生标本中FHIT基因外显子3和5纯合缺失以致无转录或转录产物很少；1例纤维腺瘤中FHIT基因内含子4内有一段插入的外源DNA片断，可能形成新的外显子[7]。Ahmadian等[8]首先用微卫星标志分析发现38%(6/16)微小浸润癌和50%(3/6)导管原位癌中FHIT基因的标志D3S1300有LOH；而癌前病变中25%(2/8)导管内增生的标本有此标志LOH；但6例正常乳腺上皮组织未见LOH。进一步行RT-PCR及CDNA测序发现9%(2/32)乳癌细胞株中FHIT基因外显子4和5纯合缺失，而正常细胞及97%(31/32)乳癌细胞株中FHIT转录产物正常。该作者还用SSCP分析32例肿瘤和18个正常乳房细胞株中编码蛋白质的外显子5～9，结果仅在一位70岁妇女乳癌标本中发现一个胚胎性组氨酸三联体基因的点突变，即651G→T，而这种突变在此妇女的一个正常女儿中发现也存在，故为一多态性。这些研究认为FHIT基因在某些乳癌癌前病变向癌的转化过程中发挥作用，且在一部分乳癌的早期阶段有异常，提示FHIT基因异常可导致一部分乳癌的发生。
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2.肺癌:Sozzi等[9]用RT-PCR和cDNA测序分析14例原发性小细胞肺癌，发现11例(79%)FHIT基因转录异常，3个细胞株仅1株有异常；而45例原发性非小细胞肺癌中18例(40%)及1个肺腺癌有FHIT cDNA异常；所有正常肺组织未见异常。进一步分析发现转录产物异常包括外显子4～8，4～6，5～7，5～8缺失，说明外显子5缺失是导致Fhit蛋白翻译障碍的关键因素。有人发现51例吸烟的肺癌患者中有41例(80%)FHIT至少有一个位点发生LOH；而不吸烟的肺癌患者中仅22%(9/40)有FHIT改变，二者的差异有显著性(P=0.0001)，说明FHIT是烟草中致癌物作用的一个靶分子[10]。最近Sozzi等[11]发现15例原发性小细胞肺癌中11例(73%)缺失Fhit蛋白；而28例原发性非小细胞肺癌中11例(39%)缺失Fhit蛋白；但所有正常支气管粘膜中用免疫组化均可检出Fhit蛋白。进一步发现FHIT基因RNA异常与Fhit蛋白的缺失在肺癌及细胞株中是一致的，而且在增生和异常发育的支气管粘膜中Fhit蛋白降低或缺失，故认为FHIT基因失活可能出现在肺癌发生的早期阶段。但有文献报道尽管59～62%肺癌细胞株有异常FHIT转录产物但几乎全部(93～100%)也同时表达野生型转录产物，并用SSCP分析102例肺癌cDNA中开放阅读框架(ORF)，结果仅发现1个非特异性突变，而且正常肺细胞除表达野生型转录产物外，也有外显子缺失，故FHIT异常虽然常伴有肺癌的病理发生，但是FHIT转录异常不具肿瘤特异性[12]。
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3.消化道肿瘤：Ohta等[1]发现50%(5/10)食管癌，56%(5/9)胃癌和38%(3/8)结肠癌FHIT基因mRNA异常。另有报道42.1%(16/38)胃癌FHIT有等位基因缺失，但仅1例印戒细胞癌在外显子6的61号密码子发生错义突变，由ACG(苏氨酸)变为ATG(甲硫氨酸)[13]。这些资料显示FHIT在消化道肿瘤的发生中起重要作用。但有报道31例结肠直肠癌中29例FHIT基因转录产物正常且水平很高，仅2例除正常产物外还存在小片断产物，并发现前述29例正常FHIT转录标本中FHIT编码区的序列全部是正常的，因此认为FHIT基因可能在结肠直肠癌的发生中作用不大，而以前的报道是由于癌组织标本中混有正常组织或PCR条件不严格所引起的误差所致[14]。
4.头颈部鳞形细胞癌：Mao等[15]分析16个细胞株，发现7株(44%)FHIT转录产物异常，并发现在密码子88位和98位有两个多态性位点，分别为GCC→GCT和CAT→CAC，而Virgilio等[16]采用Southern杂交和原位荧光杂交技术(FISH)分析26个头颈部鳞形细胞癌细胞株发现3株FHIT基因内有纯合缺失，55%(15/25)存在异常转录 ，65%(13/20)丢失不同FHIT等位基因部分。联用FISH和RT-PCR发现85%(22/26)细胞株至少有一个FHIT等位基因改变。这些资料显示FHIT功能丧失在头颈部鳞形细胞癌的发生发展中可能有重要作用。
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5.其它肿瘤
Merkel细胞癌：14例原发癌中8例(57%)FHIT转录产物有异常，主要为缺失FHIT外显子4～6或4～8，这种方式与肺癌一样[17]。
女性生殖道肿瘤：有人用RT-PCR和cDNA测序检测女性生殖道肿瘤细胞株的FHIT，结果发现65%(5/8)宫颈癌，14%(2/24)卵巢癌细胞株FHIT转录异常，主要为外显子5～7缺失，而4个子宫内膜癌细胞株未检到FHIT有异常转录，显示女性生殖道肿瘤发生的分子机制并不一样，FHIT主要在宫颈癌中起作用[18]。Greenspan等[19]发现86%(6/7)宫颈癌细胞株和68%(17/25)原发性宫颈癌中FHIT异常转录，而培养的角化细胞和所有正常组织FHIT转录产物的长度及序列均正常。Northern杂交证实有异常的FHIT转录产物的细胞株或原发癌均有FHIT表达减少或缺失。免疫组化分析发现非肿瘤的鳞形上皮和腺形上皮Fhit蛋白正常，而76%(25/33)原发宫颈癌Fhit蛋白明显减少或缺失，且与FHIT异常转录一致。进一步提示FHIT在宫颈癌的发生中起重要作用。
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脑肿瘤：有报道214例原发性脑肿瘤中仅有8.4%检到FHIT基因发生LOH，且在胶质瘤中随恶性程度增高，LOH发生率也越高。但脑转移癌FHIT基因LOH发生率达54.5%[20]。
结 语
经典的Knudson肿瘤抑制基因模式认为肿瘤抑制基因可通过下述两种方式失活：①基因调节序列突变引起其表达缺失或降低；②发生错义突变使此基因编码的蛋白质发生改变[21]。但FHIT基因主要表现为转录过程发生障碍或剪接异常而引起编码蛋白质的质和量发生改变，但罕有突变。对于FHIT是否是肿瘤抑制基因，目前尚难以确定，需进一步研究其抑制肿瘤的发生后才能判断。FHIT抑制肿瘤的机制及Fhit蛋白与肿瘤的确切关系也不清楚。目前的资料显示FHIT在许多类型肿瘤中由于转录异常而不能表达完整的Fhit蛋白，故仍倾向于FHIT是一个新的肿瘤抑制基因。科学家希望通过对FHIT基因及其编码的Fhit蛋白的研究揭示肿瘤发生、发展、细胞周期调控、肿瘤血管生成等方面的机制而获得对肿瘤新的认识。
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参考文献
1 Ohta M,Inoue H,Cotticelli MG,et al.The FHIT gene,Spanning the Chromosome 3p14.2 fragile site and renal carcinoma-associated t(3;8) breakpoint,is abnormal in digestive tract cancers.Cell,1996,84:587～597
2 Barnes LD,Garrison PN,Siprashrili Z,et al.Fhit,a putative tumor suppressor in humans,is a dinucleoside 5′,5-p1,p3-triphosphate hydrolase.Biochemistry,1996,35:11529～11535
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3 Druck T,Hadaczek P,Fu T,et al.Structure and expression of the human FHIT gene in normal and tumor cell.Cancer Res,1997,57:504～512
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5 Negrini M,Monaco C,Vorechovsky I,et al.The FHIT gene at 3p14.2 is abnormal in breast carcinomas.Cancer Res,1996,56:3173～3179
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6 Man S,Ellis IO,Sibbering M,et al.High levels of allele loss at the FHIT and ATM genes in non-comedo ductal carcinoma in situ and grade I tubular invasive breast cancers.Cancer Res,1996,56:5484～5489
7 Panagopoulos I,Pandis N,Thelin S,et al.The FHIT and PTPRG genes are deleted in benign proliferation breast disease associated with familial breast cancer and cytogenetic rearrangements of chromosome band 3p14.Cancer Res,1996,56:4871～4875
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8 Ahmadian M,Wistuba II,Fong KM,et al.Analysis of the FHIT gene and FRA3B regin in sporadic breast cancer preneoplastic Lesions,and familiar breast cancer probands.Cancer Res,1997,57:3664～3668
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