衰老的机理
作者：谭学军
单位：右江民族医学院病理教研室(百色 533000)
关键词：
右江民族医学院学报/9902127 衰老(又称老化)，是一种非常复杂的生物学过程，是机体在退化时期功能下降及生理紊乱的综合表现，是一个机体内在的固有特征，同时又是一个不可逆的过程。衰老是生命发展的必然。关于衰老的研究，迄今已提出200多种学说[1]，根据体内主要代谢物的变异或损伤性积累，都曾提出相应的衰老学说。现择其主要者，从细胞水平和器官水平上阐述衰老的机理。
1 细胞衰老机理
1.1 错误/损害学说 错误学说最早解释是1963年Orgel的“差错成灾”假说，认为：在机体合成蛋白质的过程中，转录及翻译时可发生误差，有个别氨基酸错误地参入蛋白质，因而产生误差蛋白质或差误聚合酶，在差误堆积成灾时则使机体代谢障碍，活力丧失，终致衰老，接着有Smith自由基及交联假说，认为：普遍存在于生物体内的自由基及其诱导的氧化反应长期毒害的结果是引起生物衰老的重要原因。人体组织细胞中的主要成分、核酸和蛋白质等可以发生交联，随着增龄，在有害因子自由基的作用下，交联反应增多，如果这种交联损伤不能及时修复就会干扰生物体的正常机能而逐渐衰老[2]。交联反应主要发生在DNA链之间、DNA与蛋白质之间和胶原纤维之间。交联反应发生后，生物分子的理化性质就会发生改变，导致衰老。郭语彬等[3]以Wistar系老年大鼠(18月龄)及青年大鼠(5月龄)为观察对象，取鼠肝提取DNA，测其溶解温度和增色效应，取鼠尾腱分别测定尾腱胶原纤维热收缩起始温度、胶原蛋白含量及可溶性胶原含量，发现大鼠衰老后DNA交联损伤增加，胶原纤维交联损伤增加。此外还有代谢积累和营养耗竭假说，密码子有限论等理论。近来，对线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)突变与衰老关系的研究发展较快[4]。mtDNA是动物细胞内的核外遗传物质，它有独特的遗传特性—半自主复制、母系遗传、数量遗传性状(即异质体和阈值效应)mtDNA裸露无组蛋白保护且缺乏有效的修复系统，因此其突变率远高于核DNA(约有10～100倍)，并且在细胞内不断积累。mtDNA有极经济的因基排列，既无内含子又部分区域基因可重复使用。因此任何突变都可能成为造成重要功能缺陷的病理性突变。突变类型大致可归为碱基替换突变和重组突变两种。殷莹综述[5]：人类脑、心肌、骨骼肌、皮肤、肝、卵母细胞、精子等细胞中mtDNA段缺失，可能缺失的碱基序列不同，但mtDNA的缺乏随增龄而增加，存在与衰老重要的正相关性，可以直接导致人类多种退行性疾病。
, http://www.100md.com
上述内容归类为错误/损害学说。它认为DNA突变、蛋白质或RNA缺乏积累、细胞代谢等原因导致遗传信息退化和丧失。但此种假说面临着挑战，有研究者的实验资料证实：增殖数不同的细胞中蛋白质合成的精确性和可靠性无任何重大不同[6]，以及青龄和老龄细胞培养的病毒无差别。揭示老化细胞中仍维持着蛋白质等代谢的精确性，随着分析方法和技术的提高，许多衰老细胞基因表达的变化被阐明，大部分是伴随细胞衰老而发生的变化而不是引起细胞衰老的原因，由此产生了目前盛行的遗传程序学说。
1.2 遗传假说 遗传假说最早的实验是1961年Haflick的“Ha-Yflick界限”，由此提出了“程序学说”，也称“生物钟学说”。认为衰老是遗传基因控制程序化的过程，不同种属的生物之所以有不同的寿命，是因为它们的出生、发育、成熟、衰老和死亡都是由遗传基因决定的。每种生物都有自己的时间表，寿命是预先定好的。可是遗传基因是如何导致衰老的呢?对此有端粒学说、DNA甲基化等理论作解释。
, 百拇医药 端粒学说内容：端粒是线粒体染色体自然末端的特殊结构，由DNA和蛋白质组成高度重复顺序。当它缺失时，会使染色体不稳定，易被核酸酶所降解[7]。体外培养人成纤维细胞，可见其随着代龄的增加而缩短[8]。端区DNA的长度决定于端区的延长和缩短的平衡，在DNA半保留复制过程中，主导链从5'末端复制到3'末端，先后合成多个片段(冈崎片段)，每个片段需要一段RNA引物，当除去RNA引物，DNA填补空缺，并延长连结成一条长链。如果经过多次复制，端区不能填补空缺而缺损，长度将逐代缩短，使染色体稳定性下降，终致细胞衰老死亡。端区的活动决定于端聚酶[9]，它的功能为消除染色体长度的进行性缩短，并使断裂的染色体愈合，端聚酶只能延长端区单链而不能延长双链区末端，在细胞周期S时，平末端二条链分离成端区末端蛋白质离开突出单链时，端聚酶才能延长端区。多数体细胞在分化过程中，其端聚酶活性被抑制，当多个染色体端区已缩短至寿限时，细胞停止复制。
DNA甲基化理论：DNA甲基化与衰老相关密切，它是一种基因调控机制，能影响蛋白质与DNA的相互作用，稳定DNA结构，影响基因的表达。有实验证明，动物衰老时，DNA甲基化水平发生改变，老年小鼠5mdc总水平下降，基因组DNA-5mdc随着增龄而下降，其丢失率与动物的最大寿命成反比[10]。DNA甲基化与组织类型有关，并不是所有的甲基化基因都与衰老有关。发现23种甲基化基因中有5种与衰老有关。DNA甲基化由DNA转移酶所催化，老年鼠脑中DNA甲基转移酶较青年鼠下降20%[11]。
, 百拇医药
总之：遗传假说认为，细胞程序对衰老起主动作用并引起特征性形态学改变及衰老性生长停滞。
1.3 复合途径假说 经大量实验资料汇总及遗传衰老的途径和方式的进一步探索，最近提出衰老的复合途径假说[12]。细胞衰老的复合途径是多种因素的结合体，它是遗传的和物质的参加对细胞衰老程序的激活。各种改变如染色体端粒长度、DNA甲基化、DNA损伤(单链或双链断裂)及一般的氧化损害可能作用于不同的衰老途径。并且信赖细胞遭受的程度和类型。细胞的类型以及状态的不同似乎也影响这些信号的反应。支持复合途径存在的资料有：①化学致癌剂诱导永生是多步过程。②癌基因处理的正常细胞显示延长寿命但极少引起永生克隆。③SV40介导的永生性涉及三个遗传结果[13]，灭活P53，灭活RB，染色体6丢失，端粒酶的激活作用。④涉及不同永生细胞系之间的各种细胞衰老互补性研究表示一些细胞系能够被分配到多个互补组。⑤多数细胞介导染色体转移实验显示不同人染色体能修正相应肿瘤细胞的缺陷及恢复衰老程序。由上可见，复合途径学说的存在也支持细胞衰老的遗传理论及错误假说理论。
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2 器官衰老机理
神经、内分泌、免疫系统是机体自身调节的重要因素，三者通过各自产生的活性物质互相影响、互相调节、形成一个复杂的神经、内分泌、免疫网络，维持机体内环境相对稳定。随着年龄的增长，它们会发生形态和功能的变化[13]。分述如下：
2.1 神经内分泌学说 神经内分泌系统(下丘脑、垂体、靶腺和组织)对机体发育和功能的维持至关重要，也决定着组织代谢率，因而参与身体组织老化及寿命的调节。在机体衰老过程中，神经内分泌的失调是重要特征之一，下丘脑作为神经内分泌的调节中枢，在这些衰老变化中起着十分重要的作用[15]。放射免疫分析和免疫细胞化学的研究进展证实，下丘脑含生长抑素(SST)等10多种神经肽，衰老过程中，下丘脑各核团的神经元随增龄呈现不同程度的丢失，其所含递质也有不同程度的改变，导致内分泌功能不足，从而推动机体衰老。如SST能神经元的增龄性部分丢失，可能是老年期血浆生长激素水平降低的重要原因之一[16]。另外，下丘脑在衰老过程某些形态和结构的变化，同机体的衰老有一定的关系。有报道青龄(90～120d)和老龄(220～932d)雄性大鼠下丘脑弓状核超微结构的变化，发现老年大鼠弓状核内轴—树突轴减少51%，轴—体突触减少57%，突触前后膜变薄、变短或不连续，胞浆内出现包含体，多层膜小体增加，高电子密度的树突段缺乏神经微管，神经数量减少，弓状核这些病理变化与生殖系统的衰老有密切的联系[17]。
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2.2 免疫学说 此学说认为：老化与免疫功能减退和自身免疫出现有关。有研究表明[18]：人体衰老过程中，免疫细胞的构成发生了变化：T、B细胞绝对值明显减少，其亚群也有变化。免疫功能下降：T细胞对有丝分裂原刺激的增殖能力下降，B细胞对外来抗原反应能力降低而对自身抗原反应能力增加；NK细胞活性明显下降。免疫细胞产生的细胞因子如IL-2、IFN-r活性下降，IL-6、TGF-B(B-转化生长因子)、IL-10在老化过程中也有明显改变。在上述事实基础上，可以认为老化过程中免疫系统的改变与整个机体的衰老密切有关。在这个变化中，免疫细胞的构成和组成包括使免疫细胞发挥功能的诸多物质基础发生了明显的变化，导致免疫活性细胞各种功能发生很大改变，出现对抗原的精细识别能力下降、精确调控功能减弱，以及免疫应答紊乱、低效和无效，使免疫系统的三大功能(防御、自稳、监视)失调或减弱，最终导致老年人感染性疾病、自身免疫性疾病及癌症的发生率明显增加。
2.3 应激学说 该说认为对机体持续作用的应激原，如寒冷、繁殖生育过多、高原缺氧、放射以及心理学应激，促使机体衰老。许多生活现象和临床观察提示应激与衰老有关。如心身疾病：原发性高血压、冠心病、消化性溃疡、甲亢、支气管哮喘等的发生与慢性应激有关。慢性应激造成的脂氢过氧化物长期积蓄可损害生物膜，促使细胞发生退行性变，加速机体器官的老化。
, 百拇医药
3 结语
以上从细胞水平和器官水平两个层次阐述了衰老的机理，各自都有一定的科学依据。必须看到，衰老是多方面因素共同作用的结果。因此，“延衰”也必然是一项综合性复杂的工程。可以相信，随着科学技术的发展，衰老的研究不断深入，必将有一个更全面、更接近衰老机理的理论出现。衰老的理论不仅仅对即将进入“人口老龄化”的中国，对整个世界都有重大意义。
参考文献
[1] 王迪浔，主编.病理生理学.北京：人民卫生出版社，1994：6
[2] Bjorksten J, Tenhn H. The cross linking theory of agingadded evidence. Expt Gerontology，1990；25：91
[3] 郭语彬，徐桂香，张克纯.衰老与生物分子的交联损伤的实验性研究.中华老年医学杂志，1996；15(6)：358
, 百拇医药
[4] 段建明，等.线粒体DNA突变与衰老及退行性疾病的关系.国外医学(老年医学分册)，1997；18(3)：107
[5] 殷莹，田清沫.线粒体DNA突变和衰老研究进展.国外医学(老年医学分册)，1997；18(2)：74
[6] Harley CB, Pollard JW, Chanmberlain JW, et al. Protein synthetic errors do not increase during aging of cultured human fibroblasts. Proc Natl Acad Sci USA，1980；77：1885～1889
[7] Campisi J, Oncogenes protooncogenes and tumor suppressor genes: a hitchhiker's guide to senescence. Exp Gerontol，1992；27：397～401
, 百拇医药
[8] 李坊莹.人体细胞分子水平衰老机理.江西中医学院学报，1997；9(2)：41
[9] Gretchem H.Stein, Linda F.Drullinger, Ryan S.Robetorye. Senescent cells fail to express cdcz, cyc A and cyc B in response to mitogen stimulation. PNSA，1991；88：11012～11016
[10] Wilson VL, Genomis 5-Methyldeoxy-xytidine Decreases with Age J. Biol Chem，1987；262：9948～9951
[11] 张申鸿.基因与衰老研究的进展.Shanxi Med J. February，1997；26(1)：44
, http://www.100md.com
[12] 陈方，武楱成.细胞衰老机制的新进展.国外医学(老年医学分册)，1997；18(1)：1
[13] Counter CM, Horte HW, Bacchetti S, et al. Telomerase activity in human ovarian carnoma. Proc Natl Acal Sci USA，1994；91：2900
[14] 胡青白，译.神经内分泌系统为何是衰老过程的重要因素.国外医学(老年医学分册)，1989；10(2)：63
[15] 张樟进，王小民.下丘脑的衰老.生理科学进展，1991；22(3)：285
[16] 张志英，刘荣建，王绍坤.下丘脑室周核内生长抑素能神经元的衰老变化及何首乌的抗衰老作用.中华老年医学杂志，1996；15(4)：223
[17] 孙贤奎，梅俊.下丘脑弓状核的衰老变化研究进展.国外医学(老年医学分册)，1997；18(4)：154
[18] 王文君，俞瑾.老化过程中免疫细胞及细胞因子的研究进展.中华老年医学杂志，1996；15(5)：317
(1998-04-24收稿), http://www.100md.com
单位：右江民族医学院病理教研室(百色 533000)
关键词：
右江民族医学院学报/9902127 衰老(又称老化)，是一种非常复杂的生物学过程，是机体在退化时期功能下降及生理紊乱的综合表现，是一个机体内在的固有特征，同时又是一个不可逆的过程。衰老是生命发展的必然。关于衰老的研究，迄今已提出200多种学说[1]，根据体内主要代谢物的变异或损伤性积累，都曾提出相应的衰老学说。现择其主要者，从细胞水平和器官水平上阐述衰老的机理。
1 细胞衰老机理
1.1 错误/损害学说 错误学说最早解释是1963年Orgel的“差错成灾”假说，认为：在机体合成蛋白质的过程中，转录及翻译时可发生误差，有个别氨基酸错误地参入蛋白质，因而产生误差蛋白质或差误聚合酶，在差误堆积成灾时则使机体代谢障碍，活力丧失，终致衰老，接着有Smith自由基及交联假说，认为：普遍存在于生物体内的自由基及其诱导的氧化反应长期毒害的结果是引起生物衰老的重要原因。人体组织细胞中的主要成分、核酸和蛋白质等可以发生交联，随着增龄，在有害因子自由基的作用下，交联反应增多，如果这种交联损伤不能及时修复就会干扰生物体的正常机能而逐渐衰老[2]。交联反应主要发生在DNA链之间、DNA与蛋白质之间和胶原纤维之间。交联反应发生后，生物分子的理化性质就会发生改变，导致衰老。郭语彬等[3]以Wistar系老年大鼠(18月龄)及青年大鼠(5月龄)为观察对象，取鼠肝提取DNA，测其溶解温度和增色效应，取鼠尾腱分别测定尾腱胶原纤维热收缩起始温度、胶原蛋白含量及可溶性胶原含量，发现大鼠衰老后DNA交联损伤增加，胶原纤维交联损伤增加。此外还有代谢积累和营养耗竭假说，密码子有限论等理论。近来，对线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)突变与衰老关系的研究发展较快[4]。mtDNA是动物细胞内的核外遗传物质，它有独特的遗传特性—半自主复制、母系遗传、数量遗传性状(即异质体和阈值效应)mtDNA裸露无组蛋白保护且缺乏有效的修复系统，因此其突变率远高于核DNA(约有10～100倍)，并且在细胞内不断积累。mtDNA有极经济的因基排列，既无内含子又部分区域基因可重复使用。因此任何突变都可能成为造成重要功能缺陷的病理性突变。突变类型大致可归为碱基替换突变和重组突变两种。殷莹综述[5]：人类脑、心肌、骨骼肌、皮肤、肝、卵母细胞、精子等细胞中mtDNA段缺失，可能缺失的碱基序列不同，但mtDNA的缺乏随增龄而增加，存在与衰老重要的正相关性，可以直接导致人类多种退行性疾病。
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上述内容归类为错误/损害学说。它认为DNA突变、蛋白质或RNA缺乏积累、细胞代谢等原因导致遗传信息退化和丧失。但此种假说面临着挑战，有研究者的实验资料证实：增殖数不同的细胞中蛋白质合成的精确性和可靠性无任何重大不同[6]，以及青龄和老龄细胞培养的病毒无差别。揭示老化细胞中仍维持着蛋白质等代谢的精确性，随着分析方法和技术的提高，许多衰老细胞基因表达的变化被阐明，大部分是伴随细胞衰老而发生的变化而不是引起细胞衰老的原因，由此产生了目前盛行的遗传程序学说。
1.2 遗传假说 遗传假说最早的实验是1961年Haflick的“Ha-Yflick界限”，由此提出了“程序学说”，也称“生物钟学说”。认为衰老是遗传基因控制程序化的过程，不同种属的生物之所以有不同的寿命，是因为它们的出生、发育、成熟、衰老和死亡都是由遗传基因决定的。每种生物都有自己的时间表，寿命是预先定好的。可是遗传基因是如何导致衰老的呢?对此有端粒学说、DNA甲基化等理论作解释。
, 百拇医药 端粒学说内容：端粒是线粒体染色体自然末端的特殊结构，由DNA和蛋白质组成高度重复顺序。当它缺失时，会使染色体不稳定，易被核酸酶所降解[7]。体外培养人成纤维细胞，可见其随着代龄的增加而缩短[8]。端区DNA的长度决定于端区的延长和缩短的平衡，在DNA半保留复制过程中，主导链从5'末端复制到3'末端，先后合成多个片段(冈崎片段)，每个片段需要一段RNA引物，当除去RNA引物，DNA填补空缺，并延长连结成一条长链。如果经过多次复制，端区不能填补空缺而缺损，长度将逐代缩短，使染色体稳定性下降，终致细胞衰老死亡。端区的活动决定于端聚酶[9]，它的功能为消除染色体长度的进行性缩短，并使断裂的染色体愈合，端聚酶只能延长端区单链而不能延长双链区末端，在细胞周期S时，平末端二条链分离成端区末端蛋白质离开突出单链时，端聚酶才能延长端区。多数体细胞在分化过程中，其端聚酶活性被抑制，当多个染色体端区已缩短至寿限时，细胞停止复制。
DNA甲基化理论：DNA甲基化与衰老相关密切，它是一种基因调控机制，能影响蛋白质与DNA的相互作用，稳定DNA结构，影响基因的表达。有实验证明，动物衰老时，DNA甲基化水平发生改变，老年小鼠5mdc总水平下降，基因组DNA-5mdc随着增龄而下降，其丢失率与动物的最大寿命成反比[10]。DNA甲基化与组织类型有关，并不是所有的甲基化基因都与衰老有关。发现23种甲基化基因中有5种与衰老有关。DNA甲基化由DNA转移酶所催化，老年鼠脑中DNA甲基转移酶较青年鼠下降20%[11]。
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总之：遗传假说认为，细胞程序对衰老起主动作用并引起特征性形态学改变及衰老性生长停滞。
1.3 复合途径假说 经大量实验资料汇总及遗传衰老的途径和方式的进一步探索，最近提出衰老的复合途径假说[12]。细胞衰老的复合途径是多种因素的结合体，它是遗传的和物质的参加对细胞衰老程序的激活。各种改变如染色体端粒长度、DNA甲基化、DNA损伤(单链或双链断裂)及一般的氧化损害可能作用于不同的衰老途径。并且信赖细胞遭受的程度和类型。细胞的类型以及状态的不同似乎也影响这些信号的反应。支持复合途径存在的资料有：①化学致癌剂诱导永生是多步过程。②癌基因处理的正常细胞显示延长寿命但极少引起永生克隆。③SV40介导的永生性涉及三个遗传结果[13]，灭活P53，灭活RB，染色体6丢失，端粒酶的激活作用。④涉及不同永生细胞系之间的各种细胞衰老互补性研究表示一些细胞系能够被分配到多个互补组。⑤多数细胞介导染色体转移实验显示不同人染色体能修正相应肿瘤细胞的缺陷及恢复衰老程序。由上可见，复合途径学说的存在也支持细胞衰老的遗传理论及错误假说理论。
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2 器官衰老机理
神经、内分泌、免疫系统是机体自身调节的重要因素，三者通过各自产生的活性物质互相影响、互相调节、形成一个复杂的神经、内分泌、免疫网络，维持机体内环境相对稳定。随着年龄的增长，它们会发生形态和功能的变化[13]。分述如下：
2.1 神经内分泌学说 神经内分泌系统(下丘脑、垂体、靶腺和组织)对机体发育和功能的维持至关重要，也决定着组织代谢率，因而参与身体组织老化及寿命的调节。在机体衰老过程中，神经内分泌的失调是重要特征之一，下丘脑作为神经内分泌的调节中枢，在这些衰老变化中起着十分重要的作用[15]。放射免疫分析和免疫细胞化学的研究进展证实，下丘脑含生长抑素(SST)等10多种神经肽，衰老过程中，下丘脑各核团的神经元随增龄呈现不同程度的丢失，其所含递质也有不同程度的改变，导致内分泌功能不足，从而推动机体衰老。如SST能神经元的增龄性部分丢失，可能是老年期血浆生长激素水平降低的重要原因之一[16]。另外，下丘脑在衰老过程某些形态和结构的变化，同机体的衰老有一定的关系。有报道青龄(90～120d)和老龄(220～932d)雄性大鼠下丘脑弓状核超微结构的变化，发现老年大鼠弓状核内轴—树突轴减少51%，轴—体突触减少57%，突触前后膜变薄、变短或不连续，胞浆内出现包含体，多层膜小体增加，高电子密度的树突段缺乏神经微管，神经数量减少，弓状核这些病理变化与生殖系统的衰老有密切的联系[17]。
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2.2 免疫学说 此学说认为：老化与免疫功能减退和自身免疫出现有关。有研究表明[18]：人体衰老过程中，免疫细胞的构成发生了变化：T、B细胞绝对值明显减少，其亚群也有变化。免疫功能下降：T细胞对有丝分裂原刺激的增殖能力下降，B细胞对外来抗原反应能力降低而对自身抗原反应能力增加；NK细胞活性明显下降。免疫细胞产生的细胞因子如IL-2、IFN-r活性下降，IL-6、TGF-B(B-转化生长因子)、IL-10在老化过程中也有明显改变。在上述事实基础上，可以认为老化过程中免疫系统的改变与整个机体的衰老密切有关。在这个变化中，免疫细胞的构成和组成包括使免疫细胞发挥功能的诸多物质基础发生了明显的变化，导致免疫活性细胞各种功能发生很大改变，出现对抗原的精细识别能力下降、精确调控功能减弱，以及免疫应答紊乱、低效和无效，使免疫系统的三大功能(防御、自稳、监视)失调或减弱，最终导致老年人感染性疾病、自身免疫性疾病及癌症的发生率明显增加。
2.3 应激学说 该说认为对机体持续作用的应激原，如寒冷、繁殖生育过多、高原缺氧、放射以及心理学应激，促使机体衰老。许多生活现象和临床观察提示应激与衰老有关。如心身疾病：原发性高血压、冠心病、消化性溃疡、甲亢、支气管哮喘等的发生与慢性应激有关。慢性应激造成的脂氢过氧化物长期积蓄可损害生物膜，促使细胞发生退行性变，加速机体器官的老化。
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3 结语
以上从细胞水平和器官水平两个层次阐述了衰老的机理，各自都有一定的科学依据。必须看到，衰老是多方面因素共同作用的结果。因此，“延衰”也必然是一项综合性复杂的工程。可以相信，随着科学技术的发展，衰老的研究不断深入，必将有一个更全面、更接近衰老机理的理论出现。衰老的理论不仅仅对即将进入“人口老龄化”的中国，对整个世界都有重大意义。
参考文献
[1] 王迪浔，主编.病理生理学.北京：人民卫生出版社，1994：6
[2] Bjorksten J, Tenhn H. The cross linking theory of agingadded evidence. Expt Gerontology，1990；25：91
[3] 郭语彬，徐桂香，张克纯.衰老与生物分子的交联损伤的实验性研究.中华老年医学杂志，1996；15(6)：358
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[4] 段建明，等.线粒体DNA突变与衰老及退行性疾病的关系.国外医学(老年医学分册)，1997；18(3)：107
[5] 殷莹，田清沫.线粒体DNA突变和衰老研究进展.国外医学(老年医学分册)，1997；18(2)：74
[6] Harley CB, Pollard JW, Chanmberlain JW, et al. Protein synthetic errors do not increase during aging of cultured human fibroblasts. Proc Natl Acad Sci USA，1980；77：1885～1889
[7] Campisi J, Oncogenes protooncogenes and tumor suppressor genes: a hitchhiker's guide to senescence. Exp Gerontol，1992；27：397～401
, 百拇医药
[8] 李坊莹.人体细胞分子水平衰老机理.江西中医学院学报，1997；9(2)：41
[9] Gretchem H.Stein, Linda F.Drullinger, Ryan S.Robetorye. Senescent cells fail to express cdcz, cyc A and cyc B in response to mitogen stimulation. PNSA，1991；88：11012～11016
[10] Wilson VL, Genomis 5-Methyldeoxy-xytidine Decreases with Age J. Biol Chem，1987；262：9948～9951
[11] 张申鸿.基因与衰老研究的进展.Shanxi Med J. February，1997；26(1)：44
, http://www.100md.com
[12] 陈方，武楱成.细胞衰老机制的新进展.国外医学(老年医学分册)，1997；18(1)：1
[13] Counter CM, Horte HW, Bacchetti S, et al. Telomerase activity in human ovarian carnoma. Proc Natl Acal Sci USA，1994；91：2900
[14] 胡青白，译.神经内分泌系统为何是衰老过程的重要因素.国外医学(老年医学分册)，1989；10(2)：63
[15] 张樟进，王小民.下丘脑的衰老.生理科学进展，1991；22(3)：285
[16] 张志英，刘荣建，王绍坤.下丘脑室周核内生长抑素能神经元的衰老变化及何首乌的抗衰老作用.中华老年医学杂志，1996；15(4)：223
[17] 孙贤奎，梅俊.下丘脑弓状核的衰老变化研究进展.国外医学(老年医学分册)，1997；18(4)：154
[18] 王文君，俞瑾.老化过程中免疫细胞及细胞因子的研究进展.中华老年医学杂志，1996；15(5)：317
(1998-04-24收稿), http://www.100md.com