急性心肌梗塞溶栓治疗的研究进展
作者：吴智兰
单位：广西钦州市第二人民医院(钦州 535000)
关键词：
右江民族医学院学报/9902121 70年代以来，急性心肌梗塞(AMI)发病率逐年上升，如何及早有效地进行AMI的救治，降低病死率就显得尤为重要。80年代由于溶栓治疗的引入与应用，AMI的病死率已降至6%～22%。只要无禁忌证，均提倡早期对AMI进行溶栓治疗[1]。AMI溶栓治疗的目的是使血栓堵塞的冠状动脉再通，尽早再灌注以保存坏死心肌周围尚未至不可逆损伤的心肌，维护心室功能。冠状动脉堵塞的时间越长，心肌不可逆损伤的心肌越广泛[2,3]。为了推动静脉内溶栓在国内应用，现就近年来国内外在这方面的研究进展作一简要综述。
1 历史回顾
, http://www.100md.com 1959年Flechcer应用溶栓药物，通过静脉溶解血栓治疗AMI，但当时缺乏证实血栓是否已溶解的手段，因而未能得到这种方法确切有效的结论。直至1979年Renfrop报道用链激酶(SK)注射入冠状动脉溶栓治疗AMI成功后，引起了医学界的广泛兴趣，80年代中期起陆续有人经心导管向冠状脉内注射链激酶(SK)或尿激酶(UK)用于早期AMI，并取得血栓溶解。70%～75%的病人冠脉得以再通。证明了早期应用溶栓疗法是有效的[4]。1984年中国医学科学院心血管研究所[5]在国内首次经冠状动脉注入SK治疗AMI获得成功。但冠脉中溶栓需要有相当的设备和训练有素的导管人员通力合作，故不易推广。静脉内溶栓简单，能早期应用，易推广到基层医院[6]。目前已进行了大量静脉溶栓试验研究，这研究包括三方面，一是观察单独溶栓剂治疗AMI的疗效及何时用药最佳；二是比较各种溶栓的疗效；三是研究联合应用抗凝剂和溶栓剂是否加强疗效。虽静脉溶栓血管再通逊于冠状动脉内给药，但不需要高级的设备及技术，可争取时间，尽快开始溶栓，从而使患者得益，在溶栓治疗前应建立好可靠的静脉输血及抽血标本的通道[7]。
, 百拇医药
2 静脉溶栓是治疗AMI的首选疗法
2.1 以1983年为开端的GLSS-1试验的结果，激发了静脉内溶栓疗法的广泛应用，并促进了这一领域的进一步研究 该试验将发病12h内1172例AMI患者随机分为溶栓治疗组，采用SK静滴150万U(1h内)；对照组常规治疗，不用溶栓剂，SK组21天死亡病例数较对照组下降18%。另一大型试验，国际心肌梗塞存活率研究(ISIS-2)观察17187例AMI患者，SK组35天病死率较对照组下降23%。SK及UK静脉溶栓的再通率约60%～65%。国内文献报道，溶栓治疗使AMI比常规治疗的住院病死率降低23%～47%[7]。再通成功率62.9%，未通率37.1%[8]。链激酶多中心临床协作组，335例静滴链激酶，治疗结果再通率为66.6%[9]。此外还有多篇报告[10]均肯定了静脉溶栓治疗AMI的疗效。且许多对照研究认为静脉溶栓并不比冠脉内溶栓疗效差，应作为AMI的首选疗法。
, 百拇医药
2.2 溶栓药物 以静脉溶栓为主要形式的早期再灌注治疗是急性心肌梗塞(AMI)患者的标准治疗[11]。溶栓剂药物发展很快，链激酶及尿激酶属第一代纤溶剂，对血栓部位或血液循环中的纤溶系统起作用，为非特异性。第二代纤溶酶原激活剂(t-PA)，重组纤溶酶原激活剂(rt-PA)。第三代纤溶剂如单链尿激酶活剂(SCU-PA)、已酰链激酶(Acylato SK)、甲氧基化纤维蛋白溶酶原—链激酶活剂复合物(APSA)等，均具有高选择性，茴香酰化纤维酶原链激酶活剂复合剂(APSAC)是最新发现的治疗AMI的新溶栓剂，特点是半减期长，只需一次静脉冲击量给药，初步认为是目前最有前途的第三代溶栓剂，英国AIMS试验静注APSA明显降低AMI病死率47%。国内由阜外医院组织协作的溶栓治疗“八五”国家攻关课题组[12]通过37家医院协作，自1991年7月～1993年3月随机用国产尿激酶和蛇毒去纤酶对照治疗372例和256例。尿激酶剂量为100～150万U在30min内静脉滴入去纤酶剂量为0.05～0.075U/kg，30min～1h内滴入。结果发现尿激酶组与去纤酶组比较；冠状动脉再通率为58.1%和40.8%(P<0.001)；4周病死率为8.1%对17.6%(P<0.05)；出血并发症为11.0%对27.0%(P<0.001)；尿激酶疗效明显优于去纤酶。与国外报道大剂量静注尿激酶300万U，血管通畅率66%，链激酶150万U，血管通畅率55%～64%相近，有报道[13]用不同剂量尿激酶治疗69例AMI患者，发现加大尿激酶剂量(即自96万U增至150万U)有可能提高冠脉再通率。并不增加严重出血并发症的发生。
, 百拇医药
2.3 病人的选择问题 关于发病至溶栓治疗开始时间问题[14]。1990年溶栓会议订为发病6h内，经过几年实践，1996年7月修订方案会议为发病后6～12h，心电图ST段抬高明显，伴有或不伴有严重胸痛仍可溶栓。最近，在国外也提倡晚期(6～24h)溶栓治疗，并证明对患者有益。海南省人民医院、中国民航大连疗养院在开展溶栓治疗初期规定发病后12h内作为溶栓治疗时间。其理由是冠状脉完全闭塞可能是间歇性的，侧支循环的存在可使部分缺血心肌细胞未发展到不可逆的改变，且以心绞痛开始计算时间不一定准确，大多数研究提倡及早对AMI病人进行溶栓治疗，尽早溶栓是治疗AMI的关键。目前的观点是：凡疑为AMI只要无禁忌证均应考虑溶栓治疗[15,16]只要符合条件，应尽可能进行溶栓治疗[17,18]，溶栓治疗的禁忌证根据不同情况可分为绝对和相对禁忌证，绝对禁忌证包括活动性出血、出血性脑血管病、高血压未被控制，近期心、肺复苏，头外伤或颅内肿瘤，妊娠，溶栓剂过敏及糖尿病出血性视网膜炎或其他出血性眼病，相对禁忌证为活动性消化性溃疡，近期外伤或手术史，有出血倾向或正在使用抗凝剂，肝功能不全及近期使用SK或乙酰纤溶酶原链激酶活剂复合物(APSAC)的病人(易出现过敏反应)。
, http://www.100md.com
2.4 抗凝药物的联合应用 在溶栓治疗AMI的同时联合应用抗凝药物，可使患者减少死亡的危险性。减少再梗塞和其它并发症，减少住院天数和提高生活质量。曾有人观察[19]停止UK输入后纤溶酶原激活剂抑制物(PAI)活性有反跳现象，提示溶栓后早期抗凝治疗是必要的。国际ISSI-2观察18000例AMI溶栓治疗病人，服用小剂量阿斯匹林 ，结果5周病死率较对照组降低23%，并未增加并发症，阿斯匹林目前效果已肯定。在16000例没有接受溶栓治疗的患者中，未同时静注肝素者其病死率为13.1%，而3000例接受静注肝素治疗的患者其病死率为9.2%。在9000例接受溶栓的患者中，同时静注肝素治疗其病死率为5.5%，而34000多例没有接受肝素治疗的患者其病死率为9.3%，以上研究结果说明，溶栓疗法应早期同时静脉给予肝素或可溶性阿斯匹林，以减少梗塞后发病率和病死率。
3 国内应用现状
过去用UK溶栓多采用低剂量(50～60万IU)或中等量(75万IU)。黄志军等采用大剂量的UK溶栓100万IU，7例23IU/kg，再通率为60%高于以往报道的50IU溶栓再通率13%和75万IU溶栓再通率47%[20]。1991年八五国家攻关课题研究组总结了我国溶栓治疗试验，提出了《急性心肌梗塞治疗参考方案》1994年报告了我国多医院合作研究的AMI溶栓治疗对比研究和AMI链激酶溶栓疗法后多中心试验结果，证明国产尿激酶与国外报道的大剂量(300万U)尿激酶的再通率相近。进口链激酶(150万U<1h)的再灌注率与国产尿激酶相似，提倡使用国产UK作为溶栓治疗的主要药物[21]。常用的溶血栓药物有：SK是目前溶血栓药中较理想的，据1994年8月17日健康报报道[22]148家医院联合进行SK治疗心肌梗塞335例的临床试验，其中34%的患者在65岁以上，年龄最大为81岁，使用SK溶栓治疗5周病死率仅8.36%，大大降低了开展溶栓疗法之前AMI患者的住院病死率。1996年对方案修改，进一步强调及早开始溶栓和充分持续开通梗塞血管的重要意义，指出发病6～12h入院病人和70岁以上高龄者都可溶栓，使适应症范围扩大。
, 百拇医药
参考文献
[1] 石玉林，马锦秀，郭敬新，等主编.急性心肌梗塞溶栓治疗概况.现代临床医学荟萃.第5卷.北京：中国科学技术出版社，1997：9
[2] ISI-ZL Second International Study of Ihfarct surval Collaborative Group. Randomised trial of intravenouss treptokinase, oral aspivin, both of heither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 Lancat，1988；(2)：349
[3] The Gusto Investigator, An international randomized trialcomparing four thrombolytic strategies for acute myocar-dial infarction. Nengl J Med，1993；329：673
, http://www.100md.com
[4] 陈灏珠.急性心肌梗塞的溶栓治疗.中华内科杂志，1993；32(1)：5
[5] 刘淑清.急性心肌梗塞溶栓疗法.临床荟萃，1995；10(1)：5
[6] 李明洲，张玉梅，龚兰生，等.尿激酶治疗急性心肌梗塞.临床荟萃，1995；10(4)：656
[7] 徐文枢.急性心肌梗塞血栓溶解治疗.新医学，1995；26(12)：654
[8] 马希贤，马京炬，卓心爱，等.早期尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗塞70例报告.临床心血管病杂志，1996；12(1)：46
[9] 链激酶多中心临床试验协作组.急性心肌梗塞链激酶静脉溶栓疗法的多中心试验.中华心血管病杂志，1994；22(6)：103
, 百拇医药
[10] 中华心血管病杂志编委会整理.全国急性心肌梗塞再灌注治疗研讨会纪要.中华心血管病杂志，1996；24(5)：323
[11] 李晓滔.急性心肌梗塞的药物治疗进展.临床荟萃，1995；10(2)：49
[12] 八五国家攻关课题研究组.急性心肌梗塞溶栓治疗对比研究.中华心血管病杂志，1994；22(1)：17
[13] 沈卫峰，黄大显，李家增，等.全国冠心病溶栓治疗和血凝机制研讨会纪要.中华内科杂志，1995；32(1)：19
[14] 中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案(1996年7月修订).中华心血管病杂志，1996；24(3)：328
[15] 陈国伟.急性心肌梗塞的当代治疗.中国实用内科杂志，1996；16(10)：579
, http://www.100md.com
[16] 张雅丽，刘国树.急性下壁心肌梗塞治疗体会.临床荟萃，1995；10(9)：40
[17] 董向让，陈翠香.急性心肌梗塞早期治疗的某些新认识.临床荟萃，1995；10(18)：822
[18] 中华心血管杂志编委会综合整理.中华医学会第四次全国心血管病学术会议纪要.中华心血管病杂志，1994；22(1)：3
[19] 李果明，夏小明，黄石安，等.尿激酶溶栓治疗对急性心肌梗塞范围的影响.临床心血管病杂志，1996；12(6)：388
[20] 黄志军，陈鲁源，靳立军.国产尿激酶与进口链激酶治疗急性心肌梗塞的疗效比较.新医学，1995；26(7)：353
[21] 苏哲理，郭桂英.溶栓疗法与抗凝剂在急性心肌梗塞中应用的经验.中国实用内科杂志，1996；16(2)：71
[22] 蒋树琪.健康报，1994-08-17(1)
(1998-07-21收稿), 百拇医药
单位：广西钦州市第二人民医院(钦州 535000)
关键词：
右江民族医学院学报/9902121 70年代以来，急性心肌梗塞(AMI)发病率逐年上升，如何及早有效地进行AMI的救治，降低病死率就显得尤为重要。80年代由于溶栓治疗的引入与应用，AMI的病死率已降至6%～22%。只要无禁忌证，均提倡早期对AMI进行溶栓治疗[1]。AMI溶栓治疗的目的是使血栓堵塞的冠状动脉再通，尽早再灌注以保存坏死心肌周围尚未至不可逆损伤的心肌，维护心室功能。冠状动脉堵塞的时间越长，心肌不可逆损伤的心肌越广泛[2,3]。为了推动静脉内溶栓在国内应用，现就近年来国内外在这方面的研究进展作一简要综述。
1 历史回顾
, http://www.100md.com 1959年Flechcer应用溶栓药物，通过静脉溶解血栓治疗AMI，但当时缺乏证实血栓是否已溶解的手段，因而未能得到这种方法确切有效的结论。直至1979年Renfrop报道用链激酶(SK)注射入冠状动脉溶栓治疗AMI成功后，引起了医学界的广泛兴趣，80年代中期起陆续有人经心导管向冠状脉内注射链激酶(SK)或尿激酶(UK)用于早期AMI，并取得血栓溶解。70%～75%的病人冠脉得以再通。证明了早期应用溶栓疗法是有效的[4]。1984年中国医学科学院心血管研究所[5]在国内首次经冠状动脉注入SK治疗AMI获得成功。但冠脉中溶栓需要有相当的设备和训练有素的导管人员通力合作，故不易推广。静脉内溶栓简单，能早期应用，易推广到基层医院[6]。目前已进行了大量静脉溶栓试验研究，这研究包括三方面，一是观察单独溶栓剂治疗AMI的疗效及何时用药最佳；二是比较各种溶栓的疗效；三是研究联合应用抗凝剂和溶栓剂是否加强疗效。虽静脉溶栓血管再通逊于冠状动脉内给药，但不需要高级的设备及技术，可争取时间，尽快开始溶栓，从而使患者得益，在溶栓治疗前应建立好可靠的静脉输血及抽血标本的通道[7]。
, 百拇医药
2 静脉溶栓是治疗AMI的首选疗法
2.1 以1983年为开端的GLSS-1试验的结果，激发了静脉内溶栓疗法的广泛应用，并促进了这一领域的进一步研究 该试验将发病12h内1172例AMI患者随机分为溶栓治疗组，采用SK静滴150万U(1h内)；对照组常规治疗，不用溶栓剂，SK组21天死亡病例数较对照组下降18%。另一大型试验，国际心肌梗塞存活率研究(ISIS-2)观察17187例AMI患者，SK组35天病死率较对照组下降23%。SK及UK静脉溶栓的再通率约60%～65%。国内文献报道，溶栓治疗使AMI比常规治疗的住院病死率降低23%～47%[7]。再通成功率62.9%，未通率37.1%[8]。链激酶多中心临床协作组，335例静滴链激酶，治疗结果再通率为66.6%[9]。此外还有多篇报告[10]均肯定了静脉溶栓治疗AMI的疗效。且许多对照研究认为静脉溶栓并不比冠脉内溶栓疗效差，应作为AMI的首选疗法。
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2.2 溶栓药物 以静脉溶栓为主要形式的早期再灌注治疗是急性心肌梗塞(AMI)患者的标准治疗[11]。溶栓剂药物发展很快，链激酶及尿激酶属第一代纤溶剂，对血栓部位或血液循环中的纤溶系统起作用，为非特异性。第二代纤溶酶原激活剂(t-PA)，重组纤溶酶原激活剂(rt-PA)。第三代纤溶剂如单链尿激酶活剂(SCU-PA)、已酰链激酶(Acylato SK)、甲氧基化纤维蛋白溶酶原—链激酶活剂复合物(APSA)等，均具有高选择性，茴香酰化纤维酶原链激酶活剂复合剂(APSAC)是最新发现的治疗AMI的新溶栓剂，特点是半减期长，只需一次静脉冲击量给药，初步认为是目前最有前途的第三代溶栓剂，英国AIMS试验静注APSA明显降低AMI病死率47%。国内由阜外医院组织协作的溶栓治疗“八五”国家攻关课题组[12]通过37家医院协作，自1991年7月～1993年3月随机用国产尿激酶和蛇毒去纤酶对照治疗372例和256例。尿激酶剂量为100～150万U在30min内静脉滴入去纤酶剂量为0.05～0.075U/kg，30min～1h内滴入。结果发现尿激酶组与去纤酶组比较；冠状动脉再通率为58.1%和40.8%(P<0.001)；4周病死率为8.1%对17.6%(P<0.05)；出血并发症为11.0%对27.0%(P<0.001)；尿激酶疗效明显优于去纤酶。与国外报道大剂量静注尿激酶300万U，血管通畅率66%，链激酶150万U，血管通畅率55%～64%相近，有报道[13]用不同剂量尿激酶治疗69例AMI患者，发现加大尿激酶剂量(即自96万U增至150万U)有可能提高冠脉再通率。并不增加严重出血并发症的发生。
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2.3 病人的选择问题 关于发病至溶栓治疗开始时间问题[14]。1990年溶栓会议订为发病6h内，经过几年实践，1996年7月修订方案会议为发病后6～12h，心电图ST段抬高明显，伴有或不伴有严重胸痛仍可溶栓。最近，在国外也提倡晚期(6～24h)溶栓治疗，并证明对患者有益。海南省人民医院、中国民航大连疗养院在开展溶栓治疗初期规定发病后12h内作为溶栓治疗时间。其理由是冠状脉完全闭塞可能是间歇性的，侧支循环的存在可使部分缺血心肌细胞未发展到不可逆的改变，且以心绞痛开始计算时间不一定准确，大多数研究提倡及早对AMI病人进行溶栓治疗，尽早溶栓是治疗AMI的关键。目前的观点是：凡疑为AMI只要无禁忌证均应考虑溶栓治疗[15,16]只要符合条件，应尽可能进行溶栓治疗[17,18]，溶栓治疗的禁忌证根据不同情况可分为绝对和相对禁忌证，绝对禁忌证包括活动性出血、出血性脑血管病、高血压未被控制，近期心、肺复苏，头外伤或颅内肿瘤，妊娠，溶栓剂过敏及糖尿病出血性视网膜炎或其他出血性眼病，相对禁忌证为活动性消化性溃疡，近期外伤或手术史，有出血倾向或正在使用抗凝剂，肝功能不全及近期使用SK或乙酰纤溶酶原链激酶活剂复合物(APSAC)的病人(易出现过敏反应)。
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2.4 抗凝药物的联合应用 在溶栓治疗AMI的同时联合应用抗凝药物，可使患者减少死亡的危险性。减少再梗塞和其它并发症，减少住院天数和提高生活质量。曾有人观察[19]停止UK输入后纤溶酶原激活剂抑制物(PAI)活性有反跳现象，提示溶栓后早期抗凝治疗是必要的。国际ISSI-2观察18000例AMI溶栓治疗病人，服用小剂量阿斯匹林 ，结果5周病死率较对照组降低23%，并未增加并发症，阿斯匹林目前效果已肯定。在16000例没有接受溶栓治疗的患者中，未同时静注肝素者其病死率为13.1%，而3000例接受静注肝素治疗的患者其病死率为9.2%。在9000例接受溶栓的患者中，同时静注肝素治疗其病死率为5.5%，而34000多例没有接受肝素治疗的患者其病死率为9.3%，以上研究结果说明，溶栓疗法应早期同时静脉给予肝素或可溶性阿斯匹林，以减少梗塞后发病率和病死率。
3 国内应用现状
过去用UK溶栓多采用低剂量(50～60万IU)或中等量(75万IU)。黄志军等采用大剂量的UK溶栓100万IU，7例23IU/kg，再通率为60%高于以往报道的50IU溶栓再通率13%和75万IU溶栓再通率47%[20]。1991年八五国家攻关课题研究组总结了我国溶栓治疗试验，提出了《急性心肌梗塞治疗参考方案》1994年报告了我国多医院合作研究的AMI溶栓治疗对比研究和AMI链激酶溶栓疗法后多中心试验结果，证明国产尿激酶与国外报道的大剂量(300万U)尿激酶的再通率相近。进口链激酶(150万U<1h)的再灌注率与国产尿激酶相似，提倡使用国产UK作为溶栓治疗的主要药物[21]。常用的溶血栓药物有：SK是目前溶血栓药中较理想的，据1994年8月17日健康报报道[22]148家医院联合进行SK治疗心肌梗塞335例的临床试验，其中34%的患者在65岁以上，年龄最大为81岁，使用SK溶栓治疗5周病死率仅8.36%，大大降低了开展溶栓疗法之前AMI患者的住院病死率。1996年对方案修改，进一步强调及早开始溶栓和充分持续开通梗塞血管的重要意义，指出发病6～12h入院病人和70岁以上高龄者都可溶栓，使适应症范围扩大。
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参考文献
[1] 石玉林，马锦秀，郭敬新，等主编.急性心肌梗塞溶栓治疗概况.现代临床医学荟萃.第5卷.北京：中国科学技术出版社，1997：9
[2] ISI-ZL Second International Study of Ihfarct surval Collaborative Group. Randomised trial of intravenouss treptokinase, oral aspivin, both of heither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 Lancat，1988；(2)：349
[3] The Gusto Investigator, An international randomized trialcomparing four thrombolytic strategies for acute myocar-dial infarction. Nengl J Med，1993；329：673
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[4] 陈灏珠.急性心肌梗塞的溶栓治疗.中华内科杂志，1993；32(1)：5
[5] 刘淑清.急性心肌梗塞溶栓疗法.临床荟萃，1995；10(1)：5
[6] 李明洲，张玉梅，龚兰生，等.尿激酶治疗急性心肌梗塞.临床荟萃，1995；10(4)：656
[7] 徐文枢.急性心肌梗塞血栓溶解治疗.新医学，1995；26(12)：654
[8] 马希贤，马京炬，卓心爱，等.早期尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗塞70例报告.临床心血管病杂志，1996；12(1)：46
[9] 链激酶多中心临床试验协作组.急性心肌梗塞链激酶静脉溶栓疗法的多中心试验.中华心血管病杂志，1994；22(6)：103
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[10] 中华心血管病杂志编委会整理.全国急性心肌梗塞再灌注治疗研讨会纪要.中华心血管病杂志，1996；24(5)：323
[11] 李晓滔.急性心肌梗塞的药物治疗进展.临床荟萃，1995；10(2)：49
[12] 八五国家攻关课题研究组.急性心肌梗塞溶栓治疗对比研究.中华心血管病杂志，1994；22(1)：17
[13] 沈卫峰，黄大显，李家增，等.全国冠心病溶栓治疗和血凝机制研讨会纪要.中华内科杂志，1995；32(1)：19
[14] 中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案(1996年7月修订).中华心血管病杂志，1996；24(3)：328
[15] 陈国伟.急性心肌梗塞的当代治疗.中国实用内科杂志，1996；16(10)：579
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[16] 张雅丽，刘国树.急性下壁心肌梗塞治疗体会.临床荟萃，1995；10(9)：40
[17] 董向让，陈翠香.急性心肌梗塞早期治疗的某些新认识.临床荟萃，1995；10(18)：822
[18] 中华心血管杂志编委会综合整理.中华医学会第四次全国心血管病学术会议纪要.中华心血管病杂志，1994；22(1)：3
[19] 李果明，夏小明，黄石安，等.尿激酶溶栓治疗对急性心肌梗塞范围的影响.临床心血管病杂志，1996；12(6)：388
[20] 黄志军，陈鲁源，靳立军.国产尿激酶与进口链激酶治疗急性心肌梗塞的疗效比较.新医学，1995；26(7)：353
[21] 苏哲理，郭桂英.溶栓疗法与抗凝剂在急性心肌梗塞中应用的经验.中国实用内科杂志，1996；16(2)：71
[22] 蒋树琪.健康报，1994-08-17(1)
(1998-07-21收稿), 百拇医药