对危重病人使用白蛋白：随机对照试验的系统回顾
作者：
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990217
Human albumin administration in critically ill patients:
systematic review of randomised controlled trials
Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers
摘要
目的：量化人白蛋白或血浆白蛋白对危重病人死亡率的影响。
, http://www.100md.com
设计：对治疗低血容量、烧伤或低白蛋白血症危重病人时分别使用人白蛋白、血浆白蛋白或均不使用或使用晶体溶液的随机对照试验进行系统回顾。
对象：30项随机对照试验，包括1419例随机病人。
主要结果的评价指标：每项试验随访结束时所有原因导致的死亡率。
结果：在各类病人中，白蛋白治疗组的死亡危险度高于对照组。给予白蛋白的死亡危险度在低血容量、烧伤和低白蛋白血症中分别为1.46(95%可信区间为0.97～2.22)、2.40(1.11～5.19)和1.69(1.07～5.19)；使用白蛋白的总死亡相对危险度为1.68(1.26～2.23)。在固定效应模式下，使用白蛋白者死亡危险度的总差别为6%(95%可信区间为3%～9%)。以上数据提示，在每17例给予白蛋白治疗的危重病人中就有1例额外的死亡。
结论：没有证据证明给予白蛋白可降低包括低血容量、烧伤或低白蛋白血症等危重病人的死亡率。相反，强烈提示其可增高死亡率。因此对危重病人使用白蛋白应立即给予重新审视，而且只限于在严格指导下的随机对照试验中使用。
, 百拇医药
引言
急性或慢性疾病病人的血清白蛋白浓度与死亡危险呈负相关。据一项对符合特殊标准队列研究所做的系统性回顾分析，血清白蛋白浓度每下降2.5g/L，可增加24%～56%的死亡危险1，两者间的联系在用其它已知危险因素和原有疾病校正后依然存在。有些评论者还提出了白蛋白分子具有直接保护作用的可能性。目前，人白蛋白溶液广泛应用于处理多种内科和外科问题，其部分原因是由于血清白蛋白与死亡率之间的联系。可以使用人白蛋白的指征是休克和其它急需恢复血容量的情况、烧伤的急症处理及低蛋白血症2。
与其它胶体溶液及晶体溶液相比，人白蛋白溶液的价格昂贵3，以等体积而论，人白蛋白溶液是羟乙基淀粉价格的2倍，而比氯化钠和林格(Ringer′s)乳酸盐之类的晶体溶液贵30倍以上。由于人白蛋白的高价和来源有限，因此，其使用只能限于那些已被证明有效的指征。为量化人白蛋白溶液在处理如受伤或手术引起的低血容量、烧伤和低蛋白血症等危重病人时对死亡率的作用，我们对随机对照试验进行了系统性回顾。
, 百拇医药
方法
试验的认定
我们的目的是认定截至1998年3月可用于本研究的所有相关的随机对照试验。随机对照试验的定义为采用随机或某种半随机分配方法将研究对象分组，以接受两种(或多种)干预措施中的一种。该定义于1992年11月英国Cochrane中心正式成立时在牛津举行的一个国际会议上得到认可。我们试图认定所有对因外伤或手术引起的低血容量、烧伤或低白蛋白血症的危重病人使用人白蛋白或血浆白蛋白(分别补充白蛋白或血浆白蛋白与不补充白蛋白或血浆白蛋白或补充晶体溶液进行比较)的随机对照试验，比较不同白蛋白补充水平的研究也包括在内。
试验认定是由计算机在Cochrane Controlled Trials Register、Medline、Embase和BIDS科技报告索引(检索策略由IR提供)中检索；或手工检索29种国际性杂志或一些液体复苏国际会议会刊；或在所有被列入试验的参考文献表中查找；或通过与被认定试验的作者联系并向他们询问可能已进行的任何已发表或未发表的试验。以上认定不受语言限制。为认定未发表的试验，我们检索了Medical Editors′ Trials Amnesty的登记者4并与Bio Products Laboratory (Zenalb)、Centeon (Albuminar) 和Alpha Therapeutic UK (Albutein)的医学负责人进行了接触。
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结果评价和数据提取
结果评价的指标是在每项试验计划的随访结束时因所有原因导致的死亡率。对所有试验我们收集了参与者类型、处理的详情、分配隐匿的质量和随访结束时的死亡率等方面的数据，并用Schulz等5的方法评定分配隐匿的质量。我们用简单分类形式搜寻死亡率数据，而并不对死亡时间提取数据。如有报告未包括每组的死亡数时，便向作者索取此数据。由两位研究者独立地提取数据，遇有分歧时经讨论加以解决。
数据分析和统计学方法
应用Mantel-Haenszel方法计算每项试验的死亡相对危险度、危险度差别和95%可信范围，以期用Rev Man(Review Manager)统计软件来处理基础数据。当一个组没有数据时，软件即在2×2表的每个空格中加0.5。我们用χ2检验来测定试验间的不均一性，P≤0.05则表明不均一性有统计学的显著性意义。只要不存在统计学上的不均一性，便采用一种固定效果模式来计算总相对危险度和95%可信范围。
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为检查选择性收入有阳性发现的随机化试验(发表或其它选择性偏差)而导致对综合分析结果造成偏差的程度，我们制作了一个漏斗图形并按Egger等6提出的回归方法确定漏斗图形的不对称性；并且在漏斗图形中使用了对数比数比，因为这是Egger等描述的漏斗图形不对称性回归分析中使用的方法。我们用简单非加权线性回归方法，以标准正态偏离(以对数比数比除以其标准误表示)比估计精密度(以标准误的倒数表示)进行回归分析。回归曲线距零的截距越大，则不对称性越大，综合分析产生偏差估计的可能性也越大。如Egger等所建议，我们将P<0.1认定为显著的不对称。
结果
我们认定了符合研究纳入标准的全部32项随机对照试验7-38，详见附表。通过发表的报告或与作者联系，可以获取其中30项试验的死亡率。另外两项无法获得死亡率数据的试验共有42例随机化病例，占符合我们标准的所有试验随机化病例总数的3%22-31。其中一项是在Medical Editors′ Trials Amnes-ty登记的未发表试验，我们直接从试验者处获取包括死亡率在内的更详细的情况。有6项试验在处理组和比较组中均未发生死亡8，12，23，25，26，35。
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Lucas等的试验已发表在5篇报告中21，39-42。早期的一个报告给出了52例随机化病人(其中27例分配在输白蛋白组，25例分配在不输白蛋白组)的死亡率数据，后续发表的论文报道该试验继续进行至94例随机化病人。但有关所有这94例病人的死亡率数据却未曾发表，经与作者联系后仍无法获得，因此我们只能介绍52例病人的结果。
在处理组或对照组中发生一例以上死亡的24项试验中，13项包括了一种分配隐匿方法，以减少预先知道治疗分配结果的危险(药房控制随机化或序数编号密封在不透明的信封内)。另有7项试验的隐匿情况不明，4项试验的隐匿方法不当(附表)。
在各类病人中，白蛋白治疗组的死亡危险要高于比较组(图1)。使用白蛋白后低血容量组的死亡相对危险度为1.46(95%可信区间为0.97～2.22)、烧伤组为2.40(1.11～5.19)；低白蛋白血症组为1.69(1.07～2.67)；试验组内、组间或与总体间无显著性差异(χ2=15.32，df=23，P>0.2)；使用白蛋白的总死亡相对危险度为1.68(1.26～2.23)。
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死亡率的危险度差别亦无显著性差异(χ2=36.69，df=29，P>0.1)；使用白蛋白的死亡危险度的总差别为6%(95%可信区间为3%～9%)。
图2显示有死亡发生的24项试验的漏斗图形，无明显不对称性的证据；对漏斗图形不对称性的回归分析产生的截距为-0.39，P=0.33，表明没有选择性偏差的统计学证据。
我们对13项充分分配隐匿并发生死亡的试验进行了重复分析13，15，16，19，20，24，27-29，32，34，37，38。低血容量组使用白蛋白的相对死亡危险度为1.39(0.80～附表 比较是否给予白蛋白或晶体溶液的符合纳入标准的随机试验总结2.40)；烧伤组为2.47(0.69～8.79)；低蛋白血症组为1.71(0.92～3.18)。各病种的试验组间无显著性差异(χ2=4.42，df=12，P>0.2)，使用白蛋白的总死亡相对危险度为1.61(1.09～2.38)。因此，把分析限制在适当隐匿的试验中对各组或总相对危险度几乎没有影响。
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试验
危重症
病人数
处理
对照
随访期
总死亡数
分配隐匿*
低血容量
Skillman等31
手术
16
25%浓缩低盐白蛋白1g/kg
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5%白蛋白溶于盐水
林格乳酸液加5%右旋
糖酐
1天
不详
2
Shah等27
外伤
20
5%低盐白蛋白溶于林格
乳酸液
林格乳酸液
不定
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5
3
Lowe等20
外伤
171
50g白蛋白200ml溶于林格
乳酸液
林格乳酸液
5天
6
3
Boutros等9
, 百拇医药 手术
24
白蛋白溶于5%右旋糖酐
5%右旋糖酐溶于林格
乳酸液(n=9)或溶于
0.45%盐水(n=8)
4天
2
2
Virgilio等33
手术
29
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5%白蛋白溶于林格乳酸液
林格乳酸液
2
周
2
2
Lucas等21
外伤
52
手术中用150g低盐白蛋白，术后5天150g/日
, 百拇医药 不补白蛋白
至液体正平
衡或进食
7
1
Zetterstrom等37
手术
30
手术结束时用20%白蛋白
100ml，手术当日200ml，术后
3日100ml/日
不补白蛋白
, 百拇医药
不定
1
3
Zetterstrom38
手术
18
5%白蛋白保持肺动脉闭塞
压同手术前水平
林格平衡电解质液保持肺
动脉压与手术前水平相当
不定
2
, 百拇医药
3
Grundman等17
手术
17
人白蛋白和晶体液
仅用晶体液
5天
1
2
Rackow等30
外伤及脓血症
17
, 百拇医药 5%白蛋白
0.9%生理盐水
至出院
12
2
Gallargher等12
手术
10
5%白蛋白
林格乳酸液
1天
0
3
, 百拇医药
Nielsen等23
手术
26
手术当日以20%白蛋白100
ml为单位输入80g，术后3
日20g/日
不补白蛋白
4天
0
2
Prien等26
手术
, 百拇医药
12
20%白蛋白维持中心静脉压
同手术前水平
林格乳酸液
不定
0
2
Boldt等8
手术
30
5%白蛋白
不补白蛋白
1天
, 百拇医药
0
3
McNulty等22
手术
28
5%白蛋白
等渗晶体液
不定
不详
2
Woods等36
手术
69
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补充白蛋白
不补充
至出院
1
1
Pockaj等25
血管渗漏
综合征
107
5%白蛋白溶于0.9%盐水
0.9%生理盐水
不定
0
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2
Tpllpfsrud等32
手术
20
需补液时用4%白蛋白
林格乳酸液
48小时
1
3
So等28
早产儿低血压
63
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30分钟内输5%白蛋白
10mg/kg
30分钟内输0.9%生理
盐水10ml/kg
至出院
12
3
Woittiez等34
手术
31
20%白蛋白
0.9%生理盐水
, 百拇医药
不定
12
3
烧伤
Jelenko等18
烧伤
14
12.5g/L白蛋白溶于高渗晶体液
林格乳酸液
5天
3
2
Goodwin等14
, 百拇医药
烧伤
79
2.5%白蛋白溶于林格乳酸液
林格乳酸液
至出院
14
2
Greenhalgh
等15
烧伤
70
25%白蛋白维持血清水平在
, 百拇医药 2.5至3.5g/dl之间
除非低于1.5g/dl
否则不补白蛋白
至出院
10
3
低白蛋白血症
Bland等7
低白蛋白血症
27
25%白蛋白8ml/kg
5%葡萄糖8ml/kg
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不定
5
2
Nillson等24
低白蛋白血症
(术后)
59
手术后3天内白蛋白
20-25g/日
不补白蛋白
至出院
1
3
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Brown等10
低白蛋白血症
67
TNP加白蛋白
不补白蛋白
至出院
10
1
Foley等11
低白蛋白血症
40
TNP加白蛋白(20-25g/日，25%白蛋白)
, 百拇医药
不补白蛋白
至出院
13
1
Kanarek等19
低白蛋白血症
24
TNP加白蛋白
不补白蛋白
不定
5
3
Wojtysiak等35
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低白蛋白血症
30
TNP加白蛋白
不补白蛋白
5天
0
1
Greenough等16
低白蛋白血症
早产儿
40
20%低盐白蛋白5mg/kg
, 百拇医药 加维持液体
维持液安慰剂5ml/kg
注射后
24小时
10
3
Golub等13
低白蛋白血症
219
白蛋白37.5g/日至血清白
蛋白>3.0g/dl
不补白蛋白
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至出院
18
3
Rubin等29
低白蛋白血症
36
TNP加白蛋白
不补白蛋白
至出院
3
3
TNP=非肠道全营养 *分配隐匿：1=不适； 2=不明； 3=适当
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图1 危重病人与对照组(不用白蛋白或血浆蛋白组分或用晶体溶液进行液体复苏)比较，与处理相关的死亡相对危险度(95%可信区间)的固定效果模式
讨论
在低血容量、烧伤或低蛋白血症病人中，我们未能发现使用白蛋白可降低死亡率的证据，反而却得到一个其增加死亡危险的强烈提示。总之，使用白蛋白治疗的病人死亡危险度为6%(95%可信区间为3%～9%)，高于未接受白蛋白治疗的病人。
研究的限制
选择死亡率作为本系统回顾评价结果的指标出于以下一些理由。在危重疾病的进程中，死亡或存活是病人最直接、最重要的临床相关结果，而且几乎所有研究都报告了死亡病例。再者，与病理生理学结果的数据相比，死亡率数据比较不易出现测量误差或偏差报告。使用一个病理生理学的最终表现作为一种相反结果的代表可推测出两者间的直接关系，但此种推测有时是不适当的。最后，试验收集大量病理生理学的最终表现，为显示明显的治疗效果而对其选择性地发表，常可导致偏差。由于我们从所有列入的试验中(除2项以外)获取死亡率数据，所以因选择性发表试验结果而导致偏差的可能性极小。危重病人很可能伴有多器官衰竭，因而对其死亡原因的确定带来了问题并易于形成偏差，我们对所有原因导致的死亡率进行了检查。随访时间的长短在许多试验中未能特别记录，但在能提供此数据的试验中，随访均在第一周进行或直至出院。
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发表的偏差对系统回顾的真实性来说，是一个潜在威胁，但对本研究不太可能带来重大影响。因为既无漏斗图形不对称性的直观证据，也无线性回归分析得出的不对称性的统计学证据。
本回顾所纳入一些试验的分配隐匿不适当或不明确。其结果是较严重的病例被优先分配到白蛋白治疗组，因此而造成该组的死亡率增高。不过，当我们单独对那些采用分配隐匿方法以减少预知分配结果危险的试验进行了重复分析，得到了几乎相同的估计值。
图2 本系统回顾所采用发生死亡的24项试验的漏斗图形
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结果的提示
本研究对使用白蛋白的30项相对小规模的随机试验进行回顾分析，其结果对临床实践具有多大程度的普遍意义？我们认为这应由面对具体病人的临床医师来判断43。然而，与本研究类似的回顾性分析包含许多研究，其优点在于结果来自范围广泛的病人。由于这些研究得到一致结果，所以在这个范围内的病人应用这些结果是合理的43。此外，目前获准使用白蛋白的适应证是低血容量、烧伤和低白蛋白血症，我们确信，我们所综合的资料是用于这些适应证的、至今能获得的全部随机化证据。
人白蛋白可增加死亡率是否存在一种合理的机制？在低血容量和低白蛋白血症中使用白蛋白，是人们认为其能有效地替代容量和支持胶体肿胀压44，但是白蛋白也被认为具有抗凝性质如抑制血小板聚集和增强抗凝血酶Ⅲ对活化因子Ⅹa的抑制等44，而这些抗凝活性对危重病人特别是发生出血性低血容量的病人可能是有害的。再者，已知白蛋白是跨毛细血管膜分布的，而危重病人的这一过程加快45。由此提示白蛋白渗漏到血管外间隙增多可减少跨毛细血管壁的肿胀压差而更易导致水肿45。
, 百拇医药
结论
由于本回顾是在仅有少数死亡的相对小规模试验的基础上进行的，所以在解释结果时必须谨慎。然而，我们认为可从这些结果中得出一个合理的结论，即应重新审视在危重病人处理中使用人白蛋白。应该强调人白蛋白只应在充分隐匿分组或严格指导下以死亡率为终点的随机对照试验中使用。在可获得此类数据之前，仍需要对使用白蛋白的适应证进行审核。 关键提示
在处理危重病人时使用人白蛋白溶液已超过50年
目前获准使用白蛋白的适应证是休克的急诊治疗、烧伤的急性处理和与低蛋白血症相关的临床情况
我们对随机对照试验的系统性回顾显示，在各病种中白蛋白治疗组的死亡危险高于比较组
文后致谢部分、研究组成员姓名及参考文献从略，编者承索提供或经BMJ网址(www.bmj.con)免费检索, 百拇医药
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990217
Human albumin administration in critically ill patients:
systematic review of randomised controlled trials
Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers
摘要
目的：量化人白蛋白或血浆白蛋白对危重病人死亡率的影响。
, http://www.100md.com
设计：对治疗低血容量、烧伤或低白蛋白血症危重病人时分别使用人白蛋白、血浆白蛋白或均不使用或使用晶体溶液的随机对照试验进行系统回顾。
对象：30项随机对照试验，包括1419例随机病人。
主要结果的评价指标：每项试验随访结束时所有原因导致的死亡率。
结果：在各类病人中，白蛋白治疗组的死亡危险度高于对照组。给予白蛋白的死亡危险度在低血容量、烧伤和低白蛋白血症中分别为1.46(95%可信区间为0.97～2.22)、2.40(1.11～5.19)和1.69(1.07～5.19)；使用白蛋白的总死亡相对危险度为1.68(1.26～2.23)。在固定效应模式下，使用白蛋白者死亡危险度的总差别为6%(95%可信区间为3%～9%)。以上数据提示，在每17例给予白蛋白治疗的危重病人中就有1例额外的死亡。
结论：没有证据证明给予白蛋白可降低包括低血容量、烧伤或低白蛋白血症等危重病人的死亡率。相反，强烈提示其可增高死亡率。因此对危重病人使用白蛋白应立即给予重新审视，而且只限于在严格指导下的随机对照试验中使用。
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引言
急性或慢性疾病病人的血清白蛋白浓度与死亡危险呈负相关。据一项对符合特殊标准队列研究所做的系统性回顾分析，血清白蛋白浓度每下降2.5g/L，可增加24%～56%的死亡危险1，两者间的联系在用其它已知危险因素和原有疾病校正后依然存在。有些评论者还提出了白蛋白分子具有直接保护作用的可能性。目前，人白蛋白溶液广泛应用于处理多种内科和外科问题，其部分原因是由于血清白蛋白与死亡率之间的联系。可以使用人白蛋白的指征是休克和其它急需恢复血容量的情况、烧伤的急症处理及低蛋白血症2。
与其它胶体溶液及晶体溶液相比，人白蛋白溶液的价格昂贵3，以等体积而论，人白蛋白溶液是羟乙基淀粉价格的2倍，而比氯化钠和林格(Ringer′s)乳酸盐之类的晶体溶液贵30倍以上。由于人白蛋白的高价和来源有限，因此，其使用只能限于那些已被证明有效的指征。为量化人白蛋白溶液在处理如受伤或手术引起的低血容量、烧伤和低蛋白血症等危重病人时对死亡率的作用，我们对随机对照试验进行了系统性回顾。
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方法
试验的认定
我们的目的是认定截至1998年3月可用于本研究的所有相关的随机对照试验。随机对照试验的定义为采用随机或某种半随机分配方法将研究对象分组，以接受两种(或多种)干预措施中的一种。该定义于1992年11月英国Cochrane中心正式成立时在牛津举行的一个国际会议上得到认可。我们试图认定所有对因外伤或手术引起的低血容量、烧伤或低白蛋白血症的危重病人使用人白蛋白或血浆白蛋白(分别补充白蛋白或血浆白蛋白与不补充白蛋白或血浆白蛋白或补充晶体溶液进行比较)的随机对照试验，比较不同白蛋白补充水平的研究也包括在内。
试验认定是由计算机在Cochrane Controlled Trials Register、Medline、Embase和BIDS科技报告索引(检索策略由IR提供)中检索；或手工检索29种国际性杂志或一些液体复苏国际会议会刊；或在所有被列入试验的参考文献表中查找；或通过与被认定试验的作者联系并向他们询问可能已进行的任何已发表或未发表的试验。以上认定不受语言限制。为认定未发表的试验，我们检索了Medical Editors′ Trials Amnesty的登记者4并与Bio Products Laboratory (Zenalb)、Centeon (Albuminar) 和Alpha Therapeutic UK (Albutein)的医学负责人进行了接触。
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结果评价和数据提取
结果评价的指标是在每项试验计划的随访结束时因所有原因导致的死亡率。对所有试验我们收集了参与者类型、处理的详情、分配隐匿的质量和随访结束时的死亡率等方面的数据，并用Schulz等5的方法评定分配隐匿的质量。我们用简单分类形式搜寻死亡率数据，而并不对死亡时间提取数据。如有报告未包括每组的死亡数时，便向作者索取此数据。由两位研究者独立地提取数据，遇有分歧时经讨论加以解决。
数据分析和统计学方法
应用Mantel-Haenszel方法计算每项试验的死亡相对危险度、危险度差别和95%可信范围，以期用Rev Man(Review Manager)统计软件来处理基础数据。当一个组没有数据时，软件即在2×2表的每个空格中加0.5。我们用χ2检验来测定试验间的不均一性，P≤0.05则表明不均一性有统计学的显著性意义。只要不存在统计学上的不均一性，便采用一种固定效果模式来计算总相对危险度和95%可信范围。
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为检查选择性收入有阳性发现的随机化试验(发表或其它选择性偏差)而导致对综合分析结果造成偏差的程度，我们制作了一个漏斗图形并按Egger等6提出的回归方法确定漏斗图形的不对称性；并且在漏斗图形中使用了对数比数比，因为这是Egger等描述的漏斗图形不对称性回归分析中使用的方法。我们用简单非加权线性回归方法，以标准正态偏离(以对数比数比除以其标准误表示)比估计精密度(以标准误的倒数表示)进行回归分析。回归曲线距零的截距越大，则不对称性越大，综合分析产生偏差估计的可能性也越大。如Egger等所建议，我们将P<0.1认定为显著的不对称。
结果
我们认定了符合研究纳入标准的全部32项随机对照试验7-38，详见附表。通过发表的报告或与作者联系，可以获取其中30项试验的死亡率。另外两项无法获得死亡率数据的试验共有42例随机化病例，占符合我们标准的所有试验随机化病例总数的3%22-31。其中一项是在Medical Editors′ Trials Amnes-ty登记的未发表试验，我们直接从试验者处获取包括死亡率在内的更详细的情况。有6项试验在处理组和比较组中均未发生死亡8，12，23，25，26，35。
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Lucas等的试验已发表在5篇报告中21，39-42。早期的一个报告给出了52例随机化病人(其中27例分配在输白蛋白组，25例分配在不输白蛋白组)的死亡率数据，后续发表的论文报道该试验继续进行至94例随机化病人。但有关所有这94例病人的死亡率数据却未曾发表，经与作者联系后仍无法获得，因此我们只能介绍52例病人的结果。
在处理组或对照组中发生一例以上死亡的24项试验中，13项包括了一种分配隐匿方法，以减少预先知道治疗分配结果的危险(药房控制随机化或序数编号密封在不透明的信封内)。另有7项试验的隐匿情况不明，4项试验的隐匿方法不当(附表)。
在各类病人中，白蛋白治疗组的死亡危险要高于比较组(图1)。使用白蛋白后低血容量组的死亡相对危险度为1.46(95%可信区间为0.97～2.22)、烧伤组为2.40(1.11～5.19)；低白蛋白血症组为1.69(1.07～2.67)；试验组内、组间或与总体间无显著性差异(χ2=15.32，df=23，P>0.2)；使用白蛋白的总死亡相对危险度为1.68(1.26～2.23)。
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死亡率的危险度差别亦无显著性差异(χ2=36.69，df=29，P>0.1)；使用白蛋白的死亡危险度的总差别为6%(95%可信区间为3%～9%)。
图2显示有死亡发生的24项试验的漏斗图形，无明显不对称性的证据；对漏斗图形不对称性的回归分析产生的截距为-0.39，P=0.33，表明没有选择性偏差的统计学证据。
我们对13项充分分配隐匿并发生死亡的试验进行了重复分析13，15，16，19，20，24，27-29，32，34，37，38。低血容量组使用白蛋白的相对死亡危险度为1.39(0.80～附表 比较是否给予白蛋白或晶体溶液的符合纳入标准的随机试验总结2.40)；烧伤组为2.47(0.69～8.79)；低蛋白血症组为1.71(0.92～3.18)。各病种的试验组间无显著性差异(χ2=4.42，df=12，P>0.2)，使用白蛋白的总死亡相对危险度为1.61(1.09～2.38)。因此，把分析限制在适当隐匿的试验中对各组或总相对危险度几乎没有影响。
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试验
危重症
病人数
处理
对照
随访期
总死亡数
分配隐匿*
低血容量
Skillman等31
手术
16
25%浓缩低盐白蛋白1g/kg
, 百拇医药
5%白蛋白溶于盐水
林格乳酸液加5%右旋
糖酐
1天
不详
2
Shah等27
外伤
20
5%低盐白蛋白溶于林格
乳酸液
林格乳酸液
不定
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5
3
Lowe等20
外伤
171
50g白蛋白200ml溶于林格
乳酸液
林格乳酸液
5天
6
3
Boutros等9
, 百拇医药 手术
24
白蛋白溶于5%右旋糖酐
5%右旋糖酐溶于林格
乳酸液(n=9)或溶于
0.45%盐水(n=8)
4天
2
2
Virgilio等33
手术
29
, 百拇医药
5%白蛋白溶于林格乳酸液
林格乳酸液
2
周2
2
Lucas等21
外伤
52
手术中用150g低盐白蛋白，术后5天150g/日
, 百拇医药 不补白蛋白
至液体正平
衡或进食
7
1
Zetterstrom等37
手术
30
手术结束时用20%白蛋白
100ml，手术当日200ml，术后
3日100ml/日
不补白蛋白
, 百拇医药
不定
1
3
Zetterstrom38
手术
18
5%白蛋白保持肺动脉闭塞
压同手术前水平
林格平衡电解质液保持肺
动脉压与手术前水平相当
不定
2
, 百拇医药
3
Grundman等17
手术
17
人白蛋白和晶体液
仅用晶体液
5天
1
2
Rackow等30
外伤及脓血症
17
, 百拇医药 5%白蛋白
0.9%生理盐水
至出院
12
2
Gallargher等12
手术
10
5%白蛋白
林格乳酸液
1天
0
3
, 百拇医药
Nielsen等23
手术
26
手术当日以20%白蛋白100
ml为单位输入80g，术后3
日20g/日
不补白蛋白
4天
0
2
Prien等26
手术
, 百拇医药
12
20%白蛋白维持中心静脉压
同手术前水平
林格乳酸液
不定
0
2
Boldt等8
手术
30
5%白蛋白
不补白蛋白
1天
, 百拇医药
0
3
McNulty等22
手术
28
5%白蛋白
等渗晶体液
不定
不详
2
Woods等36
手术
69
, http://www.100md.com
补充白蛋白
不补充
至出院
1
1
Pockaj等25
血管渗漏
综合征
107
5%白蛋白溶于0.9%盐水
0.9%生理盐水
不定
0
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2
Tpllpfsrud等32
手术
20
需补液时用4%白蛋白
林格乳酸液
48小时
1
3
So等28
早产儿低血压
63
, 百拇医药
30分钟内输5%白蛋白
10mg/kg
30分钟内输0.9%生理
盐水10ml/kg
至出院
12
3
Woittiez等34
手术
31
20%白蛋白
0.9%生理盐水
, 百拇医药
不定
12
3
烧伤
Jelenko等18
烧伤
14
12.5g/L白蛋白溶于高渗晶体液
林格乳酸液
5天
3
2
Goodwin等14
, 百拇医药
烧伤
79
2.5%白蛋白溶于林格乳酸液
林格乳酸液
至出院
14
2
Greenhalgh
等15
烧伤
70
25%白蛋白维持血清水平在
, 百拇医药 2.5至3.5g/dl之间
除非低于1.5g/dl
否则不补白蛋白
至出院
10
3
低白蛋白血症
Bland等7
低白蛋白血症
27
25%白蛋白8ml/kg
5%葡萄糖8ml/kg
, 百拇医药
不定
5
2
Nillson等24
低白蛋白血症
(术后)
59
手术后3天内白蛋白
20-25g/日
不补白蛋白
至出院
1
3
, 百拇医药
Brown等10
低白蛋白血症
67
TNP加白蛋白
不补白蛋白
至出院
10
1
Foley等11
低白蛋白血症
40
TNP加白蛋白(20-25g/日，25%白蛋白)
, 百拇医药
不补白蛋白
至出院
13
1
Kanarek等19
低白蛋白血症
24
TNP加白蛋白
不补白蛋白
不定
5
3
Wojtysiak等35
, http://www.100md.com
低白蛋白血症
30
TNP加白蛋白
不补白蛋白
5天
0
1
Greenough等16
低白蛋白血症
早产儿
40
20%低盐白蛋白5mg/kg
, 百拇医药 加维持液体
维持液安慰剂5ml/kg
注射后
24小时
10
3
Golub等13
低白蛋白血症
219
白蛋白37.5g/日至血清白
蛋白>3.0g/dl
不补白蛋白
, 百拇医药
至出院
18
3
Rubin等29
低白蛋白血症
36
TNP加白蛋白
不补白蛋白
至出院
3
3
TNP=非肠道全营养 *分配隐匿：1=不适； 2=不明； 3=适当
, 百拇医药
图1 危重病人与对照组(不用白蛋白或血浆蛋白组分或用晶体溶液进行液体复苏)比较，与处理相关的死亡相对危险度(95%可信区间)的固定效果模式
讨论
在低血容量、烧伤或低蛋白血症病人中，我们未能发现使用白蛋白可降低死亡率的证据，反而却得到一个其增加死亡危险的强烈提示。总之，使用白蛋白治疗的病人死亡危险度为6%(95%可信区间为3%～9%)，高于未接受白蛋白治疗的病人。
研究的限制
选择死亡率作为本系统回顾评价结果的指标出于以下一些理由。在危重疾病的进程中，死亡或存活是病人最直接、最重要的临床相关结果，而且几乎所有研究都报告了死亡病例。再者，与病理生理学结果的数据相比，死亡率数据比较不易出现测量误差或偏差报告。使用一个病理生理学的最终表现作为一种相反结果的代表可推测出两者间的直接关系，但此种推测有时是不适当的。最后，试验收集大量病理生理学的最终表现，为显示明显的治疗效果而对其选择性地发表，常可导致偏差。由于我们从所有列入的试验中(除2项以外)获取死亡率数据，所以因选择性发表试验结果而导致偏差的可能性极小。危重病人很可能伴有多器官衰竭，因而对其死亡原因的确定带来了问题并易于形成偏差，我们对所有原因导致的死亡率进行了检查。随访时间的长短在许多试验中未能特别记录，但在能提供此数据的试验中，随访均在第一周进行或直至出院。
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发表的偏差对系统回顾的真实性来说，是一个潜在威胁，但对本研究不太可能带来重大影响。因为既无漏斗图形不对称性的直观证据，也无线性回归分析得出的不对称性的统计学证据。
本回顾所纳入一些试验的分配隐匿不适当或不明确。其结果是较严重的病例被优先分配到白蛋白治疗组，因此而造成该组的死亡率增高。不过，当我们单独对那些采用分配隐匿方法以减少预知分配结果危险的试验进行了重复分析，得到了几乎相同的估计值。
图2 本系统回顾所采用发生死亡的24项试验的漏斗图形
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结果的提示
本研究对使用白蛋白的30项相对小规模的随机试验进行回顾分析，其结果对临床实践具有多大程度的普遍意义？我们认为这应由面对具体病人的临床医师来判断43。然而，与本研究类似的回顾性分析包含许多研究，其优点在于结果来自范围广泛的病人。由于这些研究得到一致结果，所以在这个范围内的病人应用这些结果是合理的43。此外，目前获准使用白蛋白的适应证是低血容量、烧伤和低白蛋白血症，我们确信，我们所综合的资料是用于这些适应证的、至今能获得的全部随机化证据。
人白蛋白可增加死亡率是否存在一种合理的机制？在低血容量和低白蛋白血症中使用白蛋白，是人们认为其能有效地替代容量和支持胶体肿胀压44，但是白蛋白也被认为具有抗凝性质如抑制血小板聚集和增强抗凝血酶Ⅲ对活化因子Ⅹa的抑制等44，而这些抗凝活性对危重病人特别是发生出血性低血容量的病人可能是有害的。再者，已知白蛋白是跨毛细血管膜分布的，而危重病人的这一过程加快45。由此提示白蛋白渗漏到血管外间隙增多可减少跨毛细血管壁的肿胀压差而更易导致水肿45。
, 百拇医药
结论
由于本回顾是在仅有少数死亡的相对小规模试验的基础上进行的，所以在解释结果时必须谨慎。然而，我们认为可从这些结果中得出一个合理的结论，即应重新审视在危重病人处理中使用人白蛋白。应该强调人白蛋白只应在充分隐匿分组或严格指导下以死亡率为终点的随机对照试验中使用。在可获得此类数据之前，仍需要对使用白蛋白的适应证进行审核。 关键提示
在处理危重病人时使用人白蛋白溶液已超过50年目前获准使用白蛋白的适应证是休克的急诊治疗、烧伤的急性处理和与低蛋白血症相关的临床情况我们对随机对照试验的系统性回顾显示，在各病种中白蛋白治疗组的死亡危险高于比较组文后致谢部分、研究组成员姓名及参考文献从略，编者承索提供或经BMJ网址(www.bmj.con)免费检索, 百拇医药