恩亚智通对小鼠东莨菪碱和戊巴比妥智力障碍的影响
作者：黄仁彬 杨斌 梁钢 林军 陈家欢 黄志明 曾东生 蒋伟哲
单位：黄仁彬 杨斌 梁钢 林军 陈家欢 黄志明：广西医科大学药理学教研室 南宁 530021; 曾东生 蒋伟哲：广西医科大学MR研究所 南宁 530021
关键词：恩亚智通；戊巴比妥；东莨菪碱；方向辨别障碍；记忆障碍；脑血流量
广西医科大学990222
摘要 目的：观察恩亚智通对智力低下的疗效。方法：应用实验动物模型研究恩亚智通口服液对氢溴酸东莨菪碱记忆障碍(跳台法)和戊巴比妥方向辨别障碍(Y型水迷路法)的影响。结果：连续给10～15 d的恩亚智通口服液(5～10 g/kg,灌胃),对小鼠东莨菪碱所致的记忆障碍和戊巴比妥所致的方向辨别障碍有显著的改善作用，并能明显地增加脑血流量和供氧量。结论：恩亚智通能显著地改善智力障碍和增加脑血流量。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 R965
EFFECT OF ENYAZHITONG ON MENTAL DISORDER CAUSED BY BOTH PHENOBARBITAL AND SCOPOLAMINE IN MICE
Huang Renbin,Yang Bin,Liang Gang,et al
(Department of Pharmacology,Guangxi Medical University,Nanning 530021)
Abstract Objective:To investigate the effect of Enyazhitong on mental disorder.Methods:The effect of Enyazhitong on phenobarbital-induced disorientation was examined by the Y water maze test,and its effect on scopolamine-caused memory deficiency was investigated by using the step down test in mice.Results:Phenobarbital-induced disorientation and scopolamine-caused memory deficiency were markedly improved by the treatment with Enyazhitong at the doses of 5～10 g/kg,i.g, for 10～15 days,and the cerebral blood flow and oxygen supply were also significantly increased by this treatment.Conclusion:Both mental disorder and blood flow in brain were improved significantly by the treatment with Enyazhitong.
, 百拇医药
Key words Enyazhitong;phenobarbital;scopolamine;disorientation;memory deficiency;cerebral blood flow
恩亚智通口服液是广西医科大学MR研究所从黄芪等中草药提取的制剂,临床上对小儿智力发育不全、老年性痴呆、及脑血管性疾病如脑血栓形成和其它中枢神经系统病变引起的记忆障碍有较好的疗效。为进一步探索恩亚智通的药理作用和临床应用价值，本文对恩亚智通口服液进行了有关的药效学研究。
1 材料
1.1 药品：恩亚智通口服液，由广西医科大学MR研究所提供，批号960618，每毫升含生药0.4 g；脑复康，由广东制药工业公司华南制药厂出品，批号950120；氢溴酸东莨菪碱注射液，成都制药一厂出品，批号941105。
1.2 动物：昆明种小鼠，普通级，体质量20～24 g，雄性，由广西医科大学实验动物中心提供。
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1.3 实验装置：
1.3.1 Y型水迷路：一侧支路用黑色塑料外套遮住光线形成暗道，另一侧支路暴露于光线之下为明道。明道终端装有略高出水面的平台，当小鼠游至明道，抵达平台可以得到休息。测定时水迷路箱中水温为(28±1)℃，水深为10 cm。
1.3.2 跳台：为一10 cm×10 cm×12 cm的反射箱，底面铺以铜栅，间距0.5 cm，可以通电，通过变压器调节电压和刺激强度。左后角置一高和直经均为4.5 cm的平台，当小鼠受到电刺激时跳回平台以避免伤害性刺激。
2 方法
2.1 恩亚智通对小鼠东莨菪碱所致的获得性记忆障碍的改善作用：小鼠90只，随机分组，各组均连续灌胃给药10 d，于第9天上午灌胃给药1h后开始训练。训练前10 min，除正常对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射东莨菪碱2mg/kg，然后按文献[1～3]方法进行训练，并记录5min内触电次数。于第11天上午给药1h后重新测试，测时先将小鼠放在跳台上，同时启动秒表，记录小鼠第1次跳下的时间，此为触电潜伏期，并记录小鼠5min内跳下次数(即错误次数)，作为记忆指标。
, 百拇医药
2.2 恩亚智通对小鼠脑血流量的影响：小鼠52只，随机均分为4组，各组连续灌胃给药15 d。于末次给药1h后，将小鼠逐只断头，立即按秒表记录断头后至张口喘气停止的时间作为耐缺氧指标[4]。
2.3 恩亚智通对小鼠戊巴比妥所致的方向辨别障碍的保护作用：小鼠70只，随机均分5组(n=14)，各组连续灌胃给药15 d，于第11天起开始测定。每天测定前15 min模型组和给药组小鼠分别腹腔注射戊巴比妥钠15 mg/kg，正常对照组腹腔注射生理盐水，训练时将小鼠从水迷路箱的长臂端尾对Y型叉口轻轻放入水中，以其在15 s内抵达平台为正确反应，小鼠抵达平台休息15 s后再重复测定，每天测定10次，连续5 d。经多次训练，小鼠获得经明道游至平台可得到休息的记忆，以各组小鼠每天正确反应均数作为评价指标[5～7]。
3 结果
3.1 恩亚智通对小鼠东莨菪碱所致的获得性记忆障碍的改善作用：结果为较大剂量的东莨菪碱可致显著的记忆障碍,使触电潜伏期缩短，增加错误次数。给予恩亚智通口服液后可延长触电潜伏期，降低错误次数，表明对东莨菪碱引起的记忆获得性障碍有明显的改善作用(见表1)。
, 百拇医药
表1 恩亚智通对东莨菪碱所致记忆
障碍的改善作用(
±s) 组 别
n
剂量
触电潜伏期(t/s)
错误次数
正常对照
16
110.7±93.5*
1.6±1.0*
, http://www.100md.com 模型组
16
47.1±47.0
2.9±1.6
脑复康
16
30 mg/kg
93.6±81.1
1.8±0.9*
恩亚智通
16
5 g/kg
, http://www.100md.com 116.2±105.3*
2.0±1.2
恩亚智通
16
10 g/kg
134.5±94.1**
1.5±1.0**
与模型组比较：*P<0.05,**P<0.01
3.2 恩亚智通对小鼠脑血流量的影响： 当脑血流增加时，可增加脑组织的供氧、延长从断头后至喘气停止的时间。结果为连续灌胃给与恩亚智通口服液15 d可延长喘气时间，表明能显著地增加脑血流量和供氧量(见表2)。
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表2 恩亚智通对小鼠脑血流量的影响(
±s) 组 别
n
剂 量
张口喘气时间(t/s)
正常对照
13
-
17.2±1.7
脑复康
13
30 mg/kg
, http://www.100md.com
19.5±2.0
恩亚智通
13
5 g/kg
19.4±1.7
恩亚智通
13
10 g/kg
19.5±1.3*
与正常对照组比较：*P<0.05
3.3 恩亚智通对小鼠戊巴比妥所致的方向辨别障碍的保护作用： 戊巴比妥对中枢神经系统具有显著的抑制作用，导致方向辨别障碍。连续给与恩亚智通口服液14、15 d后可明显提高正确辨别方向的能力，表明对小鼠戊巴比妥引起的方向辨别障碍有一定的改善作用(见表3)。
, 百拇医药
表3 恩亚智通对戊巴比妥所致方向辨别障碍的保护作用(
±s) 组 别
剂量
第1天
第2天
第3天
第4天
第5天
正常对照
7.2±2.1*
7.8±2.2
8.6±1.7
, 百拇医药
8.7±1.3
9.2±1.0
模型组
4.9±3.0
7.4±2.4
8.3±1.4
8.4±1.9
8.8±1.3
脑复康
30 mg/kg
6.4±2.7
7.8±2.3
, 百拇医药
8.0±1.9
8.9±1.3
8.8±1.6
恩亚智通
5 g/kg
4.8±2.8
7.2±2.2
8.9±0.9
9.7±0.5*
9.7±0.5*
恩亚智通
10 g/kg
, http://www.100md.com
5.1±3.5
7.2±2.5
8.7±1.3
9.1±1.4
9.3±1.3
与模型组比较：*P<0.05
4 讨论
小儿智力低下是先天性或后天性因素如营养缺乏、缺氧、颅脑损伤和内分泌疾病等引起，至今尚没有确切疗效的药物，为此，许多研究者正努力挖掘有效的药物。本研究结果表明，恩亚智通口服液对氢溴酸东莨菪碱所致的学习记忆障碍有显著的改善作用，对戊巴比妥钠引起的小鼠方向辨别障碍也有一定的保护作用。因而认为本品很可能具有提高小儿和其它人群的智力和减缓老年人的智力衰退作用，有望提高弱智儿和老年性痴呆的治疗效果，临床上已初步证实这一药理作用。恩亚智通大、小两个剂量对戊巴比妥所致的方向辨别障碍均有一定的保护作用，其中以小剂量组作用较强，与模型组比较具有明显的差异。这两个剂量作用强度的差异可能与机体病理机能状态和药物的剂量有关，在病理机能状态下，只有这一适合的剂量才能产生最大的药理效应而没有不良作用。人的记忆和思维功能与中枢神经系统尤其是胆碱能神经功能密切相关，目前的研究还缺乏证据证明恩亚智通是否能提高胆碱能神经的机能、提高乙酰胆碱的含量和胆碱受体功能。
, 百拇医药
国内外对老年性痴呆危险因素已进行了广泛的研究，许多因素诸如遗传、年龄、职业和某些疾病等与本病有关。据报道约有70余种疾病如高血压、高脂血症、糖尿病、脑器质性精神障碍性疾病、药物和酒精中毒等可使痴呆的发病率升高，其中脑血管性痴呆较为常见[8]，此病的基础疾病是脑血管病，其主要的病理变化是动脉粥样硬化。此外，大量研究业已证实,血液流变性的异常与缺血性脑中风有密切的关系，陈楷等[9]研究证明脑血管疾病患者广泛存在血粘度异常和红细胞变形能力明显降低，因而引起脑血流量下降，这种长期的低灌注，导致脑细胞缺氧和能量代谢障碍，进而导致脑痴呆的发生。本研究表明，恩亚智通能明显增加脑血流量和供氧量，临床上对老年性痴呆的改善作用可能与这药理作用有关。我们另一研究已初步证明本品具有一定的降胆固醇和甘油三酯作用，这也可能有利于预防和减轻血管动脉粥样硬化、改善脑血液循环和脑血管性痴呆或脑血栓形成。至于恩亚智通是否能通过降低血粘度和提高红细胞的变形能力而促进脑血循环尚待进一步研究。
参考文献
, http://www.100md.com
1 陈 奇.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1993.892～894
2 徐秋萍.党参复方对化学药物所致小鼠记忆损伤的改善作用.中药药理与临床,1989,5(2):25
3 徐叔云，卞如濂，陈 修.药理实验方法学.北京：人民卫生出版社,1991.660～661
4 陈 奇.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1993.783～784
5 程秀娟.脑血管扩张剂-尼莫地平、硝苯吡啶和长春胺对大鼠和小鼠记忆障碍的改善作用.药学学报，1986,21(10):731
6 陈 奇.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1993.895～896
7 黄兆胜，刘明平，万 幸，等.养寿丹改善学习记忆作用的实验研究.中国老年学杂志，1998,18(2):97
8 陶国枢，张京立.老年期痴呆研究进展.中国老年学杂志,1998,18(1):57
9 陈 楷，陈可翼，周文泉,等.老年血管性痴呆和脑血管病患者血液流变学及脑动脉血流速度的研究.中国老年学杂志，1998,18(1):12
收稿日期：1998-06-12, http://www.100md.com
单位：黄仁彬 杨斌 梁钢 林军 陈家欢 黄志明：广西医科大学药理学教研室 南宁 530021; 曾东生 蒋伟哲：广西医科大学MR研究所 南宁 530021
关键词：恩亚智通；戊巴比妥；东莨菪碱；方向辨别障碍；记忆障碍；脑血流量
广西医科大学990222
摘要 目的：观察恩亚智通对智力低下的疗效。方法：应用实验动物模型研究恩亚智通口服液对氢溴酸东莨菪碱记忆障碍(跳台法)和戊巴比妥方向辨别障碍(Y型水迷路法)的影响。结果：连续给10～15 d的恩亚智通口服液(5～10 g/kg,灌胃),对小鼠东莨菪碱所致的记忆障碍和戊巴比妥所致的方向辨别障碍有显著的改善作用，并能明显地增加脑血流量和供氧量。结论：恩亚智通能显著地改善智力障碍和增加脑血流量。
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中国图书资料分类法分类号 R965
EFFECT OF ENYAZHITONG ON MENTAL DISORDER CAUSED BY BOTH PHENOBARBITAL AND SCOPOLAMINE IN MICE
Huang Renbin,Yang Bin,Liang Gang,et al
(Department of Pharmacology,Guangxi Medical University,Nanning 530021)
Abstract Objective:To investigate the effect of Enyazhitong on mental disorder.Methods:The effect of Enyazhitong on phenobarbital-induced disorientation was examined by the Y water maze test,and its effect on scopolamine-caused memory deficiency was investigated by using the step down test in mice.Results:Phenobarbital-induced disorientation and scopolamine-caused memory deficiency were markedly improved by the treatment with Enyazhitong at the doses of 5～10 g/kg,i.g, for 10～15 days,and the cerebral blood flow and oxygen supply were also significantly increased by this treatment.Conclusion:Both mental disorder and blood flow in brain were improved significantly by the treatment with Enyazhitong.
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Key words Enyazhitong;phenobarbital;scopolamine;disorientation;memory deficiency;cerebral blood flow
恩亚智通口服液是广西医科大学MR研究所从黄芪等中草药提取的制剂,临床上对小儿智力发育不全、老年性痴呆、及脑血管性疾病如脑血栓形成和其它中枢神经系统病变引起的记忆障碍有较好的疗效。为进一步探索恩亚智通的药理作用和临床应用价值，本文对恩亚智通口服液进行了有关的药效学研究。
1 材料
1.1 药品：恩亚智通口服液，由广西医科大学MR研究所提供，批号960618，每毫升含生药0.4 g；脑复康，由广东制药工业公司华南制药厂出品，批号950120；氢溴酸东莨菪碱注射液，成都制药一厂出品，批号941105。
1.2 动物：昆明种小鼠，普通级，体质量20～24 g，雄性，由广西医科大学实验动物中心提供。
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1.3 实验装置：
1.3.1 Y型水迷路：一侧支路用黑色塑料外套遮住光线形成暗道，另一侧支路暴露于光线之下为明道。明道终端装有略高出水面的平台，当小鼠游至明道，抵达平台可以得到休息。测定时水迷路箱中水温为(28±1)℃，水深为10 cm。
1.3.2 跳台：为一10 cm×10 cm×12 cm的反射箱，底面铺以铜栅，间距0.5 cm，可以通电，通过变压器调节电压和刺激强度。左后角置一高和直经均为4.5 cm的平台，当小鼠受到电刺激时跳回平台以避免伤害性刺激。
2 方法
2.1 恩亚智通对小鼠东莨菪碱所致的获得性记忆障碍的改善作用：小鼠90只，随机分组，各组均连续灌胃给药10 d，于第9天上午灌胃给药1h后开始训练。训练前10 min，除正常对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射东莨菪碱2mg/kg，然后按文献[1～3]方法进行训练，并记录5min内触电次数。于第11天上午给药1h后重新测试，测时先将小鼠放在跳台上，同时启动秒表，记录小鼠第1次跳下的时间，此为触电潜伏期，并记录小鼠5min内跳下次数(即错误次数)，作为记忆指标。
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2.2 恩亚智通对小鼠脑血流量的影响：小鼠52只，随机均分为4组，各组连续灌胃给药15 d。于末次给药1h后，将小鼠逐只断头，立即按秒表记录断头后至张口喘气停止的时间作为耐缺氧指标[4]。
2.3 恩亚智通对小鼠戊巴比妥所致的方向辨别障碍的保护作用：小鼠70只，随机均分5组(n=14)，各组连续灌胃给药15 d，于第11天起开始测定。每天测定前15 min模型组和给药组小鼠分别腹腔注射戊巴比妥钠15 mg/kg，正常对照组腹腔注射生理盐水，训练时将小鼠从水迷路箱的长臂端尾对Y型叉口轻轻放入水中，以其在15 s内抵达平台为正确反应，小鼠抵达平台休息15 s后再重复测定，每天测定10次，连续5 d。经多次训练，小鼠获得经明道游至平台可得到休息的记忆，以各组小鼠每天正确反应均数作为评价指标[5～7]。
3 结果
3.1 恩亚智通对小鼠东莨菪碱所致的获得性记忆障碍的改善作用：结果为较大剂量的东莨菪碱可致显著的记忆障碍,使触电潜伏期缩短，增加错误次数。给予恩亚智通口服液后可延长触电潜伏期，降低错误次数，表明对东莨菪碱引起的记忆获得性障碍有明显的改善作用(见表1)。
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表1 恩亚智通对东莨菪碱所致记忆
障碍的改善作用(
±s) 组 别n
剂量
触电潜伏期(t/s)
错误次数
正常对照
16
110.7±93.5*
1.6±1.0*
, http://www.100md.com 模型组
16
47.1±47.0
2.9±1.6
脑复康
16
30 mg/kg
93.6±81.1
1.8±0.9*
恩亚智通
16
5 g/kg
, http://www.100md.com 116.2±105.3*
2.0±1.2
恩亚智通
16
10 g/kg
134.5±94.1**
1.5±1.0**
与模型组比较：*P<0.05,**P<0.01
3.2 恩亚智通对小鼠脑血流量的影响： 当脑血流增加时，可增加脑组织的供氧、延长从断头后至喘气停止的时间。结果为连续灌胃给与恩亚智通口服液15 d可延长喘气时间，表明能显著地增加脑血流量和供氧量(见表2)。
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表2 恩亚智通对小鼠脑血流量的影响(
±s) 组 别n
剂 量
张口喘气时间(t/s)
正常对照
13
-
17.2±1.7
脑复康
13
30 mg/kg
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19.5±2.0
恩亚智通
13
5 g/kg
19.4±1.7
恩亚智通
13
10 g/kg
19.5±1.3*
与正常对照组比较：*P<0.05
3.3 恩亚智通对小鼠戊巴比妥所致的方向辨别障碍的保护作用： 戊巴比妥对中枢神经系统具有显著的抑制作用，导致方向辨别障碍。连续给与恩亚智通口服液14、15 d后可明显提高正确辨别方向的能力，表明对小鼠戊巴比妥引起的方向辨别障碍有一定的改善作用(见表3)。
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表3 恩亚智通对戊巴比妥所致方向辨别障碍的保护作用(
±s) 组 别剂量
第1天
第2天
第3天
第4天
第5天
正常对照
7.2±2.1*
7.8±2.2
8.6±1.7
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8.7±1.3
9.2±1.0
模型组
4.9±3.0
7.4±2.4
8.3±1.4
8.4±1.9
8.8±1.3
脑复康
30 mg/kg
6.4±2.7
7.8±2.3
, 百拇医药
8.0±1.9
8.9±1.3
8.8±1.6
恩亚智通
5 g/kg
4.8±2.8
7.2±2.2
8.9±0.9
9.7±0.5*
9.7±0.5*
恩亚智通
10 g/kg
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5.1±3.5
7.2±2.5
8.7±1.3
9.1±1.4
9.3±1.3
与模型组比较：*P<0.05
4 讨论
小儿智力低下是先天性或后天性因素如营养缺乏、缺氧、颅脑损伤和内分泌疾病等引起，至今尚没有确切疗效的药物，为此，许多研究者正努力挖掘有效的药物。本研究结果表明，恩亚智通口服液对氢溴酸东莨菪碱所致的学习记忆障碍有显著的改善作用，对戊巴比妥钠引起的小鼠方向辨别障碍也有一定的保护作用。因而认为本品很可能具有提高小儿和其它人群的智力和减缓老年人的智力衰退作用，有望提高弱智儿和老年性痴呆的治疗效果，临床上已初步证实这一药理作用。恩亚智通大、小两个剂量对戊巴比妥所致的方向辨别障碍均有一定的保护作用，其中以小剂量组作用较强，与模型组比较具有明显的差异。这两个剂量作用强度的差异可能与机体病理机能状态和药物的剂量有关，在病理机能状态下，只有这一适合的剂量才能产生最大的药理效应而没有不良作用。人的记忆和思维功能与中枢神经系统尤其是胆碱能神经功能密切相关，目前的研究还缺乏证据证明恩亚智通是否能提高胆碱能神经的机能、提高乙酰胆碱的含量和胆碱受体功能。
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国内外对老年性痴呆危险因素已进行了广泛的研究，许多因素诸如遗传、年龄、职业和某些疾病等与本病有关。据报道约有70余种疾病如高血压、高脂血症、糖尿病、脑器质性精神障碍性疾病、药物和酒精中毒等可使痴呆的发病率升高，其中脑血管性痴呆较为常见[8]，此病的基础疾病是脑血管病，其主要的病理变化是动脉粥样硬化。此外，大量研究业已证实,血液流变性的异常与缺血性脑中风有密切的关系，陈楷等[9]研究证明脑血管疾病患者广泛存在血粘度异常和红细胞变形能力明显降低，因而引起脑血流量下降，这种长期的低灌注，导致脑细胞缺氧和能量代谢障碍，进而导致脑痴呆的发生。本研究表明，恩亚智通能明显增加脑血流量和供氧量，临床上对老年性痴呆的改善作用可能与这药理作用有关。我们另一研究已初步证明本品具有一定的降胆固醇和甘油三酯作用，这也可能有利于预防和减轻血管动脉粥样硬化、改善脑血液循环和脑血管性痴呆或脑血栓形成。至于恩亚智通是否能通过降低血粘度和提高红细胞的变形能力而促进脑血循环尚待进一步研究。
参考文献
, http://www.100md.com
1 陈 奇.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1993.892～894
2 徐秋萍.党参复方对化学药物所致小鼠记忆损伤的改善作用.中药药理与临床,1989,5(2):25
3 徐叔云，卞如濂，陈 修.药理实验方法学.北京：人民卫生出版社,1991.660～661
4 陈 奇.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1993.783～784
5 程秀娟.脑血管扩张剂-尼莫地平、硝苯吡啶和长春胺对大鼠和小鼠记忆障碍的改善作用.药学学报，1986,21(10):731
6 陈 奇.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1993.895～896
7 黄兆胜，刘明平，万 幸，等.养寿丹改善学习记忆作用的实验研究.中国老年学杂志，1998,18(2):97
8 陶国枢，张京立.老年期痴呆研究进展.中国老年学杂志,1998,18(1):57
9 陈 楷，陈可翼，周文泉,等.老年血管性痴呆和脑血管病患者血液流变学及脑动脉血流速度的研究.中国老年学杂志，1998,18(1):12
收稿日期：1998-06-12, http://www.100md.com