NSAIDs的作用机制研究进展
作者：杨南萍 左川 苏白海
单位：华西医科大学附属第一医院临床免疫科(成都 610041)
关键词：
华西医学WEST CHINA MEDICAL JOURNAL1999年 第14卷 第2期 Vol [中图分类号]R593 [文献标识码]D
[文章编号]1002-0179(1999)02-0255-02
风湿免疫性疾病是指影响骨、关节及周围软组织等的一组疾病。雄居其首的是一大类炎性关节炎。我国流行病学资料示：类风湿关节炎患病率为0.32%～0.38%；强直性脊柱炎为0.1%～0.26%；膝骨关节炎老年人49%有之。这众多病人在治疗上都涉及到使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)。一大批NSAIDs药亦应运而生。对它们作用机制的研究成了近年来的热点。
, 百拇医药
研究证明：血管炎系炎症的集中表现，疼痛为其主要症状。炎性介质的产生和释放导致了抗体组织的损伤。哺乳动物除红细胞外的各种细胞在炎症刺激时可释放出花生四烯酸(AA)，它经环氧化酶(COX)代谢生成前列腺素。它作为重要的炎性介质、致痛觉敏感性和致热性物质在病变局部浓度很高，引致红肿热痛。故在随后对NSAIDs作用机制的研究中它起举足轻重的作用。
100年前德国科学家Hoffmam将阿司匹林用为第一个NSAIDs合成并推向市场，从而标志着一个崭新的抗炎治疗时代的开始，并逐渐发展成为一大类百余种药物群。但其作用机制不明。
直到1971年，英国的JoAn Vane博士的研究表明：NSAIDs的作用机理是通过抑制了炎症介质前列腺生物合成中的COX，从而阻断AA经过内过氧化物转化为前列腺素合成而实现其抗炎、止痛、解热作用的。也正因此消除了保护胃和肾的前列腺素，而引致相应的副作用。
进入90年代，对NSAIDs作用机理的研究有了突破性的进展。经分子生物学研究发现了两种完全不同的COX，即环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)。而NSAIDs的抗炎作用正是由于抑制了COX-2得以实现。而胃肠粘膜和肾毒性的产生是因抑制了COX-1而致(见图1)。
, 百拇医药
COX-2主要存在于细胞核周围，而COX-1多在内浆网附近。COX-2的活动基因具有和糖皮质激素、细胞因子及12-6的结合点，提示COX-2的调节方式较为复杂。两种COX有相同的分子量、有60%的同源性。COX-2又名诱导性蛋白。它的出现和细胞、组织损伤有关。COX-1为要素性蛋白，它是维持人体生理需要的要素酶。
COX-1的功能为维持正常的生理活动。动物研究表明COX-1存在于大多数组织中，包括：肾、胃、血管内皮及血小板细胞。研究人员发现人体胃、小肠、子宫、乳腺、胸腺、睾丸、肾脏及胰含有中低水平COX-1。浓度趋于相对稳定。产生的介质包括：血栓素A2参与血小板凝集；前列环素传递胃粘膜保护机制，具有血管内皮抗血栓形成作用；胃前列腺素E2保护胃内壁；肾前列腺素E2可对肾功能产生生理学影响。
纵观以往的大多数NSAIDs，对COX-1和COX-2的选择性抑制欠佳，如消炎痛、炎痛喜康等对COX-1的抑制作用强于COX-2，所以表现出胃肠副作用高发率和高毒性指数。
, 百拇医药
COX-2似乎具有激发炎症的功能，COX-2在人体大部分组织中表达水平非常低(除前列腺、脑、睾丸及肺之外)。但是还发现COX-2存在于与炎症有关的白细胞(单核细胞及巨噬细胞)以及位于滑膜关节的细胞中(滑膜细胞和软骨细胞)。COX-2也可通过适当的刺激反应在几乎所有组织类型中产生。COX-2的浓度很低，在正常情况下几乎不能被测出。但在炎症期间，其表达水平大幅度上升高达80倍。产生的介质为前列腺素，参与炎症过程。
这一发现的面世，给NSAIDs的研究、开发指明更清晰的方向，对关节炎的疼痛治疗正进入一个强效更安全经济理想的新阶段，亦有研究发现，根据NSAIDs对关节软骨代谢的影响，又分为对软骨合成有抑制或有促进的两类。所以对NSAIDs作用机制更深入的研究，对新的高度选择性抑制剂的开发，将是21世纪NSAIDs发展的主攻方向。
(参考文献1～10略)
(收稿日期：1999-02-25), 百拇医药
单位：华西医科大学附属第一医院临床免疫科(成都 610041)
关键词：
华西医学WEST CHINA MEDICAL JOURNAL1999年 第14卷 第2期 Vol [中图分类号]R593 [文献标识码]D
[文章编号]1002-0179(1999)02-0255-02
风湿免疫性疾病是指影响骨、关节及周围软组织等的一组疾病。雄居其首的是一大类炎性关节炎。我国流行病学资料示：类风湿关节炎患病率为0.32%～0.38%；强直性脊柱炎为0.1%～0.26%；膝骨关节炎老年人49%有之。这众多病人在治疗上都涉及到使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)。一大批NSAIDs药亦应运而生。对它们作用机制的研究成了近年来的热点。
, 百拇医药
研究证明：血管炎系炎症的集中表现，疼痛为其主要症状。炎性介质的产生和释放导致了抗体组织的损伤。哺乳动物除红细胞外的各种细胞在炎症刺激时可释放出花生四烯酸(AA)，它经环氧化酶(COX)代谢生成前列腺素。它作为重要的炎性介质、致痛觉敏感性和致热性物质在病变局部浓度很高，引致红肿热痛。故在随后对NSAIDs作用机制的研究中它起举足轻重的作用。
100年前德国科学家Hoffmam将阿司匹林用为第一个NSAIDs合成并推向市场，从而标志着一个崭新的抗炎治疗时代的开始，并逐渐发展成为一大类百余种药物群。但其作用机制不明。
直到1971年，英国的JoAn Vane博士的研究表明：NSAIDs的作用机理是通过抑制了炎症介质前列腺生物合成中的COX，从而阻断AA经过内过氧化物转化为前列腺素合成而实现其抗炎、止痛、解热作用的。也正因此消除了保护胃和肾的前列腺素，而引致相应的副作用。
进入90年代，对NSAIDs作用机理的研究有了突破性的进展。经分子生物学研究发现了两种完全不同的COX，即环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)。而NSAIDs的抗炎作用正是由于抑制了COX-2得以实现。而胃肠粘膜和肾毒性的产生是因抑制了COX-1而致(见图1)。
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COX-2主要存在于细胞核周围，而COX-1多在内浆网附近。COX-2的活动基因具有和糖皮质激素、细胞因子及12-6的结合点，提示COX-2的调节方式较为复杂。两种COX有相同的分子量、有60%的同源性。COX-2又名诱导性蛋白。它的出现和细胞、组织损伤有关。COX-1为要素性蛋白，它是维持人体生理需要的要素酶。
COX-1的功能为维持正常的生理活动。动物研究表明COX-1存在于大多数组织中，包括：肾、胃、血管内皮及血小板细胞。研究人员发现人体胃、小肠、子宫、乳腺、胸腺、睾丸、肾脏及胰含有中低水平COX-1。浓度趋于相对稳定。产生的介质包括：血栓素A2参与血小板凝集；前列环素传递胃粘膜保护机制，具有血管内皮抗血栓形成作用；胃前列腺素E2保护胃内壁；肾前列腺素E2可对肾功能产生生理学影响。
纵观以往的大多数NSAIDs，对COX-1和COX-2的选择性抑制欠佳，如消炎痛、炎痛喜康等对COX-1的抑制作用强于COX-2，所以表现出胃肠副作用高发率和高毒性指数。
, 百拇医药
COX-2似乎具有激发炎症的功能，COX-2在人体大部分组织中表达水平非常低(除前列腺、脑、睾丸及肺之外)。但是还发现COX-2存在于与炎症有关的白细胞(单核细胞及巨噬细胞)以及位于滑膜关节的细胞中(滑膜细胞和软骨细胞)。COX-2也可通过适当的刺激反应在几乎所有组织类型中产生。COX-2的浓度很低，在正常情况下几乎不能被测出。但在炎症期间，其表达水平大幅度上升高达80倍。产生的介质为前列腺素，参与炎症过程。
这一发现的面世，给NSAIDs的研究、开发指明更清晰的方向，对关节炎的疼痛治疗正进入一个强效更安全经济理想的新阶段，亦有研究发现，根据NSAIDs对关节软骨代谢的影响，又分为对软骨合成有抑制或有促进的两类。所以对NSAIDs作用机制更深入的研究，对新的高度选择性抑制剂的开发，将是21世纪NSAIDs发展的主攻方向。
(参考文献1～10略)
(收稿日期：1999-02-25), 百拇医药