果胶钙包被放射性核素制剂在结肠内释放的研究
作者：杜明华 沈明霞 吴复平 安吉姜晓群 张钧寿
单位：南京铁道医学院附院核医学科(南京 210009)； 中国药科大学药剂教研室(南京 210009)
关键词：放射性制剂；药物结肠释放；果胶钙
华西医学WEST CHINA MEDICAL JOURNAL1999年 第14卷 第2期 Vol 摘要：用放射性核素标记或与底药混合，利用果胶钙包被底药制成片剂，将这种片剂进入体外模拟消化道环境实验中，12小时内，每小时取样，测定消化液中放射性计数，计算其药物释放率得到时间—释放率曲线。结果表明果胶钙片剂不被胃、小肠酶破坏，只在结肠果胶酶作用下释放底药。在2名志愿者体内实验，照相显像证实了此点，且显示药物移动、释放过程。由此证明果胶钙制剂在结肠内释放底药，对于结肠内局部给药，开辟了一条新途径。
[中图分类号]R817.8 [文献标识码]A
, http://www.100md.com
[文章编号]1002-0179(1999)02-0153-02
The Study of Release of Coated Radionuclide Preparation with Pectic Calcium from Colonic Application
DU Ming-hua,SHEN Ming-xia,WU Fu-ping Angel,JIANG Xiao-qun,ZHANG Jun-shou
Department of Neuclear Medicine the First Affiliated Hospital Nanjing Railway Medical College,Nanjing 210009
University of Pharmacology China,Nanjing 210009
, 百拇医药
Abstract：The radionuclide coated with pectic cacium had been prepared in tablet,which was tested in the simulated human digestive tract.The sample of the digestive juice which was collected every hour within 12 hours was counted by the scintillation counter.The delivery rate based on the counts of the samples could be developed a time-delivery rate curve.The expiremental results demonstrated that the pectic calcium coated tablet was not destroyed in the stomach or small intestine,but in the colon the tablet was broken down to deliver radionuclide labelling-drug which was influened by the pectic enzyme.
, 百拇医药
The same expirement was carried out in two volunteers,the gamma scintilgraphic studies displayed the kinetics of the radionuclide labelled-drug and its delivery process colon.
The preliminary results indicated that a colonic drug delivery system with pectic calcium has developed a broad prospect of local application of drugs.
Key words：Radionuclide preparation;Pectic calcium.
(Received date:1999-02-02)
, 百拇医药
药物局部释放是目前医学治疗发展的一个重要方面，用果胶钙制剂能够使药物在结肠中释放。用放射性核素标记底药，用果胶钙包被底药制成片剂，这种片剂在体外消化道环境中释放率，可提供片剂的代谢情况，同时照相机显像能提供片剂在体内位置、运动、及其释放的证据。目前国内还未见报道。
1 药品与仪器
1.1 药品pectin-Ca(以色列提供)Indomethacin(商品，上海)活性碳(商品，上海)DTPA(商品，无锡)Tc-99m(Mo-99-Tc-99m发生器，北京)
1.2 仪器、FF3106放射性药物测定仪(上海)DPS-3300和3300Micro SPECT(ADDC公司，美国)ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)
2 方法
2.1 全外模拟消化道试验
, 百拇医药
99mTc新鲜淋洗液标记DTPA，或与Indomethain活性碳混合，蒸发后与Pectin-Ca混合压片，再以Pectin-Ca及肠衣二层包被直径制成下列5种制剂进入体外消化道模拟代谢环境实验，即在胃液中2小时、在小肠液中5小时、在果胶酶中10小时，分别取样5ml在活度仪测量，并计算其释放百分率。
制剂Ⅰ：99mTc-DTPA+果胶Ca(100mg)+肠衣
制剂Ⅱ：99mTc-活剂3：99mTc-Indomethain+果胶Ca+肠衣
制剂Ⅲ：活性碳+果胶Ca(700mg)+肠衣
制剂Ⅳ：99mTc Indomethain+果胶Ca(700mg)+肠衣
, 百拇医药
制剂Ⅴ5：99mTc-Indomethain+果胶采集一帧，胸骨剑突做一标志。
3 结果
3.1 体外模拟试验(见图1)
图1.不同底药的释放率
制剂Ⅰ-99mTc-活性碳+果胶C+肠衣
制剂Ⅱ-99mTc-OTPA+果胶C+肠衣
制剂Ⅲ-99mTc-Indomethain+果胶C+肠衣
制剂Ⅳ-99mTc-Indomethain+果胶C
, http://www.100md.com
薄型包被不论底药是DTPA，还是Indomethain,不论有否肠衣体外释放率差别不大(P>0.05)活性碳比较松散99mTc比较易泄漏，而包被厚薄其释放率有明显差异(P<0.01)。
3.2 体内试验(见图2)
2小时内可见胃内药片影像，5～6小时在回盲部可见稍释放影像，6～8小时见升结肠内药物释放影像，23小时见药物释放结肠肠型。
图2.不同包被厚度的释放率
薄型：700mg果胶钙
厚型：1000mg果胶钙
4 讨论
, http://www.100md.com
研究药物在体内的释放，要考虑影响药物制剂释放的因素，在研究口服-结肠释放时，其模拟条件对包被的要求是，在0.1M Hcl 2小时，在7.4pH Sorenser's磷酸缓冲液中3h包被完整[1]，因为包被薄易引起底药过早泄漏，包被厚，底药不易释放，同样影响效果。Mariaune已证实：包被厚度最小为700mg时能对底药进行满意保护、又不影响其释放[2]。我们也得到同样结果。药物的释放与底药的本身结构也有很大关系，如药物结构松散，在制剂过程中不易压成片，故药物易过早释放，活性碳做为底药的制剂就说明了此现象。药物本身是否被标记，对于研究体内代谢动力学有重大帮助[3]。果胶钙制剂在胃内不被分解，在小肠内也不被分解，这是因为胃和小肠内都没有其分解酶，果胶酶存在于结肠中，因此果胶钙制剂能在结肠中大量释放，有否肠衣保护对果胶钙制剂影响不大。果胶是一种存在于多种植物细胞壁的异质类多糖，它主要由D-乳酸及其经糖键联接的甲脂组成，它无毒完全被结肠内酶降解，使其甲基和羰基脱离糖链[2]。
, 百拇医药
在生理和病理条件下，-照相机能监测药物制剂在消化道的位置、运动、释放及吸收，准确定量制剂在不同区域的百分比例，所以示踪剂在照相机图片上的位置与血、尿样药动学提供的药物吸收的位置和程度相一致[4]，与体外模拟消化道环境内药物释放也一致。
同位素技术在研究药制剂的局部释放有重要价值，利用同位素标记或与底药混合能进行体内或体外模拟药物代谢动力学的研究，同时照相显像技术也能对药物制剂在体内的位置、运动、释放、吸收提供客观、有利于药动学资料的解释，且对人体无损伤，因此本法对于今后研究抗肿瘤药物、生物制品的局部释放开辟了广阔的前景。
5 参考文献
1 M.Ashfort,J.T Felld,Attwood and P.Jwoodhead:An in vitro investigation into the suitability of Ph deperdent Polymer's for colonic tarfeting.Int.J Pharm 1993a;91:241-245.
, http://www.100md.com
2 M.Ashford et al:An evatuation of pectin as a carrier for drug targeting to the colon.J.Contr Relese 1993;26:213-220.
3 M Ashford,J T Fell D et al:An in vivo investigation into the suitablity of AH dependent Polyrners for colonic tardeting.Int J Pharm 1993b;261-263.
4 J-G,Hardy et al:Scintigraphic Technigues in studying Colonic Drug Absorption.Int J Phorrmacol 1995;31:77-87.
(收稿日期：1999-02-02), 百拇医药
单位：南京铁道医学院附院核医学科(南京 210009)； 中国药科大学药剂教研室(南京 210009)
关键词：放射性制剂；药物结肠释放；果胶钙
华西医学WEST CHINA MEDICAL JOURNAL1999年 第14卷 第2期 Vol 摘要：用放射性核素标记或与底药混合，利用果胶钙包被底药制成片剂，将这种片剂进入体外模拟消化道环境实验中，12小时内，每小时取样，测定消化液中放射性计数，计算其药物释放率得到时间—释放率曲线。结果表明果胶钙片剂不被胃、小肠酶破坏，只在结肠果胶酶作用下释放底药。在2名志愿者体内实验，照相显像证实了此点，且显示药物移动、释放过程。由此证明果胶钙制剂在结肠内释放底药，对于结肠内局部给药，开辟了一条新途径。
[中图分类号]R817.8 [文献标识码]A
, http://www.100md.com
[文章编号]1002-0179(1999)02-0153-02
The Study of Release of Coated Radionuclide Preparation with Pectic Calcium from Colonic Application
DU Ming-hua,SHEN Ming-xia,WU Fu-ping Angel,JIANG Xiao-qun,ZHANG Jun-shou
Department of Neuclear Medicine the First Affiliated Hospital Nanjing Railway Medical College,Nanjing 210009
University of Pharmacology China,Nanjing 210009
, 百拇医药
Abstract：The radionuclide coated with pectic cacium had been prepared in tablet,which was tested in the simulated human digestive tract.The sample of the digestive juice which was collected every hour within 12 hours was counted by the scintillation counter.The delivery rate based on the counts of the samples could be developed a time-delivery rate curve.The expiremental results demonstrated that the pectic calcium coated tablet was not destroyed in the stomach or small intestine,but in the colon the tablet was broken down to deliver radionuclide labelling-drug which was influened by the pectic enzyme.
, 百拇医药
The same expirement was carried out in two volunteers,the gamma scintilgraphic studies displayed the kinetics of the radionuclide labelled-drug and its delivery process colon.
The preliminary results indicated that a colonic drug delivery system with pectic calcium has developed a broad prospect of local application of drugs.
Key words：Radionuclide preparation;Pectic calcium.
(Received date:1999-02-02)
, 百拇医药
药物局部释放是目前医学治疗发展的一个重要方面，用果胶钙制剂能够使药物在结肠中释放。用放射性核素标记底药，用果胶钙包被底药制成片剂，这种片剂在体外消化道环境中释放率，可提供片剂的代谢情况，同时照相机显像能提供片剂在体内位置、运动、及其释放的证据。目前国内还未见报道。
1 药品与仪器
1.1 药品pectin-Ca(以色列提供)Indomethacin(商品，上海)活性碳(商品，上海)DTPA(商品，无锡)Tc-99m(Mo-99-Tc-99m发生器，北京)
1.2 仪器、FF3106放射性药物测定仪(上海)DPS-3300和3300Micro SPECT(ADDC公司，美国)ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)
2 方法
2.1 全外模拟消化道试验
, 百拇医药
99mTc新鲜淋洗液标记DTPA，或与Indomethain活性碳混合，蒸发后与Pectin-Ca混合压片，再以Pectin-Ca及肠衣二层包被直径制成下列5种制剂进入体外消化道模拟代谢环境实验，即在胃液中2小时、在小肠液中5小时、在果胶酶中10小时，分别取样5ml在活度仪测量，并计算其释放百分率。
制剂Ⅰ：99mTc-DTPA+果胶Ca(100mg)+肠衣
制剂Ⅱ：99mTc-活剂3：99mTc-Indomethain+果胶Ca+肠衣
制剂Ⅲ：活性碳+果胶Ca(700mg)+肠衣
制剂Ⅳ：99mTc Indomethain+果胶Ca(700mg)+肠衣
, 百拇医药
制剂Ⅴ5：99mTc-Indomethain+果胶采集一帧，胸骨剑突做一标志。
3 结果
3.1 体外模拟试验(见图1)
图1.不同底药的释放率
制剂Ⅰ-99mTc-活性碳+果胶C+肠衣
制剂Ⅱ-99mTc-OTPA+果胶C+肠衣
制剂Ⅲ-99mTc-Indomethain+果胶C+肠衣
制剂Ⅳ-99mTc-Indomethain+果胶C
, http://www.100md.com
薄型包被不论底药是DTPA，还是Indomethain,不论有否肠衣体外释放率差别不大(P>0.05)活性碳比较松散99mTc比较易泄漏，而包被厚薄其释放率有明显差异(P<0.01)。
3.2 体内试验(见图2)
2小时内可见胃内药片影像，5～6小时在回盲部可见稍释放影像，6～8小时见升结肠内药物释放影像，23小时见药物释放结肠肠型。
图2.不同包被厚度的释放率
薄型：700mg果胶钙
厚型：1000mg果胶钙
4 讨论
, http://www.100md.com
研究药物在体内的释放，要考虑影响药物制剂释放的因素，在研究口服-结肠释放时，其模拟条件对包被的要求是，在0.1M Hcl 2小时，在7.4pH Sorenser's磷酸缓冲液中3h包被完整[1]，因为包被薄易引起底药过早泄漏，包被厚，底药不易释放，同样影响效果。Mariaune已证实：包被厚度最小为700mg时能对底药进行满意保护、又不影响其释放[2]。我们也得到同样结果。药物的释放与底药的本身结构也有很大关系，如药物结构松散，在制剂过程中不易压成片，故药物易过早释放，活性碳做为底药的制剂就说明了此现象。药物本身是否被标记，对于研究体内代谢动力学有重大帮助[3]。果胶钙制剂在胃内不被分解，在小肠内也不被分解，这是因为胃和小肠内都没有其分解酶，果胶酶存在于结肠中，因此果胶钙制剂能在结肠中大量释放，有否肠衣保护对果胶钙制剂影响不大。果胶是一种存在于多种植物细胞壁的异质类多糖，它主要由D-乳酸及其经糖键联接的甲脂组成，它无毒完全被结肠内酶降解，使其甲基和羰基脱离糖链[2]。
, 百拇医药
在生理和病理条件下，-照相机能监测药物制剂在消化道的位置、运动、释放及吸收，准确定量制剂在不同区域的百分比例，所以示踪剂在照相机图片上的位置与血、尿样药动学提供的药物吸收的位置和程度相一致[4]，与体外模拟消化道环境内药物释放也一致。
同位素技术在研究药制剂的局部释放有重要价值，利用同位素标记或与底药混合能进行体内或体外模拟药物代谢动力学的研究，同时照相显像技术也能对药物制剂在体内的位置、运动、释放、吸收提供客观、有利于药动学资料的解释，且对人体无损伤，因此本法对于今后研究抗肿瘤药物、生物制品的局部释放开辟了广阔的前景。
5 参考文献
1 M.Ashfort,J.T Felld,Attwood and P.Jwoodhead:An in vitro investigation into the suitability of Ph deperdent Polymer's for colonic tarfeting.Int.J Pharm 1993a;91:241-245.
, http://www.100md.com
2 M.Ashford et al:An evatuation of pectin as a carrier for drug targeting to the colon.J.Contr Relese 1993;26:213-220.
3 M Ashford,J T Fell D et al:An in vivo investigation into the suitablity of AH dependent Polyrners for colonic tardeting.Int J Pharm 1993b;261-263.
4 J-G,Hardy et al:Scintigraphic Technigues in studying Colonic Drug Absorption.Int J Phorrmacol 1995;31:77-87.
(收稿日期：1999-02-02), 百拇医药