神经根痛的生化机理研究进展
作者：万超 王拥军 施杞
单位：上海中医药大学骨伤科研究所 (200032 上海)
关键词：
中国中医骨伤科990231 腰椎间盘突出引起的下腰痛和神经根痛已成为常见的临床问题，而继发于腰椎间盘突出的疼痛的基本发病机制尚不清楚。临床研究证明，神经根的机械性压迫并非总是导致神经根疼痛及机能障碍的唯一原因。研究表明，椎间盘组织内的各种生化组分，如髓核物的化学刺激，椎间盘组织释放的蛋白多糖，椎间盘组织外露引起的自身免疫反应和(或神经根周围乳酸的聚集增多和PH值降低，均会刺激神经根并与神经根痛的临床病理相关。此外，有报道PLA2的产生，免疫反应性细胞的浸润，细胞因子如白介素，突出的腰椎间盘组织等均是神经根周围的致炎因素。神经源性和非神经源性的疼痛介质同具重要性，成为神经根痛持续存在的生物化学因素。
1 髓核物的致炎特性
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神经生理学研究表明，椎间盘可能含有“静止伤害感受器”，在正常情况下不易被激发，但在组织损伤或炎症形成时易被致痛化学介质所激发，这些致痛物质可能来源于突出椎间盘的髓核物。[1]
一系列研究表明，突出椎间盘的髓核物可引起神经根及其周围组织的炎症反应。Marshell等[2]提出，退变椎间盘的髓核逸漏物可导致“化学性神经根炎”。病理与临床检查证明了在退变的椎间隙内，髓核和神经根之间存在着一种通道。髓核内的糖蛋白、β蛋白、组织胺等可能从此通道漏入硬膜外间隙和神经根周围，引起化学性神经根炎。静脉充血、神经内水肿和电生理功能的改变。McCarron等[3]将狗自体髓核的匀浆通过导管注入硬膜外腔，引起附近组织明显的炎症反应，包括硬膜及硬膜外脂肪的水肿、纤维蛋白沉积，明显的多形核细胞浸润和少量组织细胞。淋巴细胞浸润等。Olmarker等[4]将猪的自体髓核物和腹腔脂肪组织注入骶尾部进行比较研究，发现髓核物引起明显的马尾神经根炎，神经根电传导速度减慢。组织学检查见神经组织退行性改变即神经纤维萎缩，雪旺氏细胞水肿，轴索空泡变性。并进一步证明了髓核物具有吸引白细胞和引起血管通透性升高的作用。因此，突出椎间盘的髓核物诱导的化学性神经根炎可能在神经根痛的发生中发挥重要作用。
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2 髓核中化学介质的作用
2.1 髓核中磷脂酶A2(PLA2)的作用
PLA2是一种脂肪分解酶，专门分解糖磷脂的2-酰基位，成为水解性磷脂和自由脂肪酸，主要是花生四烯酸，再进一步转化为前列腺素和其它重要的炎症介质，这是炎症的重要环节。己证明PLA2是重要的炎症标志物。突出的椎间盘碎片所溢出的降解产物如PLA2可引起神经根外膜的直接损害。为证明髓核内PLA2的致炎作用，己作了大量的临床和实验研究。吴闻文等[5]测定了椎间盘突出手术病人摘除髓核中的PLA2水平及活性，结果表明，腰椎间盘突出病人椎间盘髓核中PLA2活性显著高于自身血液中和健康人椎间盘髓核中PLA2活性水平；腰椎间盘突出症病人的腰腿痛程度与其髓核中PLA2活性明显相关；直腿抬高试验强阳性者的髓核中PLA2活性水平显著增高。并认为，髓中PLA2活性变化可作为痛觉过敏的程度和神经髓鞘化的指标。Saal等[6]证明突出椎间盘中PLA2活性水平显著增高，是血浆水平的10000倍。髓核中PLA2可能起炎症反应之启动物的作用，在人体内受源性抑制物和促进物(激活蛋自)的调控，一旦这种平衡破坏，便可使其激活。
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但是，单纯PLA2活性水平的升高并不能证实其产生炎症反应。Franson等[7]将椎间注入大鼠脚掌，引起明显的炎症反应。Saal等[6]建立了神经损伤的动物模型，在大鼠坐骨神经内注射高度纯化的人椎间盘PLA2，并与注射蛇毒PLA2和生理盐水作对照，结果发现，前二者出现脱髓鞘，来自细胞膜或髓质退变的脂肪积聚和轴突损害，表明PLA2具有神经毒作用。同时提出，椎间盘中PLA2激发疼痛产生的机理可能是：(1)作为潜在的致炎原，PLA2可激发纤维环内、硬膜外腔内的伤害感受器。(2)髓核内释放的PLA2，与神经根接触，对神经细胞膜磷脂产生酶解作用。(3)继发产生炎症介质直接损伤神经根。Chen等[8]将PLA2注入鼠硬膜外腔，研究了神经的放电特性、机械敏感性和组织学变化。发现，PLA2注射3天后出现神经纤维脱髓鞘，包括髓鞘破坏、细胞内空泡形成、细胞外空间变小，提示细胞内水肿。己有报道，PLA2引起周围神经损伤，并参与华勒氏变性中髓质破坏的早期过程，空泡变性是细胞内水肿的显著形式，反应了细胞的损伤。细胞空泡变性的机理尚不清楚，但这些病理改变是行为和神经生理学改变的基础。O1marker等[9]将髓核物置于神经根表面，7天后出现明显的超微结构的改变，如雪旺氏细胞浆扩张，细胞内水肿并发Schmidt-Lanterman切迹膨胀，Schmidt-Lanterman切迹是髓鞘内的胞浆系统。Paul和Gregson[10]发现，神经髓质和SchmidtLanterman切迹是PLA2标记增多首先出现的区域，也是损伤后髓质内首先出现超微结构改变的区域。这些胞浆通道的膨胀可见于炎症性神经病变。
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因此，PLA2等化学性物质从病理性椎间盘中的释放导致神经根的损伤，从而提高了神经根的机械敏感性，机械性压迫将激发初级传入轴突的高度兴奋性和异位神经冲动的发放，导致神经机能异常和疼痛。
2.2 髓核中PH值的改变
Nachemson[11]在手术中检测了椎间盘内的PH值，发现神经根周围广泛粘连的病人具有很高的H离子聚集。这种电解质平衡的紊乱可通过多种方式产生疼痛。引起神经根痛的酸性物质，可能来自纤维环的微小破坏，己证明髓核和突出的椎间盘组织呈酸性，用微电极测组织中的PH值，发现疼痛处也呈酸性。Lindahl(1974)曾在受试者身上检测了许多不同浓度的化学成分，认为H离子是引起疼痛的因素。[12]Rang等[13]认为，质子对许多神经无有兴奋作用，能导致神经无产生去极化。对感觉神经无可产生持续去极化，这与质子能增加Na、Ca离于内流有关。因此，PH的变化也参与神经根痛的产生。
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2.3 糖蛋白的作用
Marshell等[2]提出，来源于椎间盘的蛋白多糖可能有神经根刺激作用。Nay1or等[14]发现，椎间盘突出病人的神经根周围有糖蛋白。Olmarker等[4]分析，由于糖蛋白带有负电荷，一旦髓核物逸漏，糖蛋白则直接影响神经末梢的静息电位，引发动作电位。
3 椎间盘组织中细胞因子的作用
越来越多的研究表明，生化机理在椎间盘退变中发挥必要作用，神经根痛的病理生理也包括生化过程。Kang等[15]曾报道，与正常椎间盘组织相比，突出的颈腰椎间盘组织自发产生较高水平的MMPS、NO、IL-6和PGE2。基于它们在关节软骨中的作用，提出它们在椎间盘蛋白多糖的净丢失中发挥重要作用。MMPS降解蛋白多糖中的角蛋白，NO、IL-6、PGE2参与IL-1诱导的蛋白多糖合成的抑制。又因是炎症介质，同时参与颈腰神经根痛的主化机理。并提出，单纯机械性压迫不足以产生神经根痛，神经根痛产生的可能机理是急性炎症过程造成背根节和神经根的过度敏感性，使神经根对机械变形更敏感。而此炎症过程极其复杂，有多种细胞因子的参与。Takahashi等[16]在突出椎间盘组织中检测了IL-la、IL-1β、IL-6、TNF-a、G-MCSF等细胞因子，发现脱出型和游离型中产生细胞因于的细胞大多是组织细胞、成纤维细胞和内皮细胞，在突出型中主要是软骨细胞。且炎性组织中的含量明显高于非炎性组织。并证明了突出椎间盘产生的IL-l a可使PGE2的产生增加。此外，突出的椎间盘或炎性组织与神经根紧密接触或压迫神经根，细胞因子如IL-la和PGE2很易浸润至神经根，导致对神经根的直接刺激或增强对缓激肽的敏感性，从而产生神经根痛。
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把IL-lβ加入培养的突出颈腰椎间盘组织中，可见NO、IL-6、PGE2显著增加。Gronb1ad等[17]报道，突出椎间盘内存在产生IL-1β的炎症细胞。这样，一旦退变椎间盘突出，将进一步产生更多的炎症介质，病人炎症水平的不同可解释神经根失功能程度的不同。椎间盘细胞具有合成重要的内源性炎症介质的作用，参与基质的退变和炎症过程。
Kang等[18]通过研究，提出了突出椎间盘产生各种细胞因子的三种假设：(1)退变的椎间盘产生大量的基质降解酶和各种细胞因子，进一步导致椎间盘突出。(2)突出椎间盘标本中生化成分的增多来自于椎间盘突出，即椎间盘突出刺激基质降解酶和各种细胞因子的产生。(3)最可能的机理是，上述两种因素互为因果。退变椎间盘细胞由于生化的改变，使基质降解酶和各种细胞因子产生增加，参与基质代谢，导致椎间盘突出，椎间盘突出进一步刺激各种细胞因子的产生。
目前，NO作为新型的细胞外和细胞间信使的作用引起了广泛关注。NO通过增加血管通透性从而在炎症过程中发挥重要作用。Hashizume等[19]用免疫组化方法证明了突出椎间盘中的NO主要由突出椎间盘周围的肉芽组织所产生，NO对继发于椎间盘突出的神经根痛发挥作用。
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因此，突出椎间盘组织产生的多种细胞因子参与神经根炎症的病理生理过程，影响神经根痛的多种因素的进一步研究对椎间盘突出症的更好治疗将十分重要。
4 椎间盘组织的自体免疫性
神经根炎症也可能通过暴露的椎间盘组织所致的自体免疫反应而产生。Liu等[20]证实，随着椎间盘老化或退变，髓核中基质降解酶增加，使糖蛋白及连接蛋白裂解为高度异质性分子，在退变纤维环出现裂隙后，这些分子逸漏出来，极可能产生机体免疫反应。Marshell等[2]提出，髓核基质中的糖蛋白和β蛋白释放后，与抗体免疫机制作用形成抗原，引起自体免疫反应。腰背痛发作初期可无抗体出现，间隔3周后，可有强烈的抗体反应，血中糖蛋白的高滴定度是椎间盘存在明显损伤的证据。Penington等[21]检测了正常狗椎间盘中IgG的存在，并分析IgG作为正常椎间盘的成分而存在，一旦髓核突出，逸漏至硬膜外腔，可激活补体引起炎症反应。Spilliopou1on等[22]对突出的人椎间盘进行免疫球蛋白的定量分析，显示IgM呈有意义的升高，并认为可能是炎症反应的结果，提示椎间盘突出症中坐骨神经痛是“炎症源性的”。Jaffray等[23]提出，椎间盘组织的自体免疫性炎症可引起椎间盘组织的吸收和腰痛症状。因此，退变椎间盘组织中免疫球蛋白的沉积、淋巴细胞和巨噬细胞的浸润可介导自体免疫反应引起椎间盘和神经根的损伤，但有关神经根痛的免疫反应机理尚需进一步研究。
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5 内源性致痛物质的作用
损伤或炎症组织可释放多种内源性致痛物质，如各种炎症介质和神经肽类，这些致痛物质可直接激发疼痛或可降低痛阈，在伤害刺激和疼痛感受器放电之间发挥桥梁作用。
5.1 非神经源性疼痛介质
研究表明，缓激肽、血清素、组织胺、乙酰胆碱、前列腺素1和2、白三烯等多种由非神经组织释放的内源性化学物质具有致痛作用。这些物质可兴奋分布在皮肤、骨、关节、和肌肉中对热和机械性刺激敏感的C-型或A-б型伤害传人纤维。突出椎间盘组织释放的上述物质可同时累及神经根，导致神经根的机械敏感性升高和化学性神经根炎。[24]
5.2 神经源性疼痛调质及其受体的作用
近年来研究发现，初级传入神经元产生多种神经肽类物质，包括P物质、血管活性肠肽，钙基因相关肽以及生长抑制素、Y物质，胃泌素、强啡肽，脑啡肽和Galantin等。它们通过轴流向中枢和周围突触转运。这些神经肽除了起伤害感受型感觉的神经递质作用外，还具有血管活性作用，可导致神经源性神经肽介导的炎性反应。[24]药理学研究表明，脊髓后角内存在多种神经递质和神经调质的受体，这些受体包括阿片(μκб)、α-肾上腺素、-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)、腺苷、神经激肽、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)和非NMDA受体如APMA以。这些受体位于初级伤害感受纤维终端的突触前和突触后，初级传入纤维刺激导致P物质、谷氨酸、钙基因相关肽单独或联合释放。谷氨酸作用于AMPA受体，P物质作用于突触后膜上的神经激肽受体，非NMDA受体如AMPA受体可介导生理性感觉信息传导过程。NMDA受体在慢性疼痛状态的多种现象中发挥作用，包括兴奋的产生、强化、中枢致敏、周围接受区域改变、诱导痛形成和长期强化。尤其是长期强化，指作为记忆过程一部分的突触效能的改变，可能在细胞疼痛记忆或加强对有害输入的反应中发挥作用。同时还证明，NMDA拮抗剂可减轻这些反应，从而提示NMDA拮抗剂可阻止疼痛状态。[25]
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Hegde等[26]利用免疫组化技术研究了猴神经根动脉和脊髓实质外动脉的神经支配，证实神经根动脉和脊髓实质外动脉为神经纤维包埋。这些神经纤维含有肾上腺素能递质。神经肽Y、血管活性肠肽、P物质、钙基固相关肽等。kobayashi等[27]发现这些神经递质被运到血管周围的神经末梢。目前，关于P物质的研究较多，研究表明，P物质直接作用于血管，产生胶体渗出，并通过释放组织胺间接引起血管扩张，因而提示在神经根压迫造成的水肿中发挥重要作用。通常认为，P物质在疼痛传导过程中发挥重要作用，并己证明其参与脊髓后角感受伤害信息的过程。
6.结论和展望
目前的一系列研究表明，神经根痛的产生有其复杂的病理生理和生物化学过程。单纯的机械性压迫因素不能充分解释其发病机理，生化机理在椎间盘退变和神经根痛的产生中发挥必要作用。髓核物的化学刺激，椎间盘组织外露引起的自身免疫反应，椎间盘组织中的各种细胞因子和炎症介质均会刺激神经根并与神经根痛的临床病理相关。神经源性和非神经源性的疼痛介质同具重要性，成为神经根痛持续存在的生物化学因素。神经根痛生化机理的进一步研究，将具有重要的；临床意义。
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参考文献
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(收稿：1998-2-10), 百拇医药
单位：上海中医药大学骨伤科研究所 (200032 上海)
关键词：
中国中医骨伤科990231 腰椎间盘突出引起的下腰痛和神经根痛已成为常见的临床问题，而继发于腰椎间盘突出的疼痛的基本发病机制尚不清楚。临床研究证明，神经根的机械性压迫并非总是导致神经根疼痛及机能障碍的唯一原因。研究表明，椎间盘组织内的各种生化组分，如髓核物的化学刺激，椎间盘组织释放的蛋白多糖，椎间盘组织外露引起的自身免疫反应和(或神经根周围乳酸的聚集增多和PH值降低，均会刺激神经根并与神经根痛的临床病理相关。此外，有报道PLA2的产生，免疫反应性细胞的浸润，细胞因子如白介素，突出的腰椎间盘组织等均是神经根周围的致炎因素。神经源性和非神经源性的疼痛介质同具重要性，成为神经根痛持续存在的生物化学因素。
1 髓核物的致炎特性
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神经生理学研究表明，椎间盘可能含有“静止伤害感受器”，在正常情况下不易被激发，但在组织损伤或炎症形成时易被致痛化学介质所激发，这些致痛物质可能来源于突出椎间盘的髓核物。[1]
一系列研究表明，突出椎间盘的髓核物可引起神经根及其周围组织的炎症反应。Marshell等[2]提出，退变椎间盘的髓核逸漏物可导致“化学性神经根炎”。病理与临床检查证明了在退变的椎间隙内，髓核和神经根之间存在着一种通道。髓核内的糖蛋白、β蛋白、组织胺等可能从此通道漏入硬膜外间隙和神经根周围，引起化学性神经根炎。静脉充血、神经内水肿和电生理功能的改变。McCarron等[3]将狗自体髓核的匀浆通过导管注入硬膜外腔，引起附近组织明显的炎症反应，包括硬膜及硬膜外脂肪的水肿、纤维蛋白沉积，明显的多形核细胞浸润和少量组织细胞。淋巴细胞浸润等。Olmarker等[4]将猪的自体髓核物和腹腔脂肪组织注入骶尾部进行比较研究，发现髓核物引起明显的马尾神经根炎，神经根电传导速度减慢。组织学检查见神经组织退行性改变即神经纤维萎缩，雪旺氏细胞水肿，轴索空泡变性。并进一步证明了髓核物具有吸引白细胞和引起血管通透性升高的作用。因此，突出椎间盘的髓核物诱导的化学性神经根炎可能在神经根痛的发生中发挥重要作用。
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2 髓核中化学介质的作用
2.1 髓核中磷脂酶A2(PLA2)的作用
PLA2是一种脂肪分解酶，专门分解糖磷脂的2-酰基位，成为水解性磷脂和自由脂肪酸，主要是花生四烯酸，再进一步转化为前列腺素和其它重要的炎症介质，这是炎症的重要环节。己证明PLA2是重要的炎症标志物。突出的椎间盘碎片所溢出的降解产物如PLA2可引起神经根外膜的直接损害。为证明髓核内PLA2的致炎作用，己作了大量的临床和实验研究。吴闻文等[5]测定了椎间盘突出手术病人摘除髓核中的PLA2水平及活性，结果表明，腰椎间盘突出病人椎间盘髓核中PLA2活性显著高于自身血液中和健康人椎间盘髓核中PLA2活性水平；腰椎间盘突出症病人的腰腿痛程度与其髓核中PLA2活性明显相关；直腿抬高试验强阳性者的髓核中PLA2活性水平显著增高。并认为，髓中PLA2活性变化可作为痛觉过敏的程度和神经髓鞘化的指标。Saal等[6]证明突出椎间盘中PLA2活性水平显著增高，是血浆水平的10000倍。髓核中PLA2可能起炎症反应之启动物的作用，在人体内受源性抑制物和促进物(激活蛋自)的调控，一旦这种平衡破坏，便可使其激活。
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但是，单纯PLA2活性水平的升高并不能证实其产生炎症反应。Franson等[7]将椎间注入大鼠脚掌，引起明显的炎症反应。Saal等[6]建立了神经损伤的动物模型，在大鼠坐骨神经内注射高度纯化的人椎间盘PLA2，并与注射蛇毒PLA2和生理盐水作对照，结果发现，前二者出现脱髓鞘，来自细胞膜或髓质退变的脂肪积聚和轴突损害，表明PLA2具有神经毒作用。同时提出，椎间盘中PLA2激发疼痛产生的机理可能是：(1)作为潜在的致炎原，PLA2可激发纤维环内、硬膜外腔内的伤害感受器。(2)髓核内释放的PLA2，与神经根接触，对神经细胞膜磷脂产生酶解作用。(3)继发产生炎症介质直接损伤神经根。Chen等[8]将PLA2注入鼠硬膜外腔，研究了神经的放电特性、机械敏感性和组织学变化。发现，PLA2注射3天后出现神经纤维脱髓鞘，包括髓鞘破坏、细胞内空泡形成、细胞外空间变小，提示细胞内水肿。己有报道，PLA2引起周围神经损伤，并参与华勒氏变性中髓质破坏的早期过程，空泡变性是细胞内水肿的显著形式，反应了细胞的损伤。细胞空泡变性的机理尚不清楚，但这些病理改变是行为和神经生理学改变的基础。O1marker等[9]将髓核物置于神经根表面，7天后出现明显的超微结构的改变，如雪旺氏细胞浆扩张，细胞内水肿并发Schmidt-Lanterman切迹膨胀，Schmidt-Lanterman切迹是髓鞘内的胞浆系统。Paul和Gregson[10]发现，神经髓质和SchmidtLanterman切迹是PLA2标记增多首先出现的区域，也是损伤后髓质内首先出现超微结构改变的区域。这些胞浆通道的膨胀可见于炎症性神经病变。
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因此，PLA2等化学性物质从病理性椎间盘中的释放导致神经根的损伤，从而提高了神经根的机械敏感性，机械性压迫将激发初级传入轴突的高度兴奋性和异位神经冲动的发放，导致神经机能异常和疼痛。
2.2 髓核中PH值的改变
Nachemson[11]在手术中检测了椎间盘内的PH值，发现神经根周围广泛粘连的病人具有很高的H离子聚集。这种电解质平衡的紊乱可通过多种方式产生疼痛。引起神经根痛的酸性物质，可能来自纤维环的微小破坏，己证明髓核和突出的椎间盘组织呈酸性，用微电极测组织中的PH值，发现疼痛处也呈酸性。Lindahl(1974)曾在受试者身上检测了许多不同浓度的化学成分，认为H离子是引起疼痛的因素。[12]Rang等[13]认为，质子对许多神经无有兴奋作用，能导致神经无产生去极化。对感觉神经无可产生持续去极化，这与质子能增加Na、Ca离于内流有关。因此，PH的变化也参与神经根痛的产生。
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2.3 糖蛋白的作用
Marshell等[2]提出，来源于椎间盘的蛋白多糖可能有神经根刺激作用。Nay1or等[14]发现，椎间盘突出病人的神经根周围有糖蛋白。Olmarker等[4]分析，由于糖蛋白带有负电荷，一旦髓核物逸漏，糖蛋白则直接影响神经末梢的静息电位，引发动作电位。
3 椎间盘组织中细胞因子的作用
越来越多的研究表明，生化机理在椎间盘退变中发挥必要作用，神经根痛的病理生理也包括生化过程。Kang等[15]曾报道，与正常椎间盘组织相比，突出的颈腰椎间盘组织自发产生较高水平的MMPS、NO、IL-6和PGE2。基于它们在关节软骨中的作用，提出它们在椎间盘蛋白多糖的净丢失中发挥重要作用。MMPS降解蛋白多糖中的角蛋白，NO、IL-6、PGE2参与IL-1诱导的蛋白多糖合成的抑制。又因是炎症介质，同时参与颈腰神经根痛的主化机理。并提出，单纯机械性压迫不足以产生神经根痛，神经根痛产生的可能机理是急性炎症过程造成背根节和神经根的过度敏感性，使神经根对机械变形更敏感。而此炎症过程极其复杂，有多种细胞因子的参与。Takahashi等[16]在突出椎间盘组织中检测了IL-la、IL-1β、IL-6、TNF-a、G-MCSF等细胞因子，发现脱出型和游离型中产生细胞因于的细胞大多是组织细胞、成纤维细胞和内皮细胞，在突出型中主要是软骨细胞。且炎性组织中的含量明显高于非炎性组织。并证明了突出椎间盘产生的IL-l a可使PGE2的产生增加。此外，突出的椎间盘或炎性组织与神经根紧密接触或压迫神经根，细胞因子如IL-la和PGE2很易浸润至神经根，导致对神经根的直接刺激或增强对缓激肽的敏感性，从而产生神经根痛。
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把IL-lβ加入培养的突出颈腰椎间盘组织中，可见NO、IL-6、PGE2显著增加。Gronb1ad等[17]报道，突出椎间盘内存在产生IL-1β的炎症细胞。这样，一旦退变椎间盘突出，将进一步产生更多的炎症介质，病人炎症水平的不同可解释神经根失功能程度的不同。椎间盘细胞具有合成重要的内源性炎症介质的作用，参与基质的退变和炎症过程。
Kang等[18]通过研究，提出了突出椎间盘产生各种细胞因子的三种假设：(1)退变的椎间盘产生大量的基质降解酶和各种细胞因子，进一步导致椎间盘突出。(2)突出椎间盘标本中生化成分的增多来自于椎间盘突出，即椎间盘突出刺激基质降解酶和各种细胞因子的产生。(3)最可能的机理是，上述两种因素互为因果。退变椎间盘细胞由于生化的改变，使基质降解酶和各种细胞因子产生增加，参与基质代谢，导致椎间盘突出，椎间盘突出进一步刺激各种细胞因子的产生。
目前，NO作为新型的细胞外和细胞间信使的作用引起了广泛关注。NO通过增加血管通透性从而在炎症过程中发挥重要作用。Hashizume等[19]用免疫组化方法证明了突出椎间盘中的NO主要由突出椎间盘周围的肉芽组织所产生，NO对继发于椎间盘突出的神经根痛发挥作用。
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因此，突出椎间盘组织产生的多种细胞因子参与神经根炎症的病理生理过程，影响神经根痛的多种因素的进一步研究对椎间盘突出症的更好治疗将十分重要。
4 椎间盘组织的自体免疫性
神经根炎症也可能通过暴露的椎间盘组织所致的自体免疫反应而产生。Liu等[20]证实，随着椎间盘老化或退变，髓核中基质降解酶增加，使糖蛋白及连接蛋白裂解为高度异质性分子，在退变纤维环出现裂隙后，这些分子逸漏出来，极可能产生机体免疫反应。Marshell等[2]提出，髓核基质中的糖蛋白和β蛋白释放后，与抗体免疫机制作用形成抗原，引起自体免疫反应。腰背痛发作初期可无抗体出现，间隔3周后，可有强烈的抗体反应，血中糖蛋白的高滴定度是椎间盘存在明显损伤的证据。Penington等[21]检测了正常狗椎间盘中IgG的存在，并分析IgG作为正常椎间盘的成分而存在，一旦髓核突出，逸漏至硬膜外腔，可激活补体引起炎症反应。Spilliopou1on等[22]对突出的人椎间盘进行免疫球蛋白的定量分析，显示IgM呈有意义的升高，并认为可能是炎症反应的结果，提示椎间盘突出症中坐骨神经痛是“炎症源性的”。Jaffray等[23]提出，椎间盘组织的自体免疫性炎症可引起椎间盘组织的吸收和腰痛症状。因此，退变椎间盘组织中免疫球蛋白的沉积、淋巴细胞和巨噬细胞的浸润可介导自体免疫反应引起椎间盘和神经根的损伤，但有关神经根痛的免疫反应机理尚需进一步研究。
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5 内源性致痛物质的作用
损伤或炎症组织可释放多种内源性致痛物质，如各种炎症介质和神经肽类，这些致痛物质可直接激发疼痛或可降低痛阈，在伤害刺激和疼痛感受器放电之间发挥桥梁作用。
5.1 非神经源性疼痛介质
研究表明，缓激肽、血清素、组织胺、乙酰胆碱、前列腺素1和2、白三烯等多种由非神经组织释放的内源性化学物质具有致痛作用。这些物质可兴奋分布在皮肤、骨、关节、和肌肉中对热和机械性刺激敏感的C-型或A-б型伤害传人纤维。突出椎间盘组织释放的上述物质可同时累及神经根，导致神经根的机械敏感性升高和化学性神经根炎。[24]
5.2 神经源性疼痛调质及其受体的作用
近年来研究发现，初级传入神经元产生多种神经肽类物质，包括P物质、血管活性肠肽，钙基因相关肽以及生长抑制素、Y物质，胃泌素、强啡肽，脑啡肽和Galantin等。它们通过轴流向中枢和周围突触转运。这些神经肽除了起伤害感受型感觉的神经递质作用外，还具有血管活性作用，可导致神经源性神经肽介导的炎性反应。[24]药理学研究表明，脊髓后角内存在多种神经递质和神经调质的受体，这些受体包括阿片(μκб)、α-肾上腺素、-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)、腺苷、神经激肽、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)和非NMDA受体如APMA以。这些受体位于初级伤害感受纤维终端的突触前和突触后，初级传入纤维刺激导致P物质、谷氨酸、钙基因相关肽单独或联合释放。谷氨酸作用于AMPA受体，P物质作用于突触后膜上的神经激肽受体，非NMDA受体如AMPA受体可介导生理性感觉信息传导过程。NMDA受体在慢性疼痛状态的多种现象中发挥作用，包括兴奋的产生、强化、中枢致敏、周围接受区域改变、诱导痛形成和长期强化。尤其是长期强化，指作为记忆过程一部分的突触效能的改变，可能在细胞疼痛记忆或加强对有害输入的反应中发挥作用。同时还证明，NMDA拮抗剂可减轻这些反应，从而提示NMDA拮抗剂可阻止疼痛状态。[25]
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Hegde等[26]利用免疫组化技术研究了猴神经根动脉和脊髓实质外动脉的神经支配，证实神经根动脉和脊髓实质外动脉为神经纤维包埋。这些神经纤维含有肾上腺素能递质。神经肽Y、血管活性肠肽、P物质、钙基固相关肽等。kobayashi等[27]发现这些神经递质被运到血管周围的神经末梢。目前，关于P物质的研究较多，研究表明，P物质直接作用于血管，产生胶体渗出，并通过释放组织胺间接引起血管扩张，因而提示在神经根压迫造成的水肿中发挥重要作用。通常认为，P物质在疼痛传导过程中发挥重要作用，并己证明其参与脊髓后角感受伤害信息的过程。
6.结论和展望
目前的一系列研究表明，神经根痛的产生有其复杂的病理生理和生物化学过程。单纯的机械性压迫因素不能充分解释其发病机理，生化机理在椎间盘退变和神经根痛的产生中发挥必要作用。髓核物的化学刺激，椎间盘组织外露引起的自身免疫反应，椎间盘组织中的各种细胞因子和炎症介质均会刺激神经根并与神经根痛的临床病理相关。神经源性和非神经源性的疼痛介质同具重要性，成为神经根痛持续存在的生物化学因素。神经根痛生化机理的进一步研究，将具有重要的；临床意义。
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(收稿：1998-2-10), 百拇医药