四氢原小檗碱同类物与多巴胺D2受体作用的定量构效关系
作者：傅旭春1 胡永洲 周启霆 白东鲁
单位：傅旭春1 胡永洲 浙江大学药学院，杭州 310031；周启霆 白东鲁 中国科学院上海药物研究所，上海 200031
关键词：四氢原小檗碱同类物；多巴胺受体；定量构效关系；Free-Wilson法
中国药物化杂志/990208 摘 要 四氢原小檗碱同类物是一类新型的脑内多巴胺受体阻滞剂.本文用Free-Wilson法研究了一组四氢原小檗碱同类物与多巴胺D2受体作用的定量构效关系.结果表明：C-2位上的OH和C-12位上的Cl使四氢原小檗碱同类物与多巴胺D2受体的亲和力增强，C-11位上的立体位阻可能使亲和力降低，C-10位上的取代基可能对亲和力影响不大.
Quantitative Structure-Activity Relationships for
, 百拇医药
Tetrahydroprotoberberines to Interact with the Dopamine D2 Receptor
Fu Xuchun,Hu Yongzhou
College of Pharmacy,Zhejiang University,Hangzhou 310031
Zhou Qiting,Bai Donglu
Shanghai Institute of Materica Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031
Abstract Tetrahydroprotoberberines are novel antagonists on dopamine receptors in the brain.In the present paper,we describe the quantitative structure-activity relationships for tetrahydroprotoberberines to interact with the dopamine D2 receptor by the Free-Wilson method.The OH group at the position-2 and Cl group at the position 12 are beneficial to their affinities with the dopamine D2 receptor.The steric hinder at the positon 11 is unfavourable.Substituents at the position 10 have little effect on the affinities.
, 百拇医药
Key words tetrahydroprotoberberines;dopamine receptor;quantitative structure-activity relationships；Free-Wilson method
四氢原小檗碱同类物是一类新型的脑内多巴胺受体阻滞剂.Xu Shouxi等〔1〕曾研究了一组四氢原小檗碱同类物(取代基均为羟基、甲氧基或亚乙二氧基)对多巴胺D1和D2受体的亲和力，以及化合物的光学异构体、羟基的数目和位置对亲和力的影响.Tang Yun等〔2〕建立了多巴胺受体三维结构模型，结合受体模型从分子水平研究了四氢原小檗碱同类物对多巴胺受体的作用机制.Guo Xiang等〔3〕用放射配位体测定结合双位点模型，分析研究了四氢原小壁碱同类物对脑内多巴胺D1和D2受体的结合特征.本文合成了12个新的四氢原小檗碱同类物，用Free-Wilson法研究了这些四氢原小檗碱同类物C-2，C-10，C-11和C-12上的取代基对多巴胺D2受体亲和力的定量构效关系.
, 百拇医药
1 实验部分
核磁共振氢谱用Bruker Am-400，Bruker Ac-100核磁共振仪测定.红外光谱用Perin Elmer-599 B红外光谱仪测定.质谱用Varian NAT-711型质谱仪测定.
1.1 四氢原小檗碱同类物的合成
12个四氢原小檗碱同类物(如表1所示)按文献〔4〕方法光化学合成，经核磁共振、红外光谱、质谱和元素分析确证其结构.
1.2 生物活性测定
四氢原小檗碱同类物与多巴胺D2受体的亲和力用它们对放射性配基[3H]螺哌啶酮与受体结合的抑制百分数(I%)表示.多巴胺D2受体从小牛尾核的膜制备.实验中，放射性配基浓度为0.3 nmol/L，四氢原小檗碱同类物浓度为1.0 μmol/L，多巴胺受体浓度为1.4 mmol/L，按文献〔5〕方法测定，结果见表1.
, 百拇医药
2 计算方法
根据这些化合物的结构特点，选用Free-Wilson法进行定量构效关系研究.以R2=OH，R10=OH，R10=X(X表示卤素Cl或Br,分析化合物(3～6)分别被Cl和Br取代的对应化合物的活性相差不太，所以用同一个指示变量表示)，R11=OCH3，R12=Cl和R12=OH为指示变量进行逐步多元回归.
Tab.1 Chemical structures of tetrahydroprotoberberines
and their affinities for [3H]spiperone binding to calf striatum
Compd.
, http://www.100md.com
R2
R10
R11
R12
ln(I%)
Obs.
Calc.
1
OH
OH
OCH3
H
, http://www.100md.com
3.311
3.173
2
OCH\-3
OH
OCH3
H
2.342
2.468
3
OH
Cl
H
, 百拇医药
H
3.800
3.787
4
OH
Br
H
H
3.886
3.787
5
OCH\-3
Cl
, 百拇医药
H
H
3.122
3.082
6
OCH\-3
Br
H
H
3.040
3.082
7
OH
, http://www.100md.com OH
OCH3
Cl
3.873
3.985
8
OCH\-3
OH
OCH3
Cl
3.391
3.280
9
, 百拇医药
OH
H
OCH3
OH
3.144
3.173
10
OCH\-3
H
OCH3
OH
2.485
2.468
, http://www.100md.com
11
OH
H
H
H
3.679
3.787
12
OH
OH
Cl
H
3.250
—
, http://www.100md.com
3 结果和讨论
根据上述计算方法得到化合物(1～11)的回归方程式：
ln(I%)=3.082+0.705(R2=OH)-0.614(R11=OCH3)+0.812(R12=Cl)
n=11 r=0.984 s=0.111 F=73.1
3.1 C2位取代基对活性的影响
上述的回归方程式表明，当C2位用羟基代替甲氧基时，活性明显增大，与文献报道一致.Tang Yun等〔2〕模拟计算了四氢原小檗碱类化合物1-SPD与D2受体模型的相互作用，发现A环上的取代基能与受体第5个跨膜结构的Ser残基形成氢键.可能是羟基比甲氧基更适于与受体形成氢键而增加了与受体的亲和力.
, 百拇医药
3.2 C10位取代基对活性的影响
C10位取代基分别以羟基和卤素为指示变量进行逐步多元回归，在统计性最明显的回归方程式中没有与这两个取代基有关的相应项，说明它们对活性的影响不大.而且羟基与卤素的理化性质差异较大，却都对活性没有太大的影响，表明在对D2受体的作用上，C10位可能不是重要部位.
3.3 C11位取代基对活性的影响
上述的回归方程式表明，当C11位被甲氧基取代时，活性大大下降.Xu Shouxi等〔1〕也发现，C11位被甲氧基取代的蕃荔枝碱，与D2受体的亲和力很低.为了进一步分析C11位的甲氧基使活性降低的原因，将化合物(1)与化合物(12)进行比较.除了前者R11为甲氧基，后者R11为氯外，其余部分的结构完全相同，两者与D2受体的亲和力也非常接近，提示C11位被甲氧基取代和被氯取代时对活性的影响相似.这两个取代基的电性和疏水性差异较大，而它们的体积大小比较接近(甲氧基和氯的摩尔折射率分别为7.87和6.03)，提示C11位被甲氧基取代对活性有不利影响，可能是立体障碍所致.
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3.4 C12位取代基对活性的影响
上述的回归方程式表明，当C12位被氯取代时，活性明显增大；而被羟基取代时，活性变化不大.其原因尚需进一步研究.
致谢：多巴胺受体亲和力的测定由中国科学院上海药物研究所金国章教授组完成.
参 考 文 献
1.Xu Shouxi,Yu Leiping,Han Yunru，et al.Effects of tetrahydroprotoberberines on dopamine receptor subtypes in brain.Acta Pharmacol Sin,1989，10(2)：104～110
2.Tang Yun,Chen Kaixian,Jiang Hualiang,et al.Molecular modeling of interactions between tetrahydroprotoberberines and dopamine receptors.Acta Pharmacol Sin,1996，17(1)：8～12
, 百拇医药
3.Guo Xiang,Wang Liming,Liu Jian,et al.Characteristics of tetrahydroprotoberberines on dopamine D1 and D2 receptors in calf striatum.Acta Pharmacol Sin,1997，18(3)：225～230
4.Hu Yongzhou.Studies on synthesis of tetrahydroprotoberberines by photochemical method:[博士学位论文].上海：上海药物研究所，1995
5.许守玺，陈女 燕，金国章.四氢原小檗碱同类物对脑内多巴胺受体的亲和力比较.科学通报，1985，(6)：468～471
收稿日期:1999-01-08, 百拇医药(傅旭春1 胡永洲 周启霆 白东鲁)
单位：傅旭春1 胡永洲 浙江大学药学院，杭州 310031；周启霆 白东鲁 中国科学院上海药物研究所，上海 200031
关键词：四氢原小檗碱同类物；多巴胺受体；定量构效关系；Free-Wilson法
中国药物化杂志/990208 摘 要 四氢原小檗碱同类物是一类新型的脑内多巴胺受体阻滞剂.本文用Free-Wilson法研究了一组四氢原小檗碱同类物与多巴胺D2受体作用的定量构效关系.结果表明：C-2位上的OH和C-12位上的Cl使四氢原小檗碱同类物与多巴胺D2受体的亲和力增强，C-11位上的立体位阻可能使亲和力降低，C-10位上的取代基可能对亲和力影响不大.
Quantitative Structure-Activity Relationships for
, 百拇医药
Tetrahydroprotoberberines to Interact with the Dopamine D2 Receptor
Fu Xuchun,Hu Yongzhou
College of Pharmacy,Zhejiang University,Hangzhou 310031
Zhou Qiting,Bai Donglu
Shanghai Institute of Materica Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031
Abstract Tetrahydroprotoberberines are novel antagonists on dopamine receptors in the brain.In the present paper,we describe the quantitative structure-activity relationships for tetrahydroprotoberberines to interact with the dopamine D2 receptor by the Free-Wilson method.The OH group at the position-2 and Cl group at the position 12 are beneficial to their affinities with the dopamine D2 receptor.The steric hinder at the positon 11 is unfavourable.Substituents at the position 10 have little effect on the affinities.
, 百拇医药
Key words tetrahydroprotoberberines;dopamine receptor;quantitative structure-activity relationships；Free-Wilson method
四氢原小檗碱同类物是一类新型的脑内多巴胺受体阻滞剂.Xu Shouxi等〔1〕曾研究了一组四氢原小檗碱同类物(取代基均为羟基、甲氧基或亚乙二氧基)对多巴胺D1和D2受体的亲和力，以及化合物的光学异构体、羟基的数目和位置对亲和力的影响.Tang Yun等〔2〕建立了多巴胺受体三维结构模型，结合受体模型从分子水平研究了四氢原小檗碱同类物对多巴胺受体的作用机制.Guo Xiang等〔3〕用放射配位体测定结合双位点模型，分析研究了四氢原小壁碱同类物对脑内多巴胺D1和D2受体的结合特征.本文合成了12个新的四氢原小檗碱同类物，用Free-Wilson法研究了这些四氢原小檗碱同类物C-2，C-10，C-11和C-12上的取代基对多巴胺D2受体亲和力的定量构效关系.
, 百拇医药
1 实验部分
核磁共振氢谱用Bruker Am-400，Bruker Ac-100核磁共振仪测定.红外光谱用Perin Elmer-599 B红外光谱仪测定.质谱用Varian NAT-711型质谱仪测定.
1.1 四氢原小檗碱同类物的合成
12个四氢原小檗碱同类物(如表1所示)按文献〔4〕方法光化学合成，经核磁共振、红外光谱、质谱和元素分析确证其结构.
1.2 生物活性测定
四氢原小檗碱同类物与多巴胺D2受体的亲和力用它们对放射性配基[3H]螺哌啶酮与受体结合的抑制百分数(I%)表示.多巴胺D2受体从小牛尾核的膜制备.实验中，放射性配基浓度为0.3 nmol/L，四氢原小檗碱同类物浓度为1.0 μmol/L，多巴胺受体浓度为1.4 mmol/L，按文献〔5〕方法测定，结果见表1.
, 百拇医药
2 计算方法
根据这些化合物的结构特点，选用Free-Wilson法进行定量构效关系研究.以R2=OH，R10=OH，R10=X(X表示卤素Cl或Br,分析化合物(3～6)分别被Cl和Br取代的对应化合物的活性相差不太，所以用同一个指示变量表示)，R11=OCH3，R12=Cl和R12=OH为指示变量进行逐步多元回归.
Tab.1 Chemical structures of tetrahydroprotoberberines
and their affinities for [3H]spiperone binding to calf striatum
Compd., http://www.100md.com
R2
R10
R11
R12
ln(I%)
Obs.
Calc.
1
OH
OH
OCH3
H
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3.311
3.173
2
OCH\-3
OH
OCH3
H
2.342
2.468
3
OH
Cl
H
, 百拇医药
H
3.800
3.787
4
OH
Br
H
H
3.886
3.787
5
OCH\-3
Cl
, 百拇医药
H
H
3.122
3.082
6
OCH\-3
Br
H
H
3.040
3.082
7
OH
, http://www.100md.com OH
OCH3
Cl
3.873
3.985
8
OCH\-3
OH
OCH3
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3.391
3.280
9
, 百拇医药
OH
H
OCH3
OH
3.144
3.173
10
OCH\-3
H
OCH3
OH
2.485
2.468
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11
OH
H
H
H
3.679
3.787
12
OH
OH
Cl
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3.250
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3 结果和讨论
根据上述计算方法得到化合物(1～11)的回归方程式：
ln(I%)=3.082+0.705(R2=OH)-0.614(R11=OCH3)+0.812(R12=Cl)
n=11 r=0.984 s=0.111 F=73.1
3.1 C2位取代基对活性的影响
上述的回归方程式表明，当C2位用羟基代替甲氧基时，活性明显增大，与文献报道一致.Tang Yun等〔2〕模拟计算了四氢原小檗碱类化合物1-SPD与D2受体模型的相互作用，发现A环上的取代基能与受体第5个跨膜结构的Ser残基形成氢键.可能是羟基比甲氧基更适于与受体形成氢键而增加了与受体的亲和力.
, 百拇医药
3.2 C10位取代基对活性的影响
C10位取代基分别以羟基和卤素为指示变量进行逐步多元回归，在统计性最明显的回归方程式中没有与这两个取代基有关的相应项，说明它们对活性的影响不大.而且羟基与卤素的理化性质差异较大，却都对活性没有太大的影响，表明在对D2受体的作用上，C10位可能不是重要部位.
3.3 C11位取代基对活性的影响
上述的回归方程式表明，当C11位被甲氧基取代时，活性大大下降.Xu Shouxi等〔1〕也发现，C11位被甲氧基取代的蕃荔枝碱，与D2受体的亲和力很低.为了进一步分析C11位的甲氧基使活性降低的原因，将化合物(1)与化合物(12)进行比较.除了前者R11为甲氧基，后者R11为氯外，其余部分的结构完全相同，两者与D2受体的亲和力也非常接近，提示C11位被甲氧基取代和被氯取代时对活性的影响相似.这两个取代基的电性和疏水性差异较大，而它们的体积大小比较接近(甲氧基和氯的摩尔折射率分别为7.87和6.03)，提示C11位被甲氧基取代对活性有不利影响，可能是立体障碍所致.
, http://www.100md.com
3.4 C12位取代基对活性的影响
上述的回归方程式表明，当C12位被氯取代时，活性明显增大；而被羟基取代时，活性变化不大.其原因尚需进一步研究.
致谢：多巴胺受体亲和力的测定由中国科学院上海药物研究所金国章教授组完成.
参 考 文 献
1.Xu Shouxi,Yu Leiping,Han Yunru，et al.Effects of tetrahydroprotoberberines on dopamine receptor subtypes in brain.Acta Pharmacol Sin,1989，10(2)：104～110
2.Tang Yun,Chen Kaixian,Jiang Hualiang,et al.Molecular modeling of interactions between tetrahydroprotoberberines and dopamine receptors.Acta Pharmacol Sin,1996，17(1)：8～12
, 百拇医药
3.Guo Xiang,Wang Liming,Liu Jian,et al.Characteristics of tetrahydroprotoberberines on dopamine D1 and D2 receptors in calf striatum.Acta Pharmacol Sin,1997，18(3)：225～230
4.Hu Yongzhou.Studies on synthesis of tetrahydroprotoberberines by photochemical method:[博士学位论文].上海：上海药物研究所，1995
5.许守玺，陈女 燕，金国章.四氢原小檗碱同类物对脑内多巴胺受体的亲和力比较.科学通报，1985，(6)：468～471
收稿日期:1999-01-08, 百拇医药(傅旭春1 胡永洲 周启霆 白东鲁)