抗胆碱药2-(1-萘基)-2-环戊基-2-羟基乙氧基环烃胺类化合物的合成
作者：吴培金1 恽榴红
单位：军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850
关键词：抗胆碱药物；3-奎宁醇；羟基醚；维悌希反应；三取代乙氧基环烃胺类化合物；合成
中国药物化学杂志/990206 摘 要 设计合成了3个三取代乙氧基环烃胺类新化合物和2个未知中间体.药理实验表明：化合物(Ⅱ1)有较好的抗胆碱作用，化合物(Ⅱ2)，(Ⅱ3)作用不明显；表明以萘基替代苯基，抗胆碱作用降低.
Synthesis of Anticholinergics of 2-(1-Naphthyl)-2-Cyclopentyl-
2-Hydroxy Ethoxy Cyclic Amine Compounds
, 百拇医药
Wu Peijin,Yun Liuhong
Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy
of Military Medical Sciences,Beijing 100850
Abstract These compounds were synthesized by four steps.1)1-Naphthonitrile(Ⅲ)was prepared by reacting 1-bromo-naphthalene with cuprous cyanide.2)The 1-naphthyl cyclopentyl ketone(Ⅳ)was obtained by the Grignard reaction.3)Through the Wittig reaction,the ketone (Ⅳ)was transformed to relative oxirane(Ⅴ).4)The final products(Ⅱ1)～(Ⅱ3)were obtained by reacting oxirane(Ⅴ)with 3-quinuclidinol,N-methyl-4-piperidnol and 3-tropanol respectively.Five new compounds,including the intermediates(Ⅳ),(Ⅴ)and the end products(Ⅱ1)～(Ⅱ3)were not yet reported in literature.The preliminary anticholinergic activities of these compounds were tested in mice and the results showed compound(Ⅱ1)had moderate activity.
, 百拇医药
Key words anticholinergics;3-quinuclidinol;hydroxy ether;the Wittig reaction;trisubstituted ethoxy cyclicamines;synthesis
三取代乙氧基环烃胺类化合物是一类较强的抗胆碱药物，用于治疗有机磷毒物中毒的效价也较高〔1，2〕.它们的结构中都含有苯基和羟基，另一个取代基则多数是含3～6个碳的饱和环烃，其中效价最好的是含环戊基取代的3-奎宁环烷(Ⅰ).为此，作者考虑保留环戊基，以萘基取代苯基，设计合成了3-奎宁环、N-甲基-4-哌啶环、3-托品环等3个新化合物(Ⅱ1)～(Ⅱ3).以期探讨构效关系和继续寻找效价高、副作用小的抗胆碱药物.
1 合成路线设计
, 百拇医药
合成时先用1-溴萘与氰化铜反应制备1-萘甲腈(Ⅲ)〔3〕，经格氏反应制备酮(Ⅳ)，再通过维悌希反应得到相应的环氧乙烷中间体(Ⅴ)，然后分别与3-奎宁醇、N-甲基-4-哌啶醇、3-托品醇反应得到目标化合物(Ⅱ1)～(Ⅱ3)。除中间体(Ⅲ)外，化合物(Ⅳ)，(Ⅴ)和终产物(Ⅱ1)～(Ⅱ3)均为未知化合物，合成路线见图1.
Fig.1 Route of synthesis
用格氏反应制备1-萘基环戊基甲酮(Ⅳ)时，先后应用了3种溶剂4种条件，使产率从1.7%提高到41.5%.首次合成是参考文献〔4〕方法，在乙醚中反应3 h，产率为1.7%.又改用四氢呋喃作溶剂，反应5 h，产率也只有7.0%.为了提高格氏反应的温度，后改用正丁醚，反应4 h，但产率仍只有15.6%.经观察发现化合物(Ⅳ)很不稳定，即使在室温放置，也容易变成黑色物.因此，保持在142℃条件下反应，将反应时间缩短到2 h，并通入氮气，使产率提高到41.5%.
, 百拇医药
参考文献〔5〕条件，中间体(Ⅳ)经维悌希反应，得1，1-(1-萘基)环戊基环氧乙烷(Ⅴ)的产率仅为60%，后改变反应条件，使产率提高到87%.化合物(Ⅴ)的结构经核磁氢谱、红外、质谱和元素分析证实.中间体(Ⅴ)再经氨基醇醇解，得到目标化合物(Ⅱ1)～(Ⅱ3).分别制成盐酸盐，其中化合物(Ⅱ3)的盐酸盐，试用各种溶剂(包括混合溶剂)进行重结晶，但始终得不到晶体，制成草酸盐，也仍然无法通过重结晶纯化.最后在油浴240℃、高真空油泵减压到0.002 kPa条件下经蒸馏得到了该化合物的纯品(游离碱).
2 实验部分
红外光谱、核磁共振谱和质谱分别用岛津IR-408型、JNM-GX 400型和Zabspec仪器测定；元素分析用Carlo Erba-1106型仪器测定；熔点采用毛细管法测定，温度未经校正.
2.1 1-萘氰(Ⅲ)的制备
, http://www.100md.com
参考文献〔3〕方法，收集bp 158～160℃/1.73 kPa馏份，凉后固化，mp 33～35℃，产率：83%.IR(KBr)
cm-1：2215(CN).文献：bp 160～161℃/1.87 kPa，mp 33～34℃，产率：94%.
2.2 1-萘基环戊基甲酮(Ⅳ)的制备
取镁屑4.86 g(0.2 mol)、正丁醚75 mL，搅拌加热至内温65～70 ℃，滴入溴代环戊烷29.7 g(0.2 mol)，滴完后继续反应1.5 h.取1-萘氰(Ⅲ)15.2 g(0.1 mol)、正丁醚75 mL，通入氮气，搅拌加热至回流，滴入新制备的格氏试剂，滴完后继续回流反应2 h.冰浴冷却，滴入3 mol/L稀盐酸溶液100 mL，此时反应物固化，可加入少量乙醚，加热至乙醚回流，使固体溶解.分出醚层，水层加热回流1 h，用乙醚提取.合并醚液，以0.5 mol/L碳酸钠溶液、水洗1～2次，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，蒸馏，收集bp 147～150℃/0.0067 kPa馏份，得淡黄色液体9.3 g，产率：41.5%.IR(KBr) cm-1：1680(( C＝O ).EI-MS m/e：224(M+).
, http://www.100md.com
2.3 1，1-(1-萘基)环戊基环氧乙烷(Ⅴ)的制备
取乙腈45 mL、二甲硫醚3.76 g(0.0604 mol)、硫酸二甲酯6.93 g(0.0549 mol)，搅拌均匀，放置过夜.在内温26℃下，加入氢化钠(60%)2.42 g(0.0604 mol)，10 min后滴入中间体(Ⅳ)8.21 g(0.0366 mol)，滴加速度控制在不超过28℃，滴完后继续反应2 h.在内温70℃以下蒸除溶剂，加入乙醚80 mL，冰浴冷却下滴入水80 mL，搅拌至溶解使成透明液体.分出乙醚层，水层用乙醚提取，合并醚液，水洗，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，蒸馏，收集bp 128～130℃/0.0033 kPa馏份，得产物7.56 g，产率：86.8%.元素分析C17H18O，计算值(%)：C 85.67，H 7.61；实测值(%)：C 85.28，H 7.35.IR(KBr) cm-1：1242，855(( OCC ).EI-MS m/e：238(M+).1H-NMR(CDCl3)δ：7.44～8.09(m,7H,Ar-H)，2.91，3.26(2d,2H,—CH2—O— ),1.32～2.63(m,9H, —C5H9— ).
, 百拇医药
2.4 2-(1-萘基)-2-环戊基-2-羟基乙氧基环烃胺(Ⅱ1)～(Ⅱ3)的制备
取氢化钠0.168 mol、二甲亚砜10 mL，搅拌下滴入环烃胺醇0.168 mol的二甲亚砜溶液15 mL，滴完后加热至60℃，搅拌至无气泡产生.在内温20℃滴入中间体(Ⅴ)0.00839 mol的二甲亚砜溶液15 mL，滴完，在60℃搅拌反应3 h.冰水浴冷却，滴入等体积的水，用乙醚提取，醚液经水洗后用2 mol/L稀盐酸溶液提取，合并提取液，以10 mol/L氢氧化钠溶液碱化至pH 9～10，乙醚提取，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，得淡黄色粘稠物，经高真空蒸馏或用常法制成盐酸盐，得终产物(Ⅱ1)～(Ⅱ3)，理化及波谱数据见表1.
Tab.1 Physical and spectral data of 2-(1-naphthyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy ethoxy cylclicamines Compd.Yield%
, http://www.100md.com
mp or bp/℃
(Recryst solvent)
Formula①
EI-MSm/e
IR(KBr) cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ
Ⅱ1 11.6
165～167
(EtOH-ether)
, 百拇医药
C24H31NO2
HCl·
H2O
365(M+)
3420(OH),1122，1095
( C—O—C )
3.96，4.19(2d,2H,—CH2—O— ),3.6(m,1H,—O
H— )，2.32(s,1H,OH)
Ⅱ2 17.4
, http://www.100md.com
163～165
(CH3CO2C2H5)
C23H31NO2
HCl
353(M+)
3440(OH),1105，1095
( O—C—C )
3.57，3.83(2d,2H,—CH2—O— ),4.29(m,1H,—OH— ),2.39(s,1H,OH),2.21(s,3H,N—CH3 )
, http://www.100md.com
Ⅱ3 32.5
180～185/0.002 kPa
C25H33NO2
379(M+)
3440(OH)，1095( C—O—C )
3.80，4.19(2d,2H,—CH2—O— ),3.45(t,1H,—OH— ),3.33(s,1H,OH),2.13(s,3H,N—CH3 )
①Elemental analyses for C,H,N and Cl of all compounds were within±0.3% of theory
, 百拇医药
对化合物(Ⅱ1)～(Ⅱ3)进行了以抗小鼠槟榔碱、流涎等药理实验，采用M-胆碱能系统的模型，其方法是待试化合物ip 15 min后，槟榔碱8 mg·kg-1sc,15 min内观察动物不出现震颤和唾液分泌，即为对抗作用.当化合物ip15 min后，用解剖显微镜观察动物瞳孔扩大为给药前的2倍或2倍以上为阳性.化合物(Ⅱ1)有一定的抗胆碱作用，而(Ⅱ2)，(Ⅱ3)未测出ED50值，结果见表2.
Tab.2 Anticholinergic activities of compounds ED50 in mice ip(mg·kg-1) Compd.
Antiarecoline
, http://www.100md.com
Mydriasis
Antitremor
antisalivation
Ⅱ1
-
5.78
6.62
Ⅱ2
-
-
-
Ⅱ3
, 百拇医药
-
-
-
I〔1〕
0.36
0.11
0.36
说明以萘基替代苯基，抗胆碱作用明显降低，其原因可能与萘基替代后的空间位阻增大，影响了药物与受体的结合.
致谢：军事医学科学院张松、蔡云、颜贤忠等承担元素分析、光谱测试；于桂华等提供药理实验数据.
参 考 文 献
1.文广伶，李叔埙，张其楷.2，2，2-苯基羟基取代基乙基(环烃胺基)醚类化合物的合成.军事医学科学院院刊，1985，9(6)：613～617
, 百拇医药
2.董海军.选择性抗胆碱药物的研究，三取代乙氧基环烃胺类化合物的合成：〔硕士学位论文〕.北京：军事医学科学毒物药物研究所科技档案室，1988
3.Friedman L,Shechter H.Dimethylformamide as a useful solvent in preparing nitriles from aryl halides and cuprous cyanide;improved isolation techniques.J Org Chem,1961,26(7):2522～2524
4.Tilford CH,Van Campen MG Jr.Diuretics α,α-disubstituted 2-piperidine-ethanols and 3,3-disubstituted octahydropyrid〔1，2-c〕oxazines,J Am Chem Soc,1954,76(3):2431～2441
5.吴培金，文广伶.3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐合成方法的改进.军事医学科学院院刊，1988,12(6):470，402
收稿日期:1998-10-23
, 百拇医药(吴培金1 恽榴红)
单位：军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850
关键词：抗胆碱药物；3-奎宁醇；羟基醚；维悌希反应；三取代乙氧基环烃胺类化合物；合成
中国药物化学杂志/990206 摘 要 设计合成了3个三取代乙氧基环烃胺类新化合物和2个未知中间体.药理实验表明：化合物(Ⅱ1)有较好的抗胆碱作用，化合物(Ⅱ2)，(Ⅱ3)作用不明显；表明以萘基替代苯基，抗胆碱作用降低.
Synthesis of Anticholinergics of 2-(1-Naphthyl)-2-Cyclopentyl-
2-Hydroxy Ethoxy Cyclic Amine Compounds
, 百拇医药
Wu Peijin,Yun Liuhong
Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy
of Military Medical Sciences,Beijing 100850
Abstract These compounds were synthesized by four steps.1)1-Naphthonitrile(Ⅲ)was prepared by reacting 1-bromo-naphthalene with cuprous cyanide.2)The 1-naphthyl cyclopentyl ketone(Ⅳ)was obtained by the Grignard reaction.3)Through the Wittig reaction,the ketone (Ⅳ)was transformed to relative oxirane(Ⅴ).4)The final products(Ⅱ1)～(Ⅱ3)were obtained by reacting oxirane(Ⅴ)with 3-quinuclidinol,N-methyl-4-piperidnol and 3-tropanol respectively.Five new compounds,including the intermediates(Ⅳ),(Ⅴ)and the end products(Ⅱ1)～(Ⅱ3)were not yet reported in literature.The preliminary anticholinergic activities of these compounds were tested in mice and the results showed compound(Ⅱ1)had moderate activity.
, 百拇医药
Key words anticholinergics;3-quinuclidinol;hydroxy ether;the Wittig reaction;trisubstituted ethoxy cyclicamines;synthesis
三取代乙氧基环烃胺类化合物是一类较强的抗胆碱药物，用于治疗有机磷毒物中毒的效价也较高〔1，2〕.它们的结构中都含有苯基和羟基，另一个取代基则多数是含3～6个碳的饱和环烃，其中效价最好的是含环戊基取代的3-奎宁环烷(Ⅰ).为此，作者考虑保留环戊基，以萘基取代苯基，设计合成了3-奎宁环、N-甲基-4-哌啶环、3-托品环等3个新化合物(Ⅱ1)～(Ⅱ3).以期探讨构效关系和继续寻找效价高、副作用小的抗胆碱药物.
1 合成路线设计
, 百拇医药
合成时先用1-溴萘与氰化铜反应制备1-萘甲腈(Ⅲ)〔3〕，经格氏反应制备酮(Ⅳ)，再通过维悌希反应得到相应的环氧乙烷中间体(Ⅴ)，然后分别与3-奎宁醇、N-甲基-4-哌啶醇、3-托品醇反应得到目标化合物(Ⅱ1)～(Ⅱ3)。除中间体(Ⅲ)外，化合物(Ⅳ)，(Ⅴ)和终产物(Ⅱ1)～(Ⅱ3)均为未知化合物，合成路线见图1.
Fig.1 Route of synthesis
用格氏反应制备1-萘基环戊基甲酮(Ⅳ)时，先后应用了3种溶剂4种条件，使产率从1.7%提高到41.5%.首次合成是参考文献〔4〕方法，在乙醚中反应3 h，产率为1.7%.又改用四氢呋喃作溶剂，反应5 h，产率也只有7.0%.为了提高格氏反应的温度，后改用正丁醚，反应4 h，但产率仍只有15.6%.经观察发现化合物(Ⅳ)很不稳定，即使在室温放置，也容易变成黑色物.因此，保持在142℃条件下反应，将反应时间缩短到2 h，并通入氮气，使产率提高到41.5%.
, 百拇医药
参考文献〔5〕条件，中间体(Ⅳ)经维悌希反应，得1，1-(1-萘基)环戊基环氧乙烷(Ⅴ)的产率仅为60%，后改变反应条件，使产率提高到87%.化合物(Ⅴ)的结构经核磁氢谱、红外、质谱和元素分析证实.中间体(Ⅴ)再经氨基醇醇解，得到目标化合物(Ⅱ1)～(Ⅱ3).分别制成盐酸盐，其中化合物(Ⅱ3)的盐酸盐，试用各种溶剂(包括混合溶剂)进行重结晶，但始终得不到晶体，制成草酸盐，也仍然无法通过重结晶纯化.最后在油浴240℃、高真空油泵减压到0.002 kPa条件下经蒸馏得到了该化合物的纯品(游离碱).
2 实验部分
红外光谱、核磁共振谱和质谱分别用岛津IR-408型、JNM-GX 400型和Zabspec仪器测定；元素分析用Carlo Erba-1106型仪器测定；熔点采用毛细管法测定，温度未经校正.
2.1 1-萘氰(Ⅲ)的制备
, http://www.100md.com
参考文献〔3〕方法，收集bp 158～160℃/1.73 kPa馏份，凉后固化，mp 33～35℃，产率：83%.IR(KBr)
cm-1：2215(CN).文献：bp 160～161℃/1.87 kPa，mp 33～34℃，产率：94%.2.2 1-萘基环戊基甲酮(Ⅳ)的制备
取镁屑4.86 g(0.2 mol)、正丁醚75 mL，搅拌加热至内温65～70 ℃，滴入溴代环戊烷29.7 g(0.2 mol)，滴完后继续反应1.5 h.取1-萘氰(Ⅲ)15.2 g(0.1 mol)、正丁醚75 mL，通入氮气，搅拌加热至回流，滴入新制备的格氏试剂，滴完后继续回流反应2 h.冰浴冷却，滴入3 mol/L稀盐酸溶液100 mL，此时反应物固化，可加入少量乙醚，加热至乙醚回流，使固体溶解.分出醚层，水层加热回流1 h，用乙醚提取.合并醚液，以0.5 mol/L碳酸钠溶液、水洗1～2次，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，蒸馏，收集bp 147～150℃/0.0067 kPa馏份，得淡黄色液体9.3 g，产率：41.5%.IR(KBr)
cm-1：1680(( C＝O ).EI-MS m/e：224(M+)., http://www.100md.com
2.3 1，1-(1-萘基)环戊基环氧乙烷(Ⅴ)的制备
取乙腈45 mL、二甲硫醚3.76 g(0.0604 mol)、硫酸二甲酯6.93 g(0.0549 mol)，搅拌均匀，放置过夜.在内温26℃下，加入氢化钠(60%)2.42 g(0.0604 mol)，10 min后滴入中间体(Ⅳ)8.21 g(0.0366 mol)，滴加速度控制在不超过28℃，滴完后继续反应2 h.在内温70℃以下蒸除溶剂，加入乙醚80 mL，冰浴冷却下滴入水80 mL，搅拌至溶解使成透明液体.分出乙醚层，水层用乙醚提取，合并醚液，水洗，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，蒸馏，收集bp 128～130℃/0.0033 kPa馏份，得产物7.56 g，产率：86.8%.元素分析C17H18O，计算值(%)：C 85.67，H 7.61；实测值(%)：C 85.28，H 7.35.IR(KBr)
cm-1：1242，855(( OCC ).EI-MS m/e：238(M+).1H-NMR(CDCl3)δ：7.44～8.09(m,7H,Ar-H)，2.91，3.26(2d,2H,—CH2—O— ),1.32～2.63(m,9H, —C5H9— )., 百拇医药
2.4 2-(1-萘基)-2-环戊基-2-羟基乙氧基环烃胺(Ⅱ1)～(Ⅱ3)的制备
取氢化钠0.168 mol、二甲亚砜10 mL，搅拌下滴入环烃胺醇0.168 mol的二甲亚砜溶液15 mL，滴完后加热至60℃，搅拌至无气泡产生.在内温20℃滴入中间体(Ⅴ)0.00839 mol的二甲亚砜溶液15 mL，滴完，在60℃搅拌反应3 h.冰水浴冷却，滴入等体积的水，用乙醚提取，醚液经水洗后用2 mol/L稀盐酸溶液提取，合并提取液，以10 mol/L氢氧化钠溶液碱化至pH 9～10，乙醚提取，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，得淡黄色粘稠物，经高真空蒸馏或用常法制成盐酸盐，得终产物(Ⅱ1)～(Ⅱ3)，理化及波谱数据见表1.
Tab.1 Physical and spectral data of 2-(1-naphthyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy ethoxy cylclicamines Compd.Yield%
, http://www.100md.com
mp or bp/℃
(Recryst solvent)
Formula①
EI-MSm/e
IR(KBr)
cm-11H-NMR(CDCl3)δ
Ⅱ1 11.6
165～167
(EtOH-ether)
, 百拇医药
C24H31NO2
HCl·
H2O365(M+)
3420(OH),1122，1095
( C—O—C )
3.96，4.19(2d,2H,—CH2—O— ),3.6(m,1H,—O
H— )，2.32(s,1H,OH)Ⅱ2 17.4
, http://www.100md.com
163～165
(CH3CO2C2H5)
C23H31NO2
HCl
353(M+)
3440(OH),1105，1095
( O—C—C )
3.57，3.83(2d,2H,—CH2—O— ),4.29(m,1H,—O
H— ),2.39(s,1H,OH),2.21(s,3H,N—CH3 ), http://www.100md.com
Ⅱ3 32.5
180～185/0.002 kPa
C25H33NO2
379(M+)
3440(OH)，1095( C—O—C )
3.80，4.19(2d,2H,—CH2—O— ),3.45(t,1H,—O
H— ),3.33(s,1H,OH),2.13(s,3H,N—CH3 )①Elemental analyses for C,H,N and Cl of all compounds were within±0.3% of theory
, 百拇医药
对化合物(Ⅱ1)～(Ⅱ3)进行了以抗小鼠槟榔碱、流涎等药理实验，采用M-胆碱能系统的模型，其方法是待试化合物ip 15 min后，槟榔碱8 mg·kg-1sc,15 min内观察动物不出现震颤和唾液分泌，即为对抗作用.当化合物ip15 min后，用解剖显微镜观察动物瞳孔扩大为给药前的2倍或2倍以上为阳性.化合物(Ⅱ1)有一定的抗胆碱作用，而(Ⅱ2)，(Ⅱ3)未测出ED50值，结果见表2.
Tab.2 Anticholinergic activities of compounds ED50 in mice ip(mg·kg-1) Compd.
Antiarecoline
, http://www.100md.com
Mydriasis
Antitremor
antisalivation
Ⅱ1
-
5.78
6.62
Ⅱ2
-
-
-
Ⅱ3
, 百拇医药
-
-
-
I〔1〕
0.36
0.11
0.36
说明以萘基替代苯基，抗胆碱作用明显降低，其原因可能与萘基替代后的空间位阻增大，影响了药物与受体的结合.
致谢：军事医学科学院张松、蔡云、颜贤忠等承担元素分析、光谱测试；于桂华等提供药理实验数据.
参 考 文 献
1.文广伶，李叔埙，张其楷.2，2，2-苯基羟基取代基乙基(环烃胺基)醚类化合物的合成.军事医学科学院院刊，1985，9(6)：613～617
, 百拇医药
2.董海军.选择性抗胆碱药物的研究，三取代乙氧基环烃胺类化合物的合成：〔硕士学位论文〕.北京：军事医学科学毒物药物研究所科技档案室，1988
3.Friedman L,Shechter H.Dimethylformamide as a useful solvent in preparing nitriles from aryl halides and cuprous cyanide;improved isolation techniques.J Org Chem,1961,26(7):2522～2524
4.Tilford CH,Van Campen MG Jr.Diuretics α,α-disubstituted 2-piperidine-ethanols and 3,3-disubstituted octahydropyrid〔1，2-c〕oxazines,J Am Chem Soc,1954,76(3):2431～2441
5.吴培金，文广伶.3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐合成方法的改进.军事医学科学院院刊，1988,12(6):470，402
收稿日期:1998-10-23
, 百拇医药(吴培金1 恽榴红)