新型提神醒脑药物莫达非尼的合成
作者：穆报春1 雷光清 何小伟 杜秀宝
单位：中国人民解放军药物化学研究所，北京 102205
关键词：莫达非尼；中枢兴奋药物；合成
中国药物化学杂志/990215 摘 要 以二苯甲基氯和巯基乙酸乙酯为起始原料，经醚化，氨解，氧化三步反应得到新型提神醒脑药物莫达非尼(1)，总收率：41%.实验结果表明：该方法具有合成路线短、反应条件温和、产物易纯化、收率高等优点，完全适合工业化生产.
Synthetic Studies on the Novel Central Stimulant Modafinil
Mu Baochun,Lei Guangqing,He Xiaowei,Du Xiubao
, http://www.100md.com
Institute of Pharmaceutical Chemistry of PLA,Beijing 102205
Abstract Modafinil,a new stimulant with vigilance-promoting properties,was synthesised from chlorodiphenylmethane and ethyl 2-mercaptoacetate by a newly designed route in which three steps were included.The total yield was 41%.The results indicated that the new synthesis course was better than that reported in literature and may be applied to industrial production.
Key words Modafinil;central stimulant;synthesis
, 百拇医药
莫达非尼(Modafinil，1)是由法国Lafon公司开发的一种新型的作用于中枢神经系统提神醒脑效果最好的药物.于1994年首先在法国上市，之后相继在英国、德国上市.主要用于治疗发作性睡眠症及自发性睡眠过度〔1〕.
Lafon公司报道〔2，3〕的莫达非尼合成路线(如图1所示)不仅路线长，而且反应过程中用到强腐蚀剂氯化亚砜及剧毒品硫酸二甲酯等.为此设计了一种新的合成路线(见图2所示)，提供了一种简捷方便、收率较高的合成方法.
Fig.1 Route of the reported synthesis
在图2中由(10)到(11)，以无水甲醇为溶剂，采用连续通入干燥的氨气的方法进行.这样较文献报道的用氨水进行氨解反应，后处理方便，且容易纯化.
, 百拇医药
Fig.2 Route of the newly designed synthesis
1 实验部分
所用仪器为TSQ-70型质谱仪、UNITY-500核磁共振仪、Bio-Rad FTS 185型红外光谱仪、SMLUX熔点测定仪(温度未校正).柱层析用硅胶(200～300目)为青岛海洋化工厂产品.
1.1 二苯甲基硫代乙酸乙酯(10)的制备〔4〕
在250 mL单口烧瓶中加入2.3 g(25 mmol)巯基乙酸乙酯、5 g(25 mmol)二苯甲基氯及二甲基甲酰胺50 mL，氮气保护下，于120℃磁力搅拌反应9 h.TLC检测反应完全后，减压除去二甲基甲酰胺.剩余物倒入冰水中，搅拌.用40 mL二氯甲烷萃取，有机层用20 mL水洗涤两次.无水硫酸钠干燥过夜.减压除去溶剂后得粗品.粗品用硅胶G柱层析，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯，得化合物(10)5 g，收率：70%.该结构经红外光谱、质谱分析得到了确证.IR(KBr)
cm-1：1736(C＝O )，1600，1493(Ar)，702(C—S).MS m/e：286(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45.
, 百拇医药
1.2 二苯甲基硫代乙酰胺(11)的制备
在100 mL单口烧瓶中，加入3 g化合物(10)和60 mL无水甲醇，磁力搅拌，冰水浴冷却下连续通入干燥的氨气2 h，然后室温反应6 h.TLC检测反应完全后，减压除去甲醇，得到粗品化合物.用乙醚重结晶，得白色粉末状固体2 g，收率：74%.mp 108.5℃(文献〔2〕mp 110℃).经红外光谱、质谱分析，结构得到了确证.IR(KBr) cm-1：1644(N— C＝O )，1600(Ar)，699(C—S).MS m/e：257(M+)，199，167(基峰)，152，139，121，115.
1.3 二苯甲基硫酰乙酰胺(1)的合成〔2〕
在50 mL单口烧瓶中，加入1.6 g化合物(11)和20 mL冰醋酸，室温磁力搅拌使全溶后，开始逐滴加入1.4 mL 30%过氧化氢.温度升至40℃，反应过夜.TLC检测反应完全后，向反应液中加入22 mL水，振荡，静止片刻，析出大量固体.过滤，洗涤，干燥，得粗品.用甲醇重结晶，得白色粉末状固体1.34 g，收率：79%.mp 163～165℃(文献〔2〕mp 164～166℃).经红外光谱、质谱分析，结构得到了确证〔5〕.IR(KBr) cm-1 1687(N— C＝O )，1495(Ar)，1034(S→O)，702(C—S).MS m/e：274(M+)，167(基峰)，152，115.1H-NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.28，7.52(m,10H，Ar),5.24(s,1H， >CH—)，3.15，3.51(d,J=14 Hz，2H，—CH2)，5.78，7.11(s,2H，—CO—NH2).
, 百拇医药
参 考 文 献
1.Terence J Lyons,French J.The unique properties of a new stimulant.Aviat Space Environ Med,1991，62(5)：432～435
2.Lafon,Louis(Laboratoire L.Lafon S.A.).Acetamide derivatives.US Pat,US 4177290，Dec 04，1979
3.Gr
necker A,Kinkeldey H,Stockmair W.Acetamide derivatives.Ger Offen 2809625,Oct 05，1978
4.Kaufman,Lawrence Jarlan Branni.Benzhydryl compounds as herbicide antidotes.CN 87102879，Oct 28，1987
5.Becue TH,Broquaire M.Conformation of the structure of by-products in the synthesis of modafinil by liquid chromatography-mass spectrometry.J Chromatogr,1991，557(1-2)：489～494
收稿日期:1999-01-05, 百拇医药(穆报春1 雷光清 何小伟 杜秀宝)
单位：中国人民解放军药物化学研究所，北京 102205
关键词：莫达非尼；中枢兴奋药物；合成
中国药物化学杂志/990215 摘 要 以二苯甲基氯和巯基乙酸乙酯为起始原料，经醚化，氨解，氧化三步反应得到新型提神醒脑药物莫达非尼(1)，总收率：41%.实验结果表明：该方法具有合成路线短、反应条件温和、产物易纯化、收率高等优点，完全适合工业化生产.
Synthetic Studies on the Novel Central Stimulant Modafinil
Mu Baochun,Lei Guangqing,He Xiaowei,Du Xiubao
, http://www.100md.com
Institute of Pharmaceutical Chemistry of PLA,Beijing 102205
Abstract Modafinil,a new stimulant with vigilance-promoting properties,was synthesised from chlorodiphenylmethane and ethyl 2-mercaptoacetate by a newly designed route in which three steps were included.The total yield was 41%.The results indicated that the new synthesis course was better than that reported in literature and may be applied to industrial production.
Key words Modafinil;central stimulant;synthesis
, 百拇医药
莫达非尼(Modafinil，1)是由法国Lafon公司开发的一种新型的作用于中枢神经系统提神醒脑效果最好的药物.于1994年首先在法国上市，之后相继在英国、德国上市.主要用于治疗发作性睡眠症及自发性睡眠过度〔1〕.
Lafon公司报道〔2，3〕的莫达非尼合成路线(如图1所示)不仅路线长，而且反应过程中用到强腐蚀剂氯化亚砜及剧毒品硫酸二甲酯等.为此设计了一种新的合成路线(见图2所示)，提供了一种简捷方便、收率较高的合成方法.
Fig.1 Route of the reported synthesis
在图2中由(10)到(11)，以无水甲醇为溶剂，采用连续通入干燥的氨气的方法进行.这样较文献报道的用氨水进行氨解反应，后处理方便，且容易纯化.
, 百拇医药
Fig.2 Route of the newly designed synthesis
1 实验部分
所用仪器为TSQ-70型质谱仪、UNITY-500核磁共振仪、Bio-Rad FTS 185型红外光谱仪、SMLUX熔点测定仪(温度未校正).柱层析用硅胶(200～300目)为青岛海洋化工厂产品.
1.1 二苯甲基硫代乙酸乙酯(10)的制备〔4〕
在250 mL单口烧瓶中加入2.3 g(25 mmol)巯基乙酸乙酯、5 g(25 mmol)二苯甲基氯及二甲基甲酰胺50 mL，氮气保护下，于120℃磁力搅拌反应9 h.TLC检测反应完全后，减压除去二甲基甲酰胺.剩余物倒入冰水中，搅拌.用40 mL二氯甲烷萃取，有机层用20 mL水洗涤两次.无水硫酸钠干燥过夜.减压除去溶剂后得粗品.粗品用硅胶G柱层析，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯，得化合物(10)5 g，收率：70%.该结构经红外光谱、质谱分析得到了确证.IR(KBr)
cm-1：1736(C＝O )，1600，1493(Ar)，702(C—S).MS m/e：286(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45., 百拇医药
1.2 二苯甲基硫代乙酰胺(11)的制备
在100 mL单口烧瓶中，加入3 g化合物(10)和60 mL无水甲醇，磁力搅拌，冰水浴冷却下连续通入干燥的氨气2 h，然后室温反应6 h.TLC检测反应完全后，减压除去甲醇，得到粗品化合物.用乙醚重结晶，得白色粉末状固体2 g，收率：74%.mp 108.5℃(文献〔2〕mp 110℃).经红外光谱、质谱分析，结构得到了确证.IR(KBr)
cm-1：1644(N— C＝O )，1600(Ar)，699(C—S).MS m/e：257(M+)，199，167(基峰)，152，139，121，115.1.3 二苯甲基硫酰乙酰胺(1)的合成〔2〕
在50 mL单口烧瓶中，加入1.6 g化合物(11)和20 mL冰醋酸，室温磁力搅拌使全溶后，开始逐滴加入1.4 mL 30%过氧化氢.温度升至40℃，反应过夜.TLC检测反应完全后，向反应液中加入22 mL水，振荡，静止片刻，析出大量固体.过滤，洗涤，干燥，得粗品.用甲醇重结晶，得白色粉末状固体1.34 g，收率：79%.mp 163～165℃(文献〔2〕mp 164～166℃).经红外光谱、质谱分析，结构得到了确证〔5〕.IR(KBr)
cm-1 1687(N— C＝O )，1495(Ar)，1034(S→O)，702(C—S).MS m/e：274(M+)，167(基峰)，152，115.1H-NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.28，7.52(m,10H，Ar),5.24(s,1H， >CH—)，3.15，3.51(d,J=14 Hz，2H，—CH2)，5.78，7.11(s,2H，—CO—NH2)., 百拇医药
参 考 文 献
1.Terence J Lyons,French J.The unique properties of a new stimulant.Aviat Space Environ Med,1991，62(5)：432～435
2.Lafon,Louis(Laboratoire L.Lafon S.A.).Acetamide derivatives.US Pat,US 4177290，Dec 04，1979
3.Gr
necker A,Kinkeldey H,Stockmair W.Acetamide derivatives.Ger Offen 2809625,Oct 05，19784.Kaufman,Lawrence Jarlan Branni.Benzhydryl compounds as herbicide antidotes.CN 87102879，Oct 28，1987
5.Becue TH,Broquaire M.Conformation of the structure of by-products in the synthesis of modafinil by liquid chromatography-mass spectrometry.J Chromatogr,1991，557(1-2)：489～494
收稿日期:1999-01-05, 百拇医药(穆报春1 雷光清 何小伟 杜秀宝)