甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐的合成研究用电导率的方法测定α-卤代羰基化合物与乌洛托品成盐反应
作者：孙 逊1 陈纪岳2 董纪昌
单位：上海医科大学有机化学教研室，2上海医科大学物理化学教研室，上海 200032
关键词：α-卤代羰基化合物；甲砜霉素甘氨酸酯；氯霉素；电导率
中国药物化学杂志/990216 摘 要 具有活性较强基团α-卤代羰基的化合物甲砜霉素氯乙酸酯和对硝基-α-溴代苯乙酮都能发生Del
pine反应，在此过程中，与乌洛托品成盐反应的前后电导率有显著的变化，因而可用电导率的测定证明其与乌洛托品形成盐；并且可利用测定电导率变化跟踪反应过程与判断反应终点.
A Research for Synthesis of Thiamphenicol Glycinate HydrochlorideThe Urotropine Salt from α-Halo Carbonyl Compound was
, http://www.100md.com
Determined by Electroconductivity
Sun Xun,Chen Jiyue, 2Dong Jichang
Shanghai Medical University,2School of Pharmacy,Organic Chemistry Department,2Physical Chemistry Department,Shanghai 200032
Abstract A comparatively active α-halo carbonyl compound,such as thiamphenical chloracetic ester and p-nitro-α-bromoacetophenone can carry out the Delepine reaction.In the intermediate process of the Delepine reaction,there are obvious differences of electroconductivity after and before forming the urotropine salt.So the urotropine salt had been confirmed by determing electroconductivity.Besides,we could also trail the reaction process and determine the reaction equilibrium.
, 百拇医药
Key words α-halo carbonyl compound;thiamphenicol glycinate;chloramphenicol;electroconductivity
前文报道〔1〕，甲砜霉素与氯乙酰氯反应生成甲砜霉素氯乙酸酯(1)，从酯的羧酸部分来看类似于α-卤代酮类.因此，卤素具有活泼性，与氯霉素合成中间体对硝基-α-溴代苯乙酮(3)相类似，能发生Delépine反应〔2〕.其反应历程为：先与乌洛托品形成盐，然后在酸性条件下分解转变成氨基(见图1).
Fig.1 Route of synthesis
应用上述合成方法制得了甲砜霉素甘氨酸酯，为进一步证实此反应中形成乌洛托品盐的中间过程，设计了测定反应液电导率的方法〔3〕.由于盐类是离子型化合物，因此，具有较大的电导率，而通常有机物是非离子型的，几乎没有电导率.实验结果表明反应前后电导率骤增，从而为反应中形成乌洛托品盐提供了直接的证据.
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在反应中，电导率是逐渐变大而最后达到某一最大值.由此，可跟踪反应过程与判断反应的终点.通常盐类化合物在薄层分析检测中有一定的困难，例如氯霉素合成中的Delépine反应，在对硝基-α-溴代苯乙酮与乌洛托品成盐反应终点的检测中就只能用反应物在溶剂中产生混浊来判断反应终点.
为了证实用电导率测定Delépine成盐反应的普遍性，还用相同的方法测定了全合成氯霉素的中间体对硝基-α-溴代苯乙酮与乌洛托品的成盐反应，由电导率方法确定的终点和计算的反应收率与实际反应相一致.该反应若用乙腈与氯苯二种不同的溶剂，发现其在氯苯中反应速率大于在乙腈中的反应速率.因此，电导率方法还可以用来求反应的动力学参数.
1 实验方法
熔点用b型管法测定，温度未校正.电导仪为DDS-11A型.
1.1 标准曲线的配制
, 百拇医药
甲砜霉素氯乙酸酯乌洛托品盐(2)的浓度与电导率标准曲线：精密称取71.56 mg标准品(2)，用乙腈-水(v∶v=1∶20)溶剂稀释至25 mL，配成浓度为5.00×10-3 mol/L溶液，再分别稀释成线性范围为0.0 625×10-3～5.00×10-3 mol/L各溶液，将测得的电导率κ与浓度C回归，求得回归方程κ=41.82 C+94.96，r=0.9 992.电导率测定温度为23℃(下同)，纯溶剂电导率κ=1.82×10 μS/cm.
对硝基-α-溴代苯乙酮乌洛托品盐(4)的浓度与电导率标准曲线：精密称取143.9 mg标准品(4)，同上法配成浓度为15.0×10-3 mol/L，浓度稀释成线性范围1.00×10-3～15.0×10-3 mol/L各溶液，求得方程为κ=36.27 C+51.67，r=0.9 992.
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1.2 乌洛托品成盐反应的电导率的测定
甲砜霉素氯乙酸酯乌洛托品盐(2)电导率的测定：精密称取500.0 mg样品(1)和178.0 mg乌洛托品于25 mL三颈烧瓶中，并加入10 mL乙腈，搅拌加温至50℃，进行反应.每隔一定时间取样0.1 mL，并加入2 mL乙腈-水(v∶v=1∶20)稀释，及时测定其电导率，得到电导率与时间(κ-t)的关系曲线，并由回归曲线求得浓度与时间(C-t)的关系曲线.
对硝基-α-溴代苯乙酮乌洛托品盐(4)电导率的测定：精密称取1 000 mg样品(3)和632.0 mg乌洛托品，分别加入15 mL乙腈或氯苯作为溶剂，同上述方法进行反应和取样，也得到电导率与时间(κ-t)的关系曲线和浓度与时间(C-t)的关系曲线.
1.3 乌洛托品盐的游离与纯化
甲砜霉素氯乙酸酯乌洛托品盐(2)：将达到终点的反应液减压浓缩，得到白色粘稠状固体，加入少量DMF，放入冰箱过夜，有固体析出，抽滤，洗涤，得到白色固体，mp 185～187℃，称重，计算收率.
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对硝基-α-溴代苯乙酮乌洛托品盐(4)：将达到终点的反应液放冷至室温，抽滤，洗涤，得到白色固体，mp 117～119℃(文献〔4〕 mp 118～120℃)，称重，计算收率.
1.4 电导率法计算乌洛托品盐的收率
据C-t曲线中的平衡浓度，利用电导率测定方法可得到乌洛托品盐的收率.计算公式为：
乌洛托品盐%=C×20×分子量×V/W×100%
式中：C为被分析样品的浓度(mol/L)，V为反应液体积(mL)，W为按投料量及反应方程式计算出的乌洛托品盐的理论值(mg)，20(0.1 mL→2 mL)为稀释倍数.
2 结果与讨论
2.1 乌洛托品盐成盐反应前后的电导率比较见表1.
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Tab.1 Electroconductivity before and after forming urotropine salts Compd.
Electroconductivity/μS·cm-1
Before reaction
After reaction
Difference
urotropine salt 2
23.0
294
271
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urotropine salt 4
23.4
442
419
Delépine反应历程中形成的乌洛托品盐可用电导率测定，由表1得知，反应后电导率骤增，由此证明乌洛托品盐的形成.
2.2 用反应中C-t曲线，可跟踪反应过程和确定反应的终点.反应平衡时，电导率达到最大值即为反应终点，因此可确定反应的最佳时间(见图2，图3).
Fig.2 C-t curve of forming Fig.3 C-t curve of salt 4 in
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urotropine salt 2 differentformingsolventsurotropine
2.3 电导率法测得收率与实际收率比较见表2.
Tab.2 Comparision of the yield by electroconductivity with practicality yield Compds.
Equilibrium
time/h
Yield by electroconductivity
Practicality yield
Electroconductivity/μS·cm-1
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Yield/%
Weight/g
Yield/%
urotropine salt 2
4
294
82.30
0.52
78.50
urotropine salt 4(in monochlorobenzene)
0.5
442
, 百拇医药
93.70
1.41
89.80
urotropine salt 4
(in acetonitrile)
2
420
88.40
1.26
80.25
由表2可知，实验中游离析出反应产物乌洛托品盐的收率与利用标准曲线求出的收率相差3%～8%，而实际收率都偏低.这一点可解释为：由于盐析出不完全和操作中的损失而引起实际收率的偏低.因此，用电导率的方法测定Delépine反应历程中形成乌洛托品盐更可靠.
, 百拇医药
2.4 文献〔5〕报道，α-溴代苯乙酮类化合物的反应活性大于α-氯代物，但在甲砜霉素氯乙酸酯反应中α-氯代物活性较为理想，反应产率可达82.3%.由于氯比溴的成本低，因而对工业生产具有指导意义.
2.5 用电导率测定方法可以随时测定反应过程中的浓度变化，由此可以计算反应的动力学参数和研究不同溶剂对成盐反应速率的影响.由图3可知，乌洛托品盐(4)的生成速率在氯苯中要比在乙腈中快得多，其达平衡的时间要少3倍，这对生产中溶剂的选择具有现实的指导意义. 参 考 文 献
1.孙逊，董纪昌，俞新华.甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐的合成.中国药物化学杂志，1998，8(4)：299～301
2.Jerry March.Reactions,mechanisms,and structure.Advanced organic chemistry,Second edition.1977.378～379
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3.顾良证，武德昌，岳瑛，等.物理化学实验.江苏：江苏科学技术出版社，1986.196～197
4.Long Loren M,Troutman HD.Chloramphenicol(Chloromycetin).Ⅷ.Synthsesis through p-nitroacetophenone.J Am Chem Soc,1949,71：2473～2475
5.Joseph MW,George WP,Roger FK.1-(Nitrobenzyl)-2-haloethyl alkyl ethers.US 2573080，Oct 30，1951
收稿日期:1999-01-07, 百拇医药(孙 逊1 陈纪岳2 董纪昌)
单位：上海医科大学有机化学教研室，2上海医科大学物理化学教研室，上海 200032
关键词：α-卤代羰基化合物；甲砜霉素甘氨酸酯；氯霉素；电导率
中国药物化学杂志/990216 摘 要 具有活性较强基团α-卤代羰基的化合物甲砜霉素氯乙酸酯和对硝基-α-溴代苯乙酮都能发生Del
pine反应，在此过程中，与乌洛托品成盐反应的前后电导率有显著的变化，因而可用电导率的测定证明其与乌洛托品形成盐；并且可利用测定电导率变化跟踪反应过程与判断反应终点.A Research for Synthesis of Thiamphenicol Glycinate HydrochlorideThe Urotropine Salt from α-Halo Carbonyl Compound was
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Determined by Electroconductivity
Sun Xun,Chen Jiyue, 2Dong Jichang
Shanghai Medical University,2School of Pharmacy,Organic Chemistry Department,2Physical Chemistry Department,Shanghai 200032
Abstract A comparatively active α-halo carbonyl compound,such as thiamphenical chloracetic ester and p-nitro-α-bromoacetophenone can carry out the Delepine reaction.In the intermediate process of the Delepine reaction,there are obvious differences of electroconductivity after and before forming the urotropine salt.So the urotropine salt had been confirmed by determing electroconductivity.Besides,we could also trail the reaction process and determine the reaction equilibrium.
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Key words α-halo carbonyl compound;thiamphenicol glycinate;chloramphenicol;electroconductivity
前文报道〔1〕，甲砜霉素与氯乙酰氯反应生成甲砜霉素氯乙酸酯(1)，从酯的羧酸部分来看类似于α-卤代酮类.因此，卤素具有活泼性，与氯霉素合成中间体对硝基-α-溴代苯乙酮(3)相类似，能发生Delépine反应〔2〕.其反应历程为：先与乌洛托品形成盐，然后在酸性条件下分解转变成氨基(见图1).
Fig.1 Route of synthesis
应用上述合成方法制得了甲砜霉素甘氨酸酯，为进一步证实此反应中形成乌洛托品盐的中间过程，设计了测定反应液电导率的方法〔3〕.由于盐类是离子型化合物，因此，具有较大的电导率，而通常有机物是非离子型的，几乎没有电导率.实验结果表明反应前后电导率骤增，从而为反应中形成乌洛托品盐提供了直接的证据.
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在反应中，电导率是逐渐变大而最后达到某一最大值.由此，可跟踪反应过程与判断反应的终点.通常盐类化合物在薄层分析检测中有一定的困难，例如氯霉素合成中的Delépine反应，在对硝基-α-溴代苯乙酮与乌洛托品成盐反应终点的检测中就只能用反应物在溶剂中产生混浊来判断反应终点.
为了证实用电导率测定Delépine成盐反应的普遍性，还用相同的方法测定了全合成氯霉素的中间体对硝基-α-溴代苯乙酮与乌洛托品的成盐反应，由电导率方法确定的终点和计算的反应收率与实际反应相一致.该反应若用乙腈与氯苯二种不同的溶剂，发现其在氯苯中反应速率大于在乙腈中的反应速率.因此，电导率方法还可以用来求反应的动力学参数.
1 实验方法
熔点用b型管法测定，温度未校正.电导仪为DDS-11A型.
1.1 标准曲线的配制
, 百拇医药
甲砜霉素氯乙酸酯乌洛托品盐(2)的浓度与电导率标准曲线：精密称取71.56 mg标准品(2)，用乙腈-水(v∶v=1∶20)溶剂稀释至25 mL，配成浓度为5.00×10-3 mol/L溶液，再分别稀释成线性范围为0.0 625×10-3～5.00×10-3 mol/L各溶液，将测得的电导率κ与浓度C回归，求得回归方程κ=41.82 C+94.96，r=0.9 992.电导率测定温度为23℃(下同)，纯溶剂电导率κ=1.82×10 μS/cm.
对硝基-α-溴代苯乙酮乌洛托品盐(4)的浓度与电导率标准曲线：精密称取143.9 mg标准品(4)，同上法配成浓度为15.0×10-3 mol/L，浓度稀释成线性范围1.00×10-3～15.0×10-3 mol/L各溶液，求得方程为κ=36.27 C+51.67，r=0.9 992.
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1.2 乌洛托品成盐反应的电导率的测定
甲砜霉素氯乙酸酯乌洛托品盐(2)电导率的测定：精密称取500.0 mg样品(1)和178.0 mg乌洛托品于25 mL三颈烧瓶中，并加入10 mL乙腈，搅拌加温至50℃，进行反应.每隔一定时间取样0.1 mL，并加入2 mL乙腈-水(v∶v=1∶20)稀释，及时测定其电导率，得到电导率与时间(κ-t)的关系曲线，并由回归曲线求得浓度与时间(C-t)的关系曲线.
对硝基-α-溴代苯乙酮乌洛托品盐(4)电导率的测定：精密称取1 000 mg样品(3)和632.0 mg乌洛托品，分别加入15 mL乙腈或氯苯作为溶剂，同上述方法进行反应和取样，也得到电导率与时间(κ-t)的关系曲线和浓度与时间(C-t)的关系曲线.
1.3 乌洛托品盐的游离与纯化
甲砜霉素氯乙酸酯乌洛托品盐(2)：将达到终点的反应液减压浓缩，得到白色粘稠状固体，加入少量DMF，放入冰箱过夜，有固体析出，抽滤，洗涤，得到白色固体，mp 185～187℃，称重，计算收率.
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对硝基-α-溴代苯乙酮乌洛托品盐(4)：将达到终点的反应液放冷至室温，抽滤，洗涤，得到白色固体，mp 117～119℃(文献〔4〕 mp 118～120℃)，称重，计算收率.
1.4 电导率法计算乌洛托品盐的收率
据C-t曲线中的平衡浓度，利用电导率测定方法可得到乌洛托品盐的收率.计算公式为：
乌洛托品盐%=C×20×分子量×V/W×100%
式中：C为被分析样品的浓度(mol/L)，V为反应液体积(mL)，W为按投料量及反应方程式计算出的乌洛托品盐的理论值(mg)，20(0.1 mL→2 mL)为稀释倍数.
2 结果与讨论
2.1 乌洛托品盐成盐反应前后的电导率比较见表1.
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Tab.1 Electroconductivity before and after forming urotropine salts Compd.
Electroconductivity/μS·cm-1
Before reaction
After reaction
Difference
urotropine salt 2
23.0
294
271
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urotropine salt 4
23.4
442
419
Delépine反应历程中形成的乌洛托品盐可用电导率测定，由表1得知，反应后电导率骤增，由此证明乌洛托品盐的形成.
2.2 用反应中C-t曲线，可跟踪反应过程和确定反应的终点.反应平衡时，电导率达到最大值即为反应终点，因此可确定反应的最佳时间(见图2，图3).
Fig.2 C-t curve of forming Fig.3 C-t curve of salt 4 in
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urotropine salt 2 differentformingsolventsurotropine
2.3 电导率法测得收率与实际收率比较见表2.
Tab.2 Comparision of the yield by electroconductivity with practicality yield Compds.
Equilibrium
time/h
Yield by electroconductivity
Practicality yield
Electroconductivity/μS·cm-1
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Yield/%
Weight/g
Yield/%
urotropine salt 2
4
294
82.30
0.52
78.50
urotropine salt 4(in monochlorobenzene)
0.5
442
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93.70
1.41
89.80
urotropine salt 4
(in acetonitrile)
2
420
88.40
1.26
80.25
由表2可知，实验中游离析出反应产物乌洛托品盐的收率与利用标准曲线求出的收率相差3%～8%，而实际收率都偏低.这一点可解释为：由于盐析出不完全和操作中的损失而引起实际收率的偏低.因此，用电导率的方法测定Delépine反应历程中形成乌洛托品盐更可靠.
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2.4 文献〔5〕报道，α-溴代苯乙酮类化合物的反应活性大于α-氯代物，但在甲砜霉素氯乙酸酯反应中α-氯代物活性较为理想，反应产率可达82.3%.由于氯比溴的成本低，因而对工业生产具有指导意义.
2.5 用电导率测定方法可以随时测定反应过程中的浓度变化，由此可以计算反应的动力学参数和研究不同溶剂对成盐反应速率的影响.由图3可知，乌洛托品盐(4)的生成速率在氯苯中要比在乙腈中快得多，其达平衡的时间要少3倍，这对生产中溶剂的选择具有现实的指导意义. 参 考 文 献
1.孙逊，董纪昌，俞新华.甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐的合成.中国药物化学杂志，1998，8(4)：299～301
2.Jerry March.Reactions,mechanisms,and structure.Advanced organic chemistry,Second edition.1977.378～379
, http://www.100md.com
3.顾良证，武德昌，岳瑛，等.物理化学实验.江苏：江苏科学技术出版社，1986.196～197
4.Long Loren M,Troutman HD.Chloramphenicol(Chloromycetin).Ⅷ.Synthsesis through p-nitroacetophenone.J Am Chem Soc,1949,71：2473～2475
5.Joseph MW,George WP,Roger FK.1-(Nitrobenzyl)-2-haloethyl alkyl ethers.US 2573080，Oct 30，1951
收稿日期:1999-01-07, 百拇医药(孙 逊1 陈纪岳2 董纪昌)