硝酸甘油和一氧化氮对平滑肌的舒张作用
作者：付守廷
单位：沈阳药科大学药学系， 沈阳 110015
关键词：豚鼠；主动脉；气管；盲肠带；一氧化氮；硝酸甘油
沈阳药科大学学报990213 摘 要 采用100 mmol/L、30 mmol/L氯化钾或组胺收缩的标本，研究了硝酸甘油和一氧化氮对豚鼠主动脉、气管和盲肠带的舒张作用.硝酸甘油在这些平滑肌上舒张作用强度依次为主动脉、气管和盲肠带，而一氧化氮的作用强度依次为主动脉、盲肠带和气管.亚甲蓝在100 mmol/L、30 mmol/L K+和3×10-6 mol/L组胺收缩的主动脉标本上和由3×10-5 mol/L组胺收缩的气管标本上，可抑制一氧化氮和硝酸甘油的舒张作用，但不能在100 mmol/L、30 mmol/L K+予收缩的气管标本上或在100 mmol/L、30 mmol/L K+和组胺收缩的盲肠带标本上发挥抑制作用.结果说明，硝酸甘油和一氧化氮对血管平滑肌的舒张作用及对组胺收缩的气管的舒张作用与可溶性鸟苷酸环化酶有关，而对K+收缩的气管及盲肠带的舒张作用则与可溶性鸟苷酸环化酶无关.
, 百拇医药
分类号 R972.4；R331.32
Relaxational Effects of Nitroglycerin and Nitric Oxide on Vascular Smooth Muscles
Fu Shouting
Department of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract Smooth muscle relaxant activity of nitroglycerin and nitric oxide was measured in the smooth muscle preparations of guinea pig aorta,trachea and taenia coli.The smooth muscle preparations were precontracted with either 100 mmol/L KCl,30 mmol/L KCl or histamine.The relaxant potency of nitroglycerin in these smooth muscles was aorta>trachea>taenia coli.In contrast,the relaxant potency of nitric oxide was aorta>taenia coli> trachea.Methylene blue inhibited relaxation by both nitric oxide and nitroglycerin in the aorta precontracted by 100 mmol/L,30 mmol/L K+ and 3×10-6 mol/L histamine and in the trachea precontracted by 3×10-5 mol/L histamine,but did not inhibit the trachea precontracted by 100 mmol/L,30 mmol/L K+ and in the taenia coli precontracted by 100 mmol/L,30 mmol/L K+ and histamine.These results suggest that relaxation of vascular smooth muscle caused by nitric oxide and nitroglycerin and that relaxation of trachea precontracted with histamine by nitroglycerin are ultimately connected with the activation of soluble guanylate cyclase,but those of the trachea precontracted with K+ and taenia coli are not related with the activation of the enzyme.
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Key words guinea pig;aorta;trachea;taenia coli;nitric oxide;nitroglycerin
近年来，一些研究表明以硝酸甘油为代表的一些硝酸类化合物，主要是在细胞内转变成NO，活化可溶性鸟苷酸环化酶，使细胞内环一磷鸟苷酸蓄积，进而引起血管平滑肌舒张〔1，2〕.然而，硝酸甘油对血管外其他平滑肌的舒张作用，其机制是否也与血管平滑肌相同，关于这一点尚未取得一致看法〔3〕.为探索这一问题，作者研究了硝酸甘油和NO对豚鼠主动脉、盲肠带和气管平滑肌的舒张作用及鸟苷酸环化酶的特异性抑制剂亚甲蓝对该作用的影响.
1 实验材料
1.1 动物
豚鼠，雄性，250～500 g，于用前18～24 h腹腔注射利血平(10 mg/kg).
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1.2 药物
NO饱和液按Shikano的方法配制〔4〕，其终浓度为3.3×10-3 mol/L，用时稀释成各种给药浓度.硝酸甘油由日本化药株式会社生产.二盐酸组胺为和光纯药生产.利血平为日本第一制药株式会社生产.
2 实验方法
2.1 豚鼠离体主动脉标本的制备
用木棒击豚鼠后头部致昏，切断颈动脉放血后，游离出主动脉，剔除结缔组织，制成宽3 mm的环状标本.将标本悬吊于含有10 mL 37℃ Krebs-Henseleit营养液的麦氏浴管中，通以按容积将95%O2与5%CO2混合制成的混合气.标本静止张力为1 g,通过力-位移换能器，在记录仪(日立055)上记录标本张力的变化.标本稳定1 h，在稳定期间每隔20 min更换3次营养液.然后，用30 mmol/L、100 mmol/L高K+液或3×10-6 mol/L组胺收缩标本，待反应稳定后制作硝酸甘油和NO舒张作用的累积浓度量效曲线，以收缩药的最大反应为100%，分别求出各浓度药物舒张的百分数.在观察亚甲蓝的影响时，是在引起收缩前30 min加入10-5 mol/L的亚甲蓝，然后按同法制作硝酸甘油和NO累积浓度量效曲线.高K+液的制备是将营养液中的NaCl用30 mmol/L或100 mmol/L KCl部分取代制成.
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2.2 离体豚鼠气管标本的制备
击昏豚鼠放血致死后，摘出气管切成4 mm的环状，然后再切断对侧软骨使形成条片.标本按前述主动脉法进行实验，组胺浓度为3×10-5 mol/L.
2.3 离体豚鼠盲肠带标本的制备
剖开腹腔后，将结肠提起，在距回盲部3 cm左右处游离出盲肠带，切成长2 mm的标本悬吊于麦氏装置中，和主动脉法相同制作累积浓度反应曲线.所用组胺浓度为3×10-5 mol/L.
3 实验结果
3.1 对豚鼠离体胸主动脉的作用
在用100 mmol/L KCl收缩的豚鼠主动脉上，硝酸甘油和NO引起舒张的-logEC50分别是4.5和4.6.在用30 mmol/L K+收缩时，主动脉对硝酸甘油和NO舒张的敏感性增强，其舒张作用-logEC50值分别为6.5和5.5.
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在用3×10-6 mol/L组胺收缩的主动脉上，硝酸甘油和NO的-logEC50值分别为7.1和5.3.
在添加10-5 mol/L亚甲蓝后，上述各量效曲线中，均可使硝酸甘油和NO舒张曲线右移.
3.2 对豚鼠离体气管的舒张作用
硝酸甘油在10-8～10-4 mol/L的浓度范围内，可剂量依赖性地舒张100 mmol/L和30 mmol/L KCl收缩的气管平滑肌.硝酸甘油对30 mmol/L KCl收缩气管舒张作用的-log EC50值为5.3，对100 mmol/L KCl收缩的气管，即使用10-4 mol/L的最大浓度也只舒张44.3%.10-5 mol/L 亚甲蓝，在KCl收缩的气管标本上，对硝酸甘油的舒张作用没有任何影响.在100 mmol/L KCl收缩的标本上，NO的舒张作用也很弱，在10-4 mol/L 时只舒张17%.对30 mmol/L KCl收缩的气管标本，舒张作用较强，其-log EC50值为4.1.10-5 mol/L亚甲蓝对NO的舒张作用有一定的抑制作用，但在统计学上未见显著差异.
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硝酸甘油对3×10-5 mol/L组胺收缩气管标本舒张作用的-log EC50值为5.85，10-5 mol/L亚甲蓝可使其浓度反应曲线略向右移，而NO的-log EC50为4.6，10-5 mol/L亚甲蓝也使其量效曲线右移，但未见统计学上的显著差异.
3.3 对豚鼠离体盲肠带的作用
在100 mol/L KCl收缩的盲肠带标本上，硝酸甘油和NO的舒张作用较弱，在10-4 mol/L时的最大舒张作用分别为20%和46%.在30 mmol/L KCl收缩的标本上，硝酸甘油和NO的舒张作用较强，硝酸甘油的最大舒张为45%，NO舒张作用的-log EC50值为4.6.
在3×10-5 mol/L组胺收缩的盲肠带舒张作用中，硝酸甘油的-log EC50值为6.9，NO的-log EC50值为5.7.
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在盲肠带上10-5 mol/L亚甲蓝，无论在K+收缩还是在组胺收缩的标本上，对硝酸甘油和NO的舒张作用几乎均无影响.
4 讨论
本世纪70年代就有报道表明，亚硝酸类化合物舒张血管平滑肌是通过增加细胞cGMP含量〔5〕.之后又有报道表明血管内皮松弛因子(EDRF)引起的血管舒张也与cGMP有关〔6〕.目前，人们认为EDRF就是NO，亚硝酸类化合物是在细胞内转化成NO，与可溶性鸟苷酸环化酶的铁蛋白亚基结合，使该酶活化从而增加cGMP浓度的〔7〕.然而，对血管外平滑肌的作用机制，则未取得一致看法〔3〕.
作者对NO和硝酸甘油舒张血管平滑肌和非血管平滑肌的作用进行了比较研究.在高K+及组胺收缩的主动脉标本上，NO和硝酸甘油呈剂量依赖性地舒张，10-5 mol/L亚甲蓝可竞争性地抑制其舒张作用.这些结果与前人的研究结果相一致，说明NO和硝酸甘油是通过活化可溶性鸟苷酸环化酶引起血管平滑肌舒张的.
, 百拇医药
在K+收缩的气管平滑肌和K+及组胺收缩的盲肠带标本上，10-5 mol/L亚甲蓝丝毫不影响NO和硝酸甘油的松弛作用.这些结果提示，NO和硝酸甘油对上述标本的舒张作用，与可溶性鸟苷酸环化酶无关.然而，在组胺收缩的气管标本上，10-5 mol/L 亚甲蓝抑制硝酸甘油的舒张作用.
从标本对药物的敏感性来看，3种平滑肌对硝酸甘油舒张的敏感性均大于对NO舒张的敏感性.另外，标本的敏感性还因收缩刺激的不同而不同.总的趋势是，组胺收缩标本对NO和硝酸甘油舒张作用最敏感，其次是30 mmol/L K+，最不敏感的是100 mmol/L K+收缩的标本.
从不同平滑肌标本对硝酸甘油和NO舒张作用的敏感性来看，对硝酸甘油的敏感性顺序依次为主动脉、气管、盲肠带；而对NO的敏感性顺序则与此不同，依次为主动脉、盲肠带、气管.由于气管和盲肠带对硝酸甘油的敏感性和对NO的敏感性顺序相反，由此很难理解在这两种平滑肌上，硝酸甘油均是在平滑肌细胞内转化为NO后，而发挥舒张作用的.
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总之，就上述实验结果来看，硝酸甘油和NO可通过活化血管平滑肌的可溶性鸟苷酸环化酶引起血管舒张，这一点与前人的结果相一致.在组胺收缩的气管标本上，硝酸甘油的舒张作用亦可能与活化可溶性鸟苷酸环化酶有关.在K+收缩的气管标本和盲肠带标本上，硝酸甘油和NO的舒张作用，可能与可溶性鸟苷酸环化酶的活化作用无关.
参考文献
1 Suk Jae Chung,Ho Leung Fung.Identification of the subcellular site for nitroglycerin metabolism to nitric oxide in bovine coronary smooth muscle cells.J Pharmacol Exp Ther,1990,253(2):614～619
2 Ignarro L J,Lippton H,Edwards JC,et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates ,nitrites,nitroprusside and nitric oxide.J Pharmacol Exp Ther,1981，218(3)：739～749
, 百拇医药
3 Jack Diamond.Lack of corelation between cyclic GMP elevation and relaxation of nonvascular smooth muscle by nitroglycerin,nitroprusside,hydroxylamine and sodium azide.J Pharmacol Exp Ther,1983,225(2)：422～426
4 Shikano K,Long C J,Ohlstein E H, et al.Comparative pharmacoloy of endothelium-derived relaxing factor and nitric oxide.J Pharmacol Exp Ther,1988，247(3)：873～881
5 Kukovetz W R,Holzmann S, Wurm A, et al.Evidence for cyclic- GMP mediated relaxant effects of nitro-compounds in coronary smooth muscle.Arch Pharmacol,1979，310(1)：129～138
, http://www.100md.com
6 Rapoport R M,Murad F.Agonist induced endothelium-dependent relaxation in rat thoratic aorta may be mediated through cGMP.Circ Res,1983，52(2)：352～357
7 Gerzer R,Bohme E,Hofmann F,et al.Soluble guanylate cyclase purified from bovine contains heme and copper.FEBS lett,1981，132(1)：71～74
收稿日期:1998-08-23, 百拇医药
单位：沈阳药科大学药学系， 沈阳 110015
关键词：豚鼠；主动脉；气管；盲肠带；一氧化氮；硝酸甘油
沈阳药科大学学报990213 摘 要 采用100 mmol/L、30 mmol/L氯化钾或组胺收缩的标本，研究了硝酸甘油和一氧化氮对豚鼠主动脉、气管和盲肠带的舒张作用.硝酸甘油在这些平滑肌上舒张作用强度依次为主动脉、气管和盲肠带，而一氧化氮的作用强度依次为主动脉、盲肠带和气管.亚甲蓝在100 mmol/L、30 mmol/L K+和3×10-6 mol/L组胺收缩的主动脉标本上和由3×10-5 mol/L组胺收缩的气管标本上，可抑制一氧化氮和硝酸甘油的舒张作用，但不能在100 mmol/L、30 mmol/L K+予收缩的气管标本上或在100 mmol/L、30 mmol/L K+和组胺收缩的盲肠带标本上发挥抑制作用.结果说明，硝酸甘油和一氧化氮对血管平滑肌的舒张作用及对组胺收缩的气管的舒张作用与可溶性鸟苷酸环化酶有关，而对K+收缩的气管及盲肠带的舒张作用则与可溶性鸟苷酸环化酶无关.
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Relaxational Effects of Nitroglycerin and Nitric Oxide on Vascular Smooth Muscles
Fu Shouting
Department of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract Smooth muscle relaxant activity of nitroglycerin and nitric oxide was measured in the smooth muscle preparations of guinea pig aorta,trachea and taenia coli.The smooth muscle preparations were precontracted with either 100 mmol/L KCl,30 mmol/L KCl or histamine.The relaxant potency of nitroglycerin in these smooth muscles was aorta>trachea>taenia coli.In contrast,the relaxant potency of nitric oxide was aorta>taenia coli> trachea.Methylene blue inhibited relaxation by both nitric oxide and nitroglycerin in the aorta precontracted by 100 mmol/L,30 mmol/L K+ and 3×10-6 mol/L histamine and in the trachea precontracted by 3×10-5 mol/L histamine,but did not inhibit the trachea precontracted by 100 mmol/L,30 mmol/L K+ and in the taenia coli precontracted by 100 mmol/L,30 mmol/L K+ and histamine.These results suggest that relaxation of vascular smooth muscle caused by nitric oxide and nitroglycerin and that relaxation of trachea precontracted with histamine by nitroglycerin are ultimately connected with the activation of soluble guanylate cyclase,but those of the trachea precontracted with K+ and taenia coli are not related with the activation of the enzyme.
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Key words guinea pig;aorta;trachea;taenia coli;nitric oxide;nitroglycerin
近年来，一些研究表明以硝酸甘油为代表的一些硝酸类化合物，主要是在细胞内转变成NO，活化可溶性鸟苷酸环化酶，使细胞内环一磷鸟苷酸蓄积，进而引起血管平滑肌舒张〔1，2〕.然而，硝酸甘油对血管外其他平滑肌的舒张作用，其机制是否也与血管平滑肌相同，关于这一点尚未取得一致看法〔3〕.为探索这一问题，作者研究了硝酸甘油和NO对豚鼠主动脉、盲肠带和气管平滑肌的舒张作用及鸟苷酸环化酶的特异性抑制剂亚甲蓝对该作用的影响.
1 实验材料
1.1 动物
豚鼠，雄性，250～500 g，于用前18～24 h腹腔注射利血平(10 mg/kg).
, http://www.100md.com
1.2 药物
NO饱和液按Shikano的方法配制〔4〕，其终浓度为3.3×10-3 mol/L，用时稀释成各种给药浓度.硝酸甘油由日本化药株式会社生产.二盐酸组胺为和光纯药生产.利血平为日本第一制药株式会社生产.
2 实验方法
2.1 豚鼠离体主动脉标本的制备
用木棒击豚鼠后头部致昏，切断颈动脉放血后，游离出主动脉，剔除结缔组织，制成宽3 mm的环状标本.将标本悬吊于含有10 mL 37℃ Krebs-Henseleit营养液的麦氏浴管中，通以按容积将95%O2与5%CO2混合制成的混合气.标本静止张力为1 g,通过力-位移换能器，在记录仪(日立055)上记录标本张力的变化.标本稳定1 h，在稳定期间每隔20 min更换3次营养液.然后，用30 mmol/L、100 mmol/L高K+液或3×10-6 mol/L组胺收缩标本，待反应稳定后制作硝酸甘油和NO舒张作用的累积浓度量效曲线，以收缩药的最大反应为100%，分别求出各浓度药物舒张的百分数.在观察亚甲蓝的影响时，是在引起收缩前30 min加入10-5 mol/L的亚甲蓝，然后按同法制作硝酸甘油和NO累积浓度量效曲线.高K+液的制备是将营养液中的NaCl用30 mmol/L或100 mmol/L KCl部分取代制成.
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2.2 离体豚鼠气管标本的制备
击昏豚鼠放血致死后，摘出气管切成4 mm的环状，然后再切断对侧软骨使形成条片.标本按前述主动脉法进行实验，组胺浓度为3×10-5 mol/L.
2.3 离体豚鼠盲肠带标本的制备
剖开腹腔后，将结肠提起，在距回盲部3 cm左右处游离出盲肠带，切成长2 mm的标本悬吊于麦氏装置中，和主动脉法相同制作累积浓度反应曲线.所用组胺浓度为3×10-5 mol/L.
3 实验结果
3.1 对豚鼠离体胸主动脉的作用
在用100 mmol/L KCl收缩的豚鼠主动脉上，硝酸甘油和NO引起舒张的-logEC50分别是4.5和4.6.在用30 mmol/L K+收缩时，主动脉对硝酸甘油和NO舒张的敏感性增强，其舒张作用-logEC50值分别为6.5和5.5.
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在用3×10-6 mol/L组胺收缩的主动脉上，硝酸甘油和NO的-logEC50值分别为7.1和5.3.
在添加10-5 mol/L亚甲蓝后，上述各量效曲线中，均可使硝酸甘油和NO舒张曲线右移.
3.2 对豚鼠离体气管的舒张作用
硝酸甘油在10-8～10-4 mol/L的浓度范围内，可剂量依赖性地舒张100 mmol/L和30 mmol/L KCl收缩的气管平滑肌.硝酸甘油对30 mmol/L KCl收缩气管舒张作用的-log EC50值为5.3，对100 mmol/L KCl收缩的气管，即使用10-4 mol/L的最大浓度也只舒张44.3%.10-5 mol/L 亚甲蓝，在KCl收缩的气管标本上，对硝酸甘油的舒张作用没有任何影响.在100 mmol/L KCl收缩的标本上，NO的舒张作用也很弱，在10-4 mol/L 时只舒张17%.对30 mmol/L KCl收缩的气管标本，舒张作用较强，其-log EC50值为4.1.10-5 mol/L亚甲蓝对NO的舒张作用有一定的抑制作用，但在统计学上未见显著差异.
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硝酸甘油对3×10-5 mol/L组胺收缩气管标本舒张作用的-log EC50值为5.85，10-5 mol/L亚甲蓝可使其浓度反应曲线略向右移，而NO的-log EC50为4.6，10-5 mol/L亚甲蓝也使其量效曲线右移，但未见统计学上的显著差异.
3.3 对豚鼠离体盲肠带的作用
在100 mol/L KCl收缩的盲肠带标本上，硝酸甘油和NO的舒张作用较弱，在10-4 mol/L时的最大舒张作用分别为20%和46%.在30 mmol/L KCl收缩的标本上，硝酸甘油和NO的舒张作用较强，硝酸甘油的最大舒张为45%，NO舒张作用的-log EC50值为4.6.
在3×10-5 mol/L组胺收缩的盲肠带舒张作用中，硝酸甘油的-log EC50值为6.9，NO的-log EC50值为5.7.
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在盲肠带上10-5 mol/L亚甲蓝，无论在K+收缩还是在组胺收缩的标本上，对硝酸甘油和NO的舒张作用几乎均无影响.
4 讨论
本世纪70年代就有报道表明，亚硝酸类化合物舒张血管平滑肌是通过增加细胞cGMP含量〔5〕.之后又有报道表明血管内皮松弛因子(EDRF)引起的血管舒张也与cGMP有关〔6〕.目前，人们认为EDRF就是NO，亚硝酸类化合物是在细胞内转化成NO，与可溶性鸟苷酸环化酶的铁蛋白亚基结合，使该酶活化从而增加cGMP浓度的〔7〕.然而，对血管外平滑肌的作用机制，则未取得一致看法〔3〕.
作者对NO和硝酸甘油舒张血管平滑肌和非血管平滑肌的作用进行了比较研究.在高K+及组胺收缩的主动脉标本上，NO和硝酸甘油呈剂量依赖性地舒张，10-5 mol/L亚甲蓝可竞争性地抑制其舒张作用.这些结果与前人的研究结果相一致，说明NO和硝酸甘油是通过活化可溶性鸟苷酸环化酶引起血管平滑肌舒张的.
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在K+收缩的气管平滑肌和K+及组胺收缩的盲肠带标本上，10-5 mol/L亚甲蓝丝毫不影响NO和硝酸甘油的松弛作用.这些结果提示，NO和硝酸甘油对上述标本的舒张作用，与可溶性鸟苷酸环化酶无关.然而，在组胺收缩的气管标本上，10-5 mol/L 亚甲蓝抑制硝酸甘油的舒张作用.
从标本对药物的敏感性来看，3种平滑肌对硝酸甘油舒张的敏感性均大于对NO舒张的敏感性.另外，标本的敏感性还因收缩刺激的不同而不同.总的趋势是，组胺收缩标本对NO和硝酸甘油舒张作用最敏感，其次是30 mmol/L K+，最不敏感的是100 mmol/L K+收缩的标本.
从不同平滑肌标本对硝酸甘油和NO舒张作用的敏感性来看，对硝酸甘油的敏感性顺序依次为主动脉、气管、盲肠带；而对NO的敏感性顺序则与此不同，依次为主动脉、盲肠带、气管.由于气管和盲肠带对硝酸甘油的敏感性和对NO的敏感性顺序相反，由此很难理解在这两种平滑肌上，硝酸甘油均是在平滑肌细胞内转化为NO后，而发挥舒张作用的.
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总之，就上述实验结果来看，硝酸甘油和NO可通过活化血管平滑肌的可溶性鸟苷酸环化酶引起血管舒张，这一点与前人的结果相一致.在组胺收缩的气管标本上，硝酸甘油的舒张作用亦可能与活化可溶性鸟苷酸环化酶有关.在K+收缩的气管标本和盲肠带标本上，硝酸甘油和NO的舒张作用，可能与可溶性鸟苷酸环化酶的活化作用无关.
参考文献
1 Suk Jae Chung,Ho Leung Fung.Identification of the subcellular site for nitroglycerin metabolism to nitric oxide in bovine coronary smooth muscle cells.J Pharmacol Exp Ther,1990,253(2):614～619
2 Ignarro L J,Lippton H,Edwards JC,et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates ,nitrites,nitroprusside and nitric oxide.J Pharmacol Exp Ther,1981，218(3)：739～749
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3 Jack Diamond.Lack of corelation between cyclic GMP elevation and relaxation of nonvascular smooth muscle by nitroglycerin,nitroprusside,hydroxylamine and sodium azide.J Pharmacol Exp Ther,1983,225(2)：422～426
4 Shikano K,Long C J,Ohlstein E H, et al.Comparative pharmacoloy of endothelium-derived relaxing factor and nitric oxide.J Pharmacol Exp Ther,1988，247(3)：873～881
5 Kukovetz W R,Holzmann S, Wurm A, et al.Evidence for cyclic- GMP mediated relaxant effects of nitro-compounds in coronary smooth muscle.Arch Pharmacol,1979，310(1)：129～138
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6 Rapoport R M,Murad F.Agonist induced endothelium-dependent relaxation in rat thoratic aorta may be mediated through cGMP.Circ Res,1983，52(2)：352～357
7 Gerzer R,Bohme E,Hofmann F,et al.Soluble guanylate cyclase purified from bovine contains heme and copper.FEBS lett,1981，132(1)：71～74
收稿日期:1998-08-23, 百拇医药