卡托普利制备的新方法
作者：刘仁涌 陈玉彬
单位：沈阳药科大学制药系， 沈阳 110015
关键词：乙酰卡托普利；卡托普利；合成
沈阳药科大学学报990215 摘 要 以乙酰卡托普利二环己胺盐为原料，经与氨水及双氧水反应，得到二硫化物，后者经还原得到卡托普利.
分类号 R914.5
An Improved Synthesis of Captopril
Liu Renyong,Chen Yubin
Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
, http://www.100md.com
Abstract The title compound was prepared from acetyl captopril dicyclohexylamine salt through oxidation and reduction.
Key words acetyl captopril;captopril;synthesis
卡托普利(I,captopril)是第一个临床应用的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，主要用于高血压、心衰等疾病的治疗.现在，国内卡托普利生产的最后两步反应为：将分拆得到的乙酰卡托普利二环己胺盐与硫酸氢钾反应后，用乙酸乙酯提取，然后蒸除溶剂，向所得油中加入氨水脱除乙酰基，再经后处理即得到卡托普利，反应式见图1.由于卡托普利分子中有易氧化的巯基存在，所以在最后一步脱乙酰基的反应中，会有巯基的氧化产物二硫化物(Ⅱ)的生成.后者可使产品质量下降，收率降低.既然最后一步反应易产生少量的二硫化物，那么是否可将产品全部氧化生成二硫化物，再将二硫化物还原制得所需产品呢?经作者试验证明此方法可行，具体过程如下：将分拆得到的乙酰卡托普利二环己胺盐与氨水反应脱除乙酰基与二环己胺，然后用双氧水氧化制得二硫化物，后者用Zn/H2SO4还原，即得到卡托普利，反应式见图2.
, 百拇医药
Fig.1 Route of synthesis
Fig.2 Improved route of synthesis
1 实验部分
熔点用毛细管法测定，温度计未经校正，旋光用WZZ-1型旋光仪测定.
1.1 二硫化物(Ⅱ)的制备
取乙酰卡托普利二环己胺盐16 g(36.3 mmol)、浓氨水32 mL，置100 mL反应瓶内，搅拌使其反应分层，静置，分出上层(为二环己胺，可套用于分拆反应中).下层再返回到反应瓶内，搅拌下滴加30%双氧水8 mL，室温反应4 h.反应毕，用9 mol/L H2SO4调pH至2.抽滤，干燥得白色固体8 g(102%),mp 205～210℃(文献值〔1〕 mp 236℃).
, http://www.100md.com
1.2 卡托普利(Ⅰ)的制备
取二硫化物(Ⅱ)8 g、1 mol/L H2SO4 120 mL、锌粉11.2 g、置250 mL的反应瓶内，激烈搅拌反应3 h(可用TLC监测反应终点)，过滤，乙酸乙酯提取(40 mL×5).合并提取液，用10%氯化钠水溶液洗(20 mL×2)，无水硫酸镁干燥.常压蒸出溶剂，当内存物残存约19 g时停止蒸馏.冰冷下搅拌内存物使析出结晶，静置过夜后过滤，得量5.4 g，收率68.5%.mp 103～105℃，[α]20D-127°(C=2.0，乙醇)(文献〔2〕mp 103～105℃，[α]22D-130.3°，文献〔3〕 mp 105～106℃，[α]20D-128.2°).
2 结果与讨论
, 百拇医药
a.氧化反应可用碘作为氧化剂〔4〕，但碘价格较贵，成本高，不利于工业生产.
b.作者提供了制备卡托普利的又一方法.此法也可用于不合格产品的精制，即将不合格卡托普利利用双氧水氧化生成二硫化物，再将后者还原制得卡托普利.
c.氧化反应实际上包括了脱乙酰基、脱二环己胺、氧化这三个反应.反应虽多，但因为反应是在一个反应器内完成，而且产物是固体，操作程序反比原法简单(原法需提取、蒸馏等操作).氧化产物虽然不太纯(含无机盐)，但不影响还原产物的质量.
参考文献
1 何浩明，贺家真.由巯甲丙脯酸二硫化物还原回收巯甲丙脯酸.医药工业，1984，(8)：43
2 Fischer J,Rozsa L,Bakonyi,et al.A process for the preparation of 1-[3-mercapto-/2S/-methyl-propionyl]-pyrroli-dine-/2S/-carboxylc acid. GB patent,2066252A.1981-07-08
3 Nam DH,Lee CS,Ryu DDY.An improved synthesis of captopril.Journal of Pharmaceutical Sciences,1984,73(12):1843～1844
4 Natarajan Sesha I,Ondetti Miguel A, Lan Shih Jung,et al. Mixed disulfide.US patent,4284624.1981-08-18
收稿日期:1998-06-22, http://www.100md.com
单位：沈阳药科大学制药系， 沈阳 110015
关键词：乙酰卡托普利；卡托普利；合成
沈阳药科大学学报990215 摘 要 以乙酰卡托普利二环己胺盐为原料，经与氨水及双氧水反应，得到二硫化物，后者经还原得到卡托普利.
分类号 R914.5
An Improved Synthesis of Captopril
Liu Renyong,Chen Yubin
Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
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Abstract The title compound was prepared from acetyl captopril dicyclohexylamine salt through oxidation and reduction.
Key words acetyl captopril;captopril;synthesis
卡托普利(I,captopril)是第一个临床应用的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，主要用于高血压、心衰等疾病的治疗.现在，国内卡托普利生产的最后两步反应为：将分拆得到的乙酰卡托普利二环己胺盐与硫酸氢钾反应后，用乙酸乙酯提取，然后蒸除溶剂，向所得油中加入氨水脱除乙酰基，再经后处理即得到卡托普利，反应式见图1.由于卡托普利分子中有易氧化的巯基存在，所以在最后一步脱乙酰基的反应中，会有巯基的氧化产物二硫化物(Ⅱ)的生成.后者可使产品质量下降，收率降低.既然最后一步反应易产生少量的二硫化物，那么是否可将产品全部氧化生成二硫化物，再将二硫化物还原制得所需产品呢?经作者试验证明此方法可行，具体过程如下：将分拆得到的乙酰卡托普利二环己胺盐与氨水反应脱除乙酰基与二环己胺，然后用双氧水氧化制得二硫化物，后者用Zn/H2SO4还原，即得到卡托普利，反应式见图2.
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Fig.1 Route of synthesis
Fig.2 Improved route of synthesis
1 实验部分
熔点用毛细管法测定，温度计未经校正，旋光用WZZ-1型旋光仪测定.
1.1 二硫化物(Ⅱ)的制备
取乙酰卡托普利二环己胺盐16 g(36.3 mmol)、浓氨水32 mL，置100 mL反应瓶内，搅拌使其反应分层，静置，分出上层(为二环己胺，可套用于分拆反应中).下层再返回到反应瓶内，搅拌下滴加30%双氧水8 mL，室温反应4 h.反应毕，用9 mol/L H2SO4调pH至2.抽滤，干燥得白色固体8 g(102%),mp 205～210℃(文献值〔1〕 mp 236℃).
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1.2 卡托普利(Ⅰ)的制备
取二硫化物(Ⅱ)8 g、1 mol/L H2SO4 120 mL、锌粉11.2 g、置250 mL的反应瓶内，激烈搅拌反应3 h(可用TLC监测反应终点)，过滤，乙酸乙酯提取(40 mL×5).合并提取液，用10%氯化钠水溶液洗(20 mL×2)，无水硫酸镁干燥.常压蒸出溶剂，当内存物残存约19 g时停止蒸馏.冰冷下搅拌内存物使析出结晶，静置过夜后过滤，得量5.4 g，收率68.5%.mp 103～105℃，[α]20D-127°(C=2.0，乙醇)(文献〔2〕mp 103～105℃，[α]22D-130.3°，文献〔3〕 mp 105～106℃，[α]20D-128.2°).
2 结果与讨论
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a.氧化反应可用碘作为氧化剂〔4〕，但碘价格较贵，成本高，不利于工业生产.
b.作者提供了制备卡托普利的又一方法.此法也可用于不合格产品的精制，即将不合格卡托普利利用双氧水氧化生成二硫化物，再将后者还原制得卡托普利.
c.氧化反应实际上包括了脱乙酰基、脱二环己胺、氧化这三个反应.反应虽多，但因为反应是在一个反应器内完成，而且产物是固体，操作程序反比原法简单(原法需提取、蒸馏等操作).氧化产物虽然不太纯(含无机盐)，但不影响还原产物的质量.
参考文献
1 何浩明，贺家真.由巯甲丙脯酸二硫化物还原回收巯甲丙脯酸.医药工业，1984，(8)：43
2 Fischer J,Rozsa L,Bakonyi,et al.A process for the preparation of 1-[3-mercapto-/2S/-methyl-propionyl]-pyrroli-dine-/2S/-carboxylc acid. GB patent,2066252A.1981-07-08
3 Nam DH,Lee CS,Ryu DDY.An improved synthesis of captopril.Journal of Pharmaceutical Sciences,1984,73(12):1843～1844
4 Natarajan Sesha I,Ondetti Miguel A, Lan Shih Jung,et al. Mixed disulfide.US patent,4284624.1981-08-18
收稿日期:1998-06-22, http://www.100md.com