他巴唑致低血糖昏迷二例
作者：舒子正 沈菲菲 朱姿英
单位：
关键词：
中华内分泌代谢杂志990201 胰岛β细胞功能变化与各型糖尿病(DM)的发生发展、病理改变及病情转归均密切相关。故β细胞功能检查对DM及其某些并发症的诊断、鉴别诊断、判断病情和指导治疗都有重要价值。临床对β细胞功能的了解，至今是通过测定外周静脉血中β细胞分泌诸激素的浓度变化间接获得的。一般均作某种刺激试验，同时测血糖，将结果合起来分析，以达到对β细胞功能有比较深入的了解。β细胞分泌的激素至少有四种：胰岛素(insulin, I)、C肽(C peptide, CP)和前胰岛素类(proinsulin, PI)，三者属于同一基因表达的产物；而另一种激素，胰淀素(amylin)属另一个基因表达的产物。目前仅有少量报道显示，在2型DM时，胰淀素分泌增加伴第一时相分泌减少，与胰岛素相似(Kahn等，1990)。但胰淀素至今尚未作为了解β细胞功能的一项常规临床检查项目。
, http://www.100md.com
胰岛素的放射免疫分析(RIA)是Yalow和Berson(1959)创建测定血中超微量生物活性物质方法的开端。40年来，这种方法至今仍广泛应用于DM的临床及其基础研究，积累了丰富的经验。但此方法难以排除PI免疫交叉反应的影响，故称为“免疫反应性胰岛素(immunoreactive insulin, IRI)。笔者曾经指出〔1〕，PI对胰岛素RIA测定的干扰，视所用抗体对这两种激素的亲和力(Ka)不一样的程度，可能很不相同；这种干扰可能被“夸大”或“缩小”。这是引起IRI RIA测定可比性差的重要原因之一，至今尚未解决〔2〕。最近有报告发现，在DM病人及IGT者血中，PI在IRI中所占比例增高，可达50%(正常人为5%～15%)。此使临床经常过高地估计了2型DM病人血中胰岛素的浓度。用IRI来计算的胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感度、β细胞功能指数及胰岛素分泌率等参数的可靠性令人置疑，特别是这些参数用于正常糖耐量(NGT)、糖耐量异常(IGT)及DM等不同人群之间的比较时，更是如此。因为不同人群血中PI的水平很不相同，可 影响 IRI测值不同程度的增高，无可比性。笔者最近测定了一批非肥胖/肥胖的NGT者(58例)、IGT者(33例)和新诊断的2型DM病人(81例)空腹血中PI的浓度，相应为(10.7±4.1/15.8±6.6，13.9±5.5/22.0±12.2和19.8±9.4/25.6±12.5)pmol/L。餐后2小时的PI浓度普遍增加约一倍，也存在类似的组间区别。80年代人们开始寻求测定“特异性”(specific)或称“真”(true)或“完整”(intact)胰岛素的方法。除常用的RIA法(须选用与PI不起反应的抗胰岛素抗体)外，尚有免疫放射法(immunoradiometric assay, IRMA)和酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)等。后两法均需使用两株识别胰岛素分子不同表位的抗体，故又称为双抗夹心法(double antibody sandwich technique)。无 论是特异 性RIA、IRMA或ELISA，因排除了PI的干扰，其I测值均较IRI者低，尤其是IRMA〔3〕及ELISA〔4〕更低些。国内吴从愿等已建立了双单克隆抗体测定特异性I及PI的方法，回收率达100%，但尚需积累更多的临床应用经验。
, 百拇医药
PI及其中间代谢物的测定，自80年代后期发展较快。也有RIA、IRMA〔3〕及ELISA〔5〕三种方法。由于这类物质在血中的浓度比I及C肽低得多(pmol/L水平)，要求方法的灵敏度更高。一般血中完整PI占总PI类的25%；脱31、32PI最多，占65%～70%；脱64、65PI占5%～10%。另有四种裂环(split)PI在血中浓度太低，实际上难以测出。此系由于在羧肽酶H的作用下，几种裂环PI会很快脱去一对碱性氨基酸，存在时间很短，故很少分泌入血。近年来发现，在NGT、IGT及DM病人中，均有PI(类)异常增高者，称为“不成比例”(disproportional)的高PI血症。在IGT及2型DM病人中最多见，检出率高达75%。在DM病人亲属中，也有相当一部份糖耐量正常者查出异常高PI血症。此现象显示，DM病人存在β细胞中PI转变成I(及C肽)的功能障碍，已为肥胖沙鼠糖尿病模型所证实。这种β细胞缺陷不像是原先认为的，“由于机体对胰岛素的需求增加过度，造成β细胞来不及分泌足够的成熟产物，而分泌更多的前体”所致。有证据表明〔6〕，这种β细胞缺陷是与遗传有关的固有的转变障碍，它发生在不成熟的β细胞分泌颗粒中。此障碍可能发生在DM及IGT之前的NGT阶段，是2型DM的一种标志〔7〕。判断不成比例的高PI血症的方法，是计算血中PI/IRI或PI/I比值，并与正常对照组者作比较；大于正常组者PI/IRI或PI/I的x+2s，可判断为不成比例的高PI血症。笔者测定本地区NGT对照组空腹血PI/I比值为(15.8±6.0)%；2 型 DM 组均值为 (28.9±15.3)%，其中最高的一例为98.2%(显示PI类浓度与I浓度几乎相同)。与国外Ward等(1986)及Saad等(1990)的报告相似。
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C肽在血中的浓度大约为I的5倍(空腹)到10倍(餐后2小时)。PI 类浓度仅为C肽的 2.0%～3.0%(空腹)或1.0～1.5%(餐后2h)。故PI(类)对C肽测定值一般影响不大。但如果PI(类)的血中浓度过高(笔者最近检测一例DM病人空腹PI/C为24.8%)；或IRI RIA所用抗体与PI(类)的交叉反应太大，或血中存在大量的胰岛素抗体能结合大量PI(类)时，也可能影响C肽测定产生误差〔8〕。一种激素在外周血中的浓度决定于该激素的分泌率与清除率的平衡。β细胞分泌的诸激素首先进入门脉血，然后经肝脏进入体循环。在肝脏中I被摄取利用约60%，剩余的40%经肝静脉进入外周血，被称为I的肝输出(posthepatic delivery of insulin)。故门脉血与外周血中的I浓度相差大约为3～5倍。而C肽和PI(类)在肝脏中被摄取10%～15%，因此其浓度在外周血中与在门脉血中的差别不大。I在外周组织的清除率(16.0ml血浆*min-1*kg-1)比C肽(4.6ml血浆*min-1*kg-1)高约4倍。胰岛素的清除率受血糖浓度、胰岛素抵抗及胰岛素本身血浓度的影响。而C肽不受这些影响，其清除率相当稳定。因此，从理论上讲，外周血中的PI/C比值较PI/I比值更能反映β细胞激素分泌入门脉血时的PI/I比值，因C肽与I是呈等分子分泌的。另外，在刺激后(如给葡萄糖)，I与C肽的分泌曲线并非完全平行。故比较β细胞的分泌功能，最好是以刺激后C肽血浓度曲线下面积为参数。鉴于上述原因，有不少学者不断提出C肽测定的重要性(Binder 1978, Eaton 1980, Polonsky 1984, 1986及1995)。
, 百拇医药
总之，目前关于外周血中β细胞激素的测定面临特异性、准确性及灵敏度的挑战。我们认为需要尽快开展、应用特异性的胰岛素、C肽及前胰岛素(类)的测定，取代免疫反应性胰岛素、免疫反应性C肽及免疫反应性前胰岛素的测定，才能获得有关β细胞功能变化的更为真实的信息。
参考文献
1 邓尚平， 李双庆， 熊忠云. 血中胰岛β细胞激素测定的新进展. 中国糖尿病杂志， 1995，3：54-58.
2 Robbins DC, Andersen L, Bowser R, et al. Report of the American Diabetes Association's task force on standardization of the insulin assay. Diabetes, 1996,45:242-256.
3 Sobey WJ, Beer SF, Carrington CA, et al. Sensitive and specific two-site immunoradiometric assay for human insulin, proinsulin, 65～66 split and 32～33 split proinsulin. Biochem J, 1989,260:535-541.
, 百拇医药
4 Andersen L, Dinesen B, Jorgensen PN, et al. Enzyme immunoassay for intact human insulin in serum or plasma. Clin Chem, 1993,39:578-582.
5 Hartling SG, Dinesen B, Kappelgard AM, et al. ELISA for human insulin. Clin Chim Acta, 1986,156:289-298.
6 Rhodes CJ, Alarcon C. What β-cell defect could lead to hyper proinsulinemia in NIDDM? Diabetes, 1994,43:511-517.
7 Kahn SE, Leonetti DL, Prigeon RL, et al. Proinsulin as a marker for the development of NIDDM in Japanese-American men. Diabetes, 1995,44:173-179.
8 邓尚平. 评价胰岛β细胞分泌功能的新认识. 中华内分泌代谢杂志， 1993，3：228-229., 百拇医药
单位：
关键词：
中华内分泌代谢杂志990201 胰岛β细胞功能变化与各型糖尿病(DM)的发生发展、病理改变及病情转归均密切相关。故β细胞功能检查对DM及其某些并发症的诊断、鉴别诊断、判断病情和指导治疗都有重要价值。临床对β细胞功能的了解，至今是通过测定外周静脉血中β细胞分泌诸激素的浓度变化间接获得的。一般均作某种刺激试验，同时测血糖，将结果合起来分析，以达到对β细胞功能有比较深入的了解。β细胞分泌的激素至少有四种：胰岛素(insulin, I)、C肽(C peptide, CP)和前胰岛素类(proinsulin, PI)，三者属于同一基因表达的产物；而另一种激素，胰淀素(amylin)属另一个基因表达的产物。目前仅有少量报道显示，在2型DM时，胰淀素分泌增加伴第一时相分泌减少，与胰岛素相似(Kahn等，1990)。但胰淀素至今尚未作为了解β细胞功能的一项常规临床检查项目。
, http://www.100md.com
胰岛素的放射免疫分析(RIA)是Yalow和Berson(1959)创建测定血中超微量生物活性物质方法的开端。40年来，这种方法至今仍广泛应用于DM的临床及其基础研究，积累了丰富的经验。但此方法难以排除PI免疫交叉反应的影响，故称为“免疫反应性胰岛素(immunoreactive insulin, IRI)。笔者曾经指出〔1〕，PI对胰岛素RIA测定的干扰，视所用抗体对这两种激素的亲和力(Ka)不一样的程度，可能很不相同；这种干扰可能被“夸大”或“缩小”。这是引起IRI RIA测定可比性差的重要原因之一，至今尚未解决〔2〕。最近有报告发现，在DM病人及IGT者血中，PI在IRI中所占比例增高，可达50%(正常人为5%～15%)。此使临床经常过高地估计了2型DM病人血中胰岛素的浓度。用IRI来计算的胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感度、β细胞功能指数及胰岛素分泌率等参数的可靠性令人置疑，特别是这些参数用于正常糖耐量(NGT)、糖耐量异常(IGT)及DM等不同人群之间的比较时，更是如此。因为不同人群血中PI的水平很不相同，可 影响 IRI测值不同程度的增高，无可比性。笔者最近测定了一批非肥胖/肥胖的NGT者(58例)、IGT者(33例)和新诊断的2型DM病人(81例)空腹血中PI的浓度，相应为(10.7±4.1/15.8±6.6，13.9±5.5/22.0±12.2和19.8±9.4/25.6±12.5)pmol/L。餐后2小时的PI浓度普遍增加约一倍，也存在类似的组间区别。80年代人们开始寻求测定“特异性”(specific)或称“真”(true)或“完整”(intact)胰岛素的方法。除常用的RIA法(须选用与PI不起反应的抗胰岛素抗体)外，尚有免疫放射法(immunoradiometric assay, IRMA)和酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)等。后两法均需使用两株识别胰岛素分子不同表位的抗体，故又称为双抗夹心法(double antibody sandwich technique)。无 论是特异 性RIA、IRMA或ELISA，因排除了PI的干扰，其I测值均较IRI者低，尤其是IRMA〔3〕及ELISA〔4〕更低些。国内吴从愿等已建立了双单克隆抗体测定特异性I及PI的方法，回收率达100%，但尚需积累更多的临床应用经验。
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PI及其中间代谢物的测定，自80年代后期发展较快。也有RIA、IRMA〔3〕及ELISA〔5〕三种方法。由于这类物质在血中的浓度比I及C肽低得多(pmol/L水平)，要求方法的灵敏度更高。一般血中完整PI占总PI类的25%；脱31、32PI最多，占65%～70%；脱64、65PI占5%～10%。另有四种裂环(split)PI在血中浓度太低，实际上难以测出。此系由于在羧肽酶H的作用下，几种裂环PI会很快脱去一对碱性氨基酸，存在时间很短，故很少分泌入血。近年来发现，在NGT、IGT及DM病人中，均有PI(类)异常增高者，称为“不成比例”(disproportional)的高PI血症。在IGT及2型DM病人中最多见，检出率高达75%。在DM病人亲属中，也有相当一部份糖耐量正常者查出异常高PI血症。此现象显示，DM病人存在β细胞中PI转变成I(及C肽)的功能障碍，已为肥胖沙鼠糖尿病模型所证实。这种β细胞缺陷不像是原先认为的，“由于机体对胰岛素的需求增加过度，造成β细胞来不及分泌足够的成熟产物，而分泌更多的前体”所致。有证据表明〔6〕，这种β细胞缺陷是与遗传有关的固有的转变障碍，它发生在不成熟的β细胞分泌颗粒中。此障碍可能发生在DM及IGT之前的NGT阶段，是2型DM的一种标志〔7〕。判断不成比例的高PI血症的方法，是计算血中PI/IRI或PI/I比值，并与正常对照组者作比较；大于正常组者PI/IRI或PI/I的x+2s，可判断为不成比例的高PI血症。笔者测定本地区NGT对照组空腹血PI/I比值为(15.8±6.0)%；2 型 DM 组均值为 (28.9±15.3)%，其中最高的一例为98.2%(显示PI类浓度与I浓度几乎相同)。与国外Ward等(1986)及Saad等(1990)的报告相似。
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C肽在血中的浓度大约为I的5倍(空腹)到10倍(餐后2小时)。PI 类浓度仅为C肽的 2.0%～3.0%(空腹)或1.0～1.5%(餐后2h)。故PI(类)对C肽测定值一般影响不大。但如果PI(类)的血中浓度过高(笔者最近检测一例DM病人空腹PI/C为24.8%)；或IRI RIA所用抗体与PI(类)的交叉反应太大，或血中存在大量的胰岛素抗体能结合大量PI(类)时，也可能影响C肽测定产生误差〔8〕。一种激素在外周血中的浓度决定于该激素的分泌率与清除率的平衡。β细胞分泌的诸激素首先进入门脉血，然后经肝脏进入体循环。在肝脏中I被摄取利用约60%，剩余的40%经肝静脉进入外周血，被称为I的肝输出(posthepatic delivery of insulin)。故门脉血与外周血中的I浓度相差大约为3～5倍。而C肽和PI(类)在肝脏中被摄取10%～15%，因此其浓度在外周血中与在门脉血中的差别不大。I在外周组织的清除率(16.0ml血浆*min-1*kg-1)比C肽(4.6ml血浆*min-1*kg-1)高约4倍。胰岛素的清除率受血糖浓度、胰岛素抵抗及胰岛素本身血浓度的影响。而C肽不受这些影响，其清除率相当稳定。因此，从理论上讲，外周血中的PI/C比值较PI/I比值更能反映β细胞激素分泌入门脉血时的PI/I比值，因C肽与I是呈等分子分泌的。另外，在刺激后(如给葡萄糖)，I与C肽的分泌曲线并非完全平行。故比较β细胞的分泌功能，最好是以刺激后C肽血浓度曲线下面积为参数。鉴于上述原因，有不少学者不断提出C肽测定的重要性(Binder 1978, Eaton 1980, Polonsky 1984, 1986及1995)。
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总之，目前关于外周血中β细胞激素的测定面临特异性、准确性及灵敏度的挑战。我们认为需要尽快开展、应用特异性的胰岛素、C肽及前胰岛素(类)的测定，取代免疫反应性胰岛素、免疫反应性C肽及免疫反应性前胰岛素的测定，才能获得有关β细胞功能变化的更为真实的信息。
参考文献
1 邓尚平， 李双庆， 熊忠云. 血中胰岛β细胞激素测定的新进展. 中国糖尿病杂志， 1995，3：54-58.
2 Robbins DC, Andersen L, Bowser R, et al. Report of the American Diabetes Association's task force on standardization of the insulin assay. Diabetes, 1996,45:242-256.
3 Sobey WJ, Beer SF, Carrington CA, et al. Sensitive and specific two-site immunoradiometric assay for human insulin, proinsulin, 65～66 split and 32～33 split proinsulin. Biochem J, 1989,260:535-541.
, 百拇医药
4 Andersen L, Dinesen B, Jorgensen PN, et al. Enzyme immunoassay for intact human insulin in serum or plasma. Clin Chem, 1993,39:578-582.
5 Hartling SG, Dinesen B, Kappelgard AM, et al. ELISA for human insulin. Clin Chim Acta, 1986,156:289-298.
6 Rhodes CJ, Alarcon C. What β-cell defect could lead to hyper proinsulinemia in NIDDM? Diabetes, 1994,43:511-517.
7 Kahn SE, Leonetti DL, Prigeon RL, et al. Proinsulin as a marker for the development of NIDDM in Japanese-American men. Diabetes, 1995,44:173-179.
8 邓尚平. 评价胰岛β细胞分泌功能的新认识. 中华内分泌代谢杂志， 1993，3：228-229., 百拇医药