钾离子通道开放剂对未成年兔心肌的保护作用
作者：张宏家 刘迎龙 龙 村 朱晓东 温复兴 史世勇
单位：
关键词：钾离子通道开放剂；未成年心肌保护
中国循环杂志990226 摘要 目的:探讨钾离子通道开放剂对未成年兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法:在改良Langendorff模型上,对St.Thomas液(S组)及用10 μmol/L Nicorandil强化的St.Thomas液(S+N组)两种停跳液进行低温缺血再灌注离体心脏实验。观察缺血前、后心功能变化(左心室变化压、左心室舒张末压、最大压力变化速率、心肌含水量及冠状动脉流量等指标)。结果:离体心脏缺血再灌注后,S+N组左心室变化压、左心室舒张末压、最大压力变化速率及冠状动脉流量等指标方面恢复明显好于S组。结论:Nicorandil作为新的有效的停跳液成分,可增强St.Thomas对未成年兔心肌的保护作用。
, 百拇医药 An Experimental Study on Hemodynamics in Myocardial Protection of Immature
Rabbits With a Potassium——Channel Opener Nicorandil
Zhang Hongjia,Liu Yinglong,Long Cun,et al.
Department of Cardiac Surgery,Cardiovascular Institute and FU Wai Hospital,CAMS and PUMC,Beijing(100037)
Abstract Objective:The purpose of this study is to investigate the effectiveness of Nicorandil,an opener of potassium channels in protecting myocardium of immature rabbit hearts from ischemic reperfusion injury.Methods:On modified Landgendorff apparatus,16 isolated hearts of 7—14 days immature rabbit were divided in two groups randomly:St.Thomas' solution(group S)and St.Thomas' solution plus nicorandil(group S+N)and subjected to 15°C hypothermia,2 hours of ischemia and 1 hour of reperfusion.The preischemia and postischemia myocardial function were assessed by the percentage recovery of left ventricle developed pressure(LVDP),left ventricle end-diastolic pressure,±dp/dtmax,mycardial water content,and coronary blood effluent(CBE).Results:Postischemic recovery of LVDP,left ventricular end-diastolic pressure(LVEDP),±dp/dtmax,and CBE were significantly better in group S+N than in groups.Conclusion:As an new and effective composition,nicorandil can improve significantly the myocardial protective effect of the St.Thomas solution for immature rabbit hearts.
, 百拇医药
Key words Potassium-channel opener;Myocardial protection of immature heart
在成年动物心肌保护研究中发现,钾离子通道开放剂(PCOs)可减轻缺血后心肌顿抑、产生心肌预处理作用及具有优于高钾停跳液的心肌保护作用。而对未成年者心肌,目前尚未见报道。本实验旨在观察及了解PCOs在未成年兔心肌保护中的作用。
1 材料与方法
实验模型:未成年大耳白兔,腹腔麻醉,股静脉肝素化,开胸取心迅速连于改良的非再循环式Langendorff灌注装置。主动脉逆灌注37°C酸碱度(pH)值为7.4、含95%O2及5%CO2混合气的Krebs-Henseleit缓冲液,灌注压80 cmH2O(7.84kPa)。连接压力感受器带球囊的动脉管经左心耳插入左心室,球囊注水,使左心室舒张末压保持在10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);心尖、左心房及主动脉置心外膜电极;15分达平衡状态,应用多道生理记录仪监测左心室压力、心率及心肌机械、电活动等指标。
, http://www.100md.com
实验动物:1997年10月～12月选择7～14天兔龄、体重150～220 g大耳白兔16只。随机分成2组,每组8只:分为St.Thomas液组(S组)及用10 μmol/L Nicorandil强化的St.Thomas液组(S+N组)。两组心跳稳定后,夹闭主动脉,分别按15 ml/kg单次给予不同的4°C停跳液,灌注压80 cmH2O。心脏降温置于15°C水浴中,心肌缺血120分,开放主动脉再灌注60分。若出现持续心室颤动,2.5 W.s电击除颤。
监测指标:观察左心室变化压(LVDP)、左心室舒张末压(LVEDP)及左心室压力变化速率(±dp/dt)评价左心室收缩、舒张功能情况及顺应性;定时收集记录冠状动脉流量;实验完毕,取心脏称湿重,并置于120℃恒温箱中24小时,称干重,计算心肌含水量。
统计分析:所有数值以
±s表示,以t检验做统计学处理。
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2 结果
缺血前两组间的血液动力学指标无显著性差异(表1)。
表1 缺血前两组血液动力学指标比较(±s) 组别
LVEDP
(mmHg)
LVDP
(mmHg)
+dp/dtmax
(mmHg/s)
-dp/dtmax
, 百拇医药
(mmHg/s)
CBE
(ml/min)
S组
12.4±2.2
91.3±14.0
717.2±
15.5
724.6±
3.5
10.2±3.0
S+N组
, http://www.100md.com 10.7±1.8
96.6±10.5
725.8±
2.4
712.8±
20.4
11.9±1.7
注:S组:St.Thomas停跳液组 S+N组:Nicorandil强化的St.Thomas停跳液组 LVEDP:左心室舒张末压 LVDP:左心室变化压 ±dp/dtmax:最大压力变化速率 CBE:冠状动脉流量。1 mmHg=0.133 kPa
缺血期,S+N组使心脏机械、电活动迅速停止,心肌无明显挛缩(表2)。
, http://www.100md.com
表2 心脏机械、电活动停止时间及再灌注前左心室压(±s) 组别
机械停跳时间
(s)
电活动停止时间
(s)
再灌注前左心室压
(mmHg)
S组
4.6±
0.7
10.9±
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1.8
10.5±
2.9
S+N组
3.7±
0.9*
6.8±
0.9*
10.3±
3.0
注:与S组相比*P<0.05,余注见表1
再灌注后,两组心脏均自动复跳。等容收缩条件下,S+N组左心室变化压、左心室舒张末压及冠状动脉流量的恢复均明显好于S组(P<0.05)。而心肌含水量无明显变化(表3)。
, 百拇医药
表3 两组再灌注60分时心脏恢复情况(%,±s) 组别
LVEDP
LVDP
+dp/dtmax
-dp/dtmax
CBE
含水率
S组
82.4±7.5
57.7±9.5
, http://www.100md.com
91.0±6.5
91.5±7.6
52.0±2.3
87.9±1.5
S+N组
92.5±7.5
79.9±7.4*
97.0±5.6
95.0±4.6
80.0±2.8*
88.6±1.5
, 百拇医药 注:与S组相比*P<0.05。余注见表1
3 讨论
PCOs使细胞动作电位时间缩短(主要为平台期),同时使膜电位处于超极化状态,提高再灌注缺血心肌的氧利用,保护高能磷酸化合物的储备,减少胞内钙聚集。近来成年动物心肌保护研究中发现PCOs可使心脏收缩功能衰竭而引起停跳[1],为PCOs停跳液的研制提供了理论根据。Nicorandil是含有硝酸基的尼克酰胺化合物,通过激活鸟苷酸环化酶使胞内环磷酸腺苷(cGMP)增加引起血管舒张及心肌胞膜超极化而起保护作用。未成年心肌在能量代谢,兴奋耦联及肌浆网发育等方面有自身特点,且其细胞膜的瞬间外向钾电流及内向整流钾电流明显少于成年心肌,而三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾通道与年龄发育的关系目前未见报道。
S+N组在15°C条件下,不仅左心室变化压恢复最佳,且在等容收缩条件下,心肌顺应性保护良好,无心肌挛缩现象。说明PCOs可减轻未成年兔心肌由于高钾停跳而引起的再灌注损伤及冷挛缩。其机制可能为:①PCOs使冠状动脉扩张[1],停跳液分布及心肌降温均匀。②PCOs防止高钾引起的细胞内钙超载[2]。高钾停跳液引起心肌细胞内钙超载产生左心室功能不全。PCOs可有效地阻止高钾(细胞外钾浓度小于20 mmol/L)引起的钙超载,其机制尚不清楚,与PCOs保持膜电位更负,高于电压敏感性钙通道的启动水平而阻止钙内流有关。同时,S+N组可迅速使心脏停跳,减轻能量消耗,使心肌获得保护,其原因:①PCOs的冠状动脉扩张作用[1],使K+迅速扩散到细胞外液,引起膜去极化,失去兴奋性而使心脏机械、电活动停止。②PCOs使心肌细胞动作电位缩短,Ca2+内流减少,使其不能兴奋[3]。
, 百拇医药
S+N组可增加再灌注后的冠状动脉流量,与国外报道相同[3～5]。有人认为再灌注后冠状动脉流量高,可迅速将有害代谢物质清除掉,使心功能得以良好恢复[6];也有人认为心肌保护作用与冠状动脉流量无关[5]。因此,收缩功能的恢复与冠状动脉流量的关系有待进一步研究。本实验中S+N组保持较高流量状态,心功能恢复良好。
心肌水肿在缺血再灌注损伤时是常见的,特别对未成年心肌。但含水量增加与功能不全的关系目前还不清楚。灌注晶体停跳液可产生心肌水肿,而对功能恢复影响不大。也有人认为高钾停跳液引起并发症与再灌注后细胞水肿有关[7]。本实验中两组再灌注后心肌含水量无明显区别,而S+N组具有良好的心功能恢复,说明细胞水肿与功能恢复相关性不大。
总之,本实验证明,Nicorandil作为新的有效的停跳液成分,可明显提高St.Thomas液对未成年兔心肌的保护作用。尽管其机制有待进一步研究,但对提高婴幼儿手术效果具有积极意义。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Cohen NM,Wise RM,Wechsler AS,et al.Elective cardiac arrest with a hyperpolarizing adenosine triphosphate-sensitive potassium channel opener.J Thorac Cardiovasc Surg,1993,106:317—328.
2 Lopez JR,Jahangir R,Jahangir A,et al.Potassium channel openers prevent potassium-induced calcium loading of cardiac cells:possible implications in cardioplegia.J Thorac Cardiovasc Surg,1996,112:820—831.
, 百拇医药 3 Maskal SL,Cohen NM,Peng-Wie Hsia,et al.Hyperpolarized cardiac arrest with a potassium-channel opener:Aprokalim.J Thorac Cardiovasc Surg,1995,110:1083—1095.
4 Lawton JS,Harrington GC,Allen CT,et al.Myocardial protection with pinacidil cardioplegia in the blood-perfused heart.Ann Thorac Surg,1996,61:1680—1688.
5 Lawton JS,Sepic JD,Allen CT,et al.Myocardial protection with potassiumchannel openers is as effective as St.Thomas' solution in the rabbit heart.Ann Thorac Surg,1996,62:31—39.
, 百拇医药
6 Wang SY,Friedman M,Johnson RG,et al.Adenosine triphosphate-sensitive K+ channels mediate postcardioplegia coronary hyperemia.J Thorac Cardiovasc Surg,1995,110:1073—1082.
7 Huynh TV,Fuhua Chen,Wetzel GT,et al.Developmental changes in membrane Ca2+ and K+ currents in fetal,neonatal,and adult rabbit ventricular myocytes.Circ Res,1992,70:508—515.
(收稿：1998-05-25 修回：1998-12-14), 百拇医药
单位：
关键词：钾离子通道开放剂；未成年心肌保护
中国循环杂志990226 摘要 目的:探讨钾离子通道开放剂对未成年兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法:在改良Langendorff模型上,对St.Thomas液(S组)及用10 μmol/L Nicorandil强化的St.Thomas液(S+N组)两种停跳液进行低温缺血再灌注离体心脏实验。观察缺血前、后心功能变化(左心室变化压、左心室舒张末压、最大压力变化速率、心肌含水量及冠状动脉流量等指标)。结果:离体心脏缺血再灌注后,S+N组左心室变化压、左心室舒张末压、最大压力变化速率及冠状动脉流量等指标方面恢复明显好于S组。结论:Nicorandil作为新的有效的停跳液成分,可增强St.Thomas对未成年兔心肌的保护作用。
, 百拇医药 An Experimental Study on Hemodynamics in Myocardial Protection of Immature
Rabbits With a Potassium——Channel Opener Nicorandil
Zhang Hongjia,Liu Yinglong,Long Cun,et al.
Department of Cardiac Surgery,Cardiovascular Institute and FU Wai Hospital,CAMS and PUMC,Beijing(100037)
Abstract Objective:The purpose of this study is to investigate the effectiveness of Nicorandil,an opener of potassium channels in protecting myocardium of immature rabbit hearts from ischemic reperfusion injury.Methods:On modified Landgendorff apparatus,16 isolated hearts of 7—14 days immature rabbit were divided in two groups randomly:St.Thomas' solution(group S)and St.Thomas' solution plus nicorandil(group S+N)and subjected to 15°C hypothermia,2 hours of ischemia and 1 hour of reperfusion.The preischemia and postischemia myocardial function were assessed by the percentage recovery of left ventricle developed pressure(LVDP),left ventricle end-diastolic pressure,±dp/dtmax,mycardial water content,and coronary blood effluent(CBE).Results:Postischemic recovery of LVDP,left ventricular end-diastolic pressure(LVEDP),±dp/dtmax,and CBE were significantly better in group S+N than in groups.Conclusion:As an new and effective composition,nicorandil can improve significantly the myocardial protective effect of the St.Thomas solution for immature rabbit hearts.
, 百拇医药
Key words Potassium-channel opener;Myocardial protection of immature heart
在成年动物心肌保护研究中发现,钾离子通道开放剂(PCOs)可减轻缺血后心肌顿抑、产生心肌预处理作用及具有优于高钾停跳液的心肌保护作用。而对未成年者心肌,目前尚未见报道。本实验旨在观察及了解PCOs在未成年兔心肌保护中的作用。
1 材料与方法
实验模型:未成年大耳白兔,腹腔麻醉,股静脉肝素化,开胸取心迅速连于改良的非再循环式Langendorff灌注装置。主动脉逆灌注37°C酸碱度(pH)值为7.4、含95%O2及5%CO2混合气的Krebs-Henseleit缓冲液,灌注压80 cmH2O(7.84kPa)。连接压力感受器带球囊的动脉管经左心耳插入左心室,球囊注水,使左心室舒张末压保持在10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);心尖、左心房及主动脉置心外膜电极;15分达平衡状态,应用多道生理记录仪监测左心室压力、心率及心肌机械、电活动等指标。
, http://www.100md.com
实验动物:1997年10月～12月选择7～14天兔龄、体重150～220 g大耳白兔16只。随机分成2组,每组8只:分为St.Thomas液组(S组)及用10 μmol/L Nicorandil强化的St.Thomas液组(S+N组)。两组心跳稳定后,夹闭主动脉,分别按15 ml/kg单次给予不同的4°C停跳液,灌注压80 cmH2O。心脏降温置于15°C水浴中,心肌缺血120分,开放主动脉再灌注60分。若出现持续心室颤动,2.5 W.s电击除颤。
监测指标:观察左心室变化压(LVDP)、左心室舒张末压(LVEDP)及左心室压力变化速率(±dp/dt)评价左心室收缩、舒张功能情况及顺应性;定时收集记录冠状动脉流量;实验完毕,取心脏称湿重,并置于120℃恒温箱中24小时,称干重,计算心肌含水量。
统计分析:所有数值以
±s表示,以t检验做统计学处理。, http://www.100md.com
2 结果
缺血前两组间的血液动力学指标无显著性差异(表1)。
表1 缺血前两组血液动力学指标比较(
±s) 组别LVEDP
(mmHg)
LVDP
(mmHg)
+dp/dtmax
(mmHg/s)
-dp/dtmax
, 百拇医药
(mmHg/s)
CBE
(ml/min)
S组
12.4±2.2
91.3±14.0
717.2±
15.5
724.6±
3.5
10.2±3.0
S+N组
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96.6±10.5
725.8±
2.4
712.8±
20.4
11.9±1.7
注:S组:St.Thomas停跳液组 S+N组:Nicorandil强化的St.Thomas停跳液组 LVEDP:左心室舒张末压 LVDP:左心室变化压 ±dp/dtmax:最大压力变化速率 CBE:冠状动脉流量。1 mmHg=0.133 kPa
缺血期,S+N组使心脏机械、电活动迅速停止,心肌无明显挛缩(表2)。
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表2 心脏机械、电活动停止时间及再灌注前左心室压(
±s) 组别机械停跳时间
(s)
电活动停止时间
(s)
再灌注前左心室压
(mmHg)
S组
4.6±
0.7
10.9±
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1.8
10.5±
2.9
S+N组
3.7±
0.9*
6.8±
0.9*
10.3±
3.0
注:与S组相比*P<0.05,余注见表1
再灌注后,两组心脏均自动复跳。等容收缩条件下,S+N组左心室变化压、左心室舒张末压及冠状动脉流量的恢复均明显好于S组(P<0.05)。而心肌含水量无明显变化(表3)。
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表3 两组再灌注60分时心脏恢复情况(%,
±s) 组别LVEDP
LVDP
+dp/dtmax
-dp/dtmax
CBE
含水率
S组
82.4±7.5
57.7±9.5
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91.0±6.5
91.5±7.6
52.0±2.3
87.9±1.5
S+N组
92.5±7.5
79.9±7.4*
97.0±5.6
95.0±4.6
80.0±2.8*
88.6±1.5
, 百拇医药 注:与S组相比*P<0.05。余注见表1
3 讨论
PCOs使细胞动作电位时间缩短(主要为平台期),同时使膜电位处于超极化状态,提高再灌注缺血心肌的氧利用,保护高能磷酸化合物的储备,减少胞内钙聚集。近来成年动物心肌保护研究中发现PCOs可使心脏收缩功能衰竭而引起停跳[1],为PCOs停跳液的研制提供了理论根据。Nicorandil是含有硝酸基的尼克酰胺化合物,通过激活鸟苷酸环化酶使胞内环磷酸腺苷(cGMP)增加引起血管舒张及心肌胞膜超极化而起保护作用。未成年心肌在能量代谢,兴奋耦联及肌浆网发育等方面有自身特点,且其细胞膜的瞬间外向钾电流及内向整流钾电流明显少于成年心肌,而三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾通道与年龄发育的关系目前未见报道。
S+N组在15°C条件下,不仅左心室变化压恢复最佳,且在等容收缩条件下,心肌顺应性保护良好,无心肌挛缩现象。说明PCOs可减轻未成年兔心肌由于高钾停跳而引起的再灌注损伤及冷挛缩。其机制可能为:①PCOs使冠状动脉扩张[1],停跳液分布及心肌降温均匀。②PCOs防止高钾引起的细胞内钙超载[2]。高钾停跳液引起心肌细胞内钙超载产生左心室功能不全。PCOs可有效地阻止高钾(细胞外钾浓度小于20 mmol/L)引起的钙超载,其机制尚不清楚,与PCOs保持膜电位更负,高于电压敏感性钙通道的启动水平而阻止钙内流有关。同时,S+N组可迅速使心脏停跳,减轻能量消耗,使心肌获得保护,其原因:①PCOs的冠状动脉扩张作用[1],使K+迅速扩散到细胞外液,引起膜去极化,失去兴奋性而使心脏机械、电活动停止。②PCOs使心肌细胞动作电位缩短,Ca2+内流减少,使其不能兴奋[3]。
, 百拇医药
S+N组可增加再灌注后的冠状动脉流量,与国外报道相同[3～5]。有人认为再灌注后冠状动脉流量高,可迅速将有害代谢物质清除掉,使心功能得以良好恢复[6];也有人认为心肌保护作用与冠状动脉流量无关[5]。因此,收缩功能的恢复与冠状动脉流量的关系有待进一步研究。本实验中S+N组保持较高流量状态,心功能恢复良好。
心肌水肿在缺血再灌注损伤时是常见的,特别对未成年心肌。但含水量增加与功能不全的关系目前还不清楚。灌注晶体停跳液可产生心肌水肿,而对功能恢复影响不大。也有人认为高钾停跳液引起并发症与再灌注后细胞水肿有关[7]。本实验中两组再灌注后心肌含水量无明显区别,而S+N组具有良好的心功能恢复,说明细胞水肿与功能恢复相关性不大。
总之,本实验证明,Nicorandil作为新的有效的停跳液成分,可明显提高St.Thomas液对未成年兔心肌的保护作用。尽管其机制有待进一步研究,但对提高婴幼儿手术效果具有积极意义。
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参考文献
1 Cohen NM,Wise RM,Wechsler AS,et al.Elective cardiac arrest with a hyperpolarizing adenosine triphosphate-sensitive potassium channel opener.J Thorac Cardiovasc Surg,1993,106:317—328.
2 Lopez JR,Jahangir R,Jahangir A,et al.Potassium channel openers prevent potassium-induced calcium loading of cardiac cells:possible implications in cardioplegia.J Thorac Cardiovasc Surg,1996,112:820—831.
, 百拇医药 3 Maskal SL,Cohen NM,Peng-Wie Hsia,et al.Hyperpolarized cardiac arrest with a potassium-channel opener:Aprokalim.J Thorac Cardiovasc Surg,1995,110:1083—1095.
4 Lawton JS,Harrington GC,Allen CT,et al.Myocardial protection with pinacidil cardioplegia in the blood-perfused heart.Ann Thorac Surg,1996,61:1680—1688.
5 Lawton JS,Sepic JD,Allen CT,et al.Myocardial protection with potassiumchannel openers is as effective as St.Thomas' solution in the rabbit heart.Ann Thorac Surg,1996,62:31—39.
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6 Wang SY,Friedman M,Johnson RG,et al.Adenosine triphosphate-sensitive K+ channels mediate postcardioplegia coronary hyperemia.J Thorac Cardiovasc Surg,1995,110:1073—1082.
7 Huynh TV,Fuhua Chen,Wetzel GT,et al.Developmental changes in membrane Ca2+ and K+ currents in fetal,neonatal,and adult rabbit ventricular myocytes.Circ Res,1992,70:508—515.
(收稿：1998-05-25 修回：1998-12-14), 百拇医药