帕米膦酸二钠的合成
作者：梁高林 胡名扬 王博诚
单位：无锡 江苏省原子医学研究所，核医学国家重点实验室
关键词：合成；帕米膦酸二钠
中国现代应用药学990214摘要 目的：合成二钠3-氨基-1-羟基-亚丙基-二膦酸盐(帕米膦酸二钠)。方法：有、无溶剂的两种合成路线，并对工艺进行改进。所得产物经元素分析，红外光谱，质谱等分析确证结构。结果：两种路线均可合成目标化合物。路线A收率高于路线B。结论：溶剂的加入使本反应体系均一，有利于产物生成。
Synthesis of disodium 3-amino-1-hydroxy-propilidene-1,1-diphosphonate
Liang Gaolin(Liang GL),Hu Mingyang(Hu MY),Wang Bocheng(Wang BC)(Jiangsu Institute of Nuclear Medicine,State Key Laboratory of Nuclear Medicine,Wuxi 214063)
, 百拇医药
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthesize disodium 3-amino-1-hydroxy-propilidene-1,1-diphosphonate.METHOD:Two processes had been improved(with or within solvent).Chemical structures of products were confirmed by element analysis,IR,MS,et al.RESULTS:Both of the two processes can obtain the target molecular.Yield of path A is higher than that of path B.CONCLUSION:Solvent homogenized the reaction system,and was beneficial for the reaction.
KEY WORDS synthesize,diphosphonate
, 百拇医药
帕米膦酸二钠是有效抑制骨吸收的焦磷酸盐类似物[1]。其结构类似于机体内二氢吡咯酸化合物，但不易被体内酶分解[2],对羟基磷灰石(骨及齿主要成分)有强亲和性而抑制骨吸收[3]。70年代，由Fleisch,Frances等开发了第一代二膦酸盐etidronate(HEDP)，能增加骨量，但治疗面太窄，抗骨折能力不足。80年代末，瑞士Ciba-Geigy公司开发的五水帕米膦酸二钠开始上市，其抑制骨吸收作用比etidronate强100倍。在对骨质生长和矿化无明显不良影响的剂量下，有很强的抑制骨吸收作用[4]。
本文合成路线主要参考文献[5,6],但作如下改进：文献[5](路线A)目标化合物为无水帕米膦酸二钠(Ⅱ)，本文用水直接重结晶Ⅱ粗品，即得五水帕米膦酸二钠(Ⅰ)。文献[6](路线B)不用溶剂。本文在得Ⅲ粗品后，直接大量水洗，即得Ⅲ纯品，使操作更简单易行。此外，以前文献报道均是在重结晶Ⅰ时，加入活性炭脱色。本文在合成Ⅲ的反应结束后即加入活性炭脱色，得Ⅲ纯品。如此在工业生产Ⅰ时，直接向Ⅲ中加入理论计算氢氧化钠量，使工艺更加简便。路线如下。实验部分
, http://www.100md.com
β-丙氨酸(上海试剂三厂)；亚膦酸(上海亭新化工厂，分析纯)；三氯化磷(上海亭新化工厂，分析纯)；一氯化苯(上海试剂一厂，化学纯)。
Yanagimoto熔点仪;1106型元素分析仪;FTS175型傅里叶变换红外光谱仪；Bruker-AM400核磁共振仪;Varian MAT-212型快原子轰击质谱仪。
3-氨基-1-羟基-亚丙基-1，1-二膦酸(Ⅲ)
路线A:250ml三颈瓶中加入8.9g(0.10mol)β-丙氨酸,23.7g(0.29mol)亚磷酸及120ml一氯化苯。搅拌，滴加42.7g(0.31mol)三氯化磷。110℃剧烈搅拌3h,倾去一氯化苯，固体用30ml 6N盐酸水解4h。脱色，冷却，抽滤，滤液浓缩，加甲醇，得粗品。水-甲醇重结晶，得产物Ⅲ(11.8g,50.2%),mp 232～234℃。元素分析C3H11NO7P2(235.1),理论值(%):C,15.33;H,4.72;N,5.96。实测值(%):C,15.32;H,4.72;N,6.08。IR(KBr,cm-1):3157,1629,1399,1139,1000,681。FAB-MS(m/z):236(m+1,80%),328(m+1+G,15%)。
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路线B:100ml三颈瓶中加入12.3g(0.15mol)亚磷酸,95℃使熔化，加入8.9g(0.10mol)β-丙氨酸，搅拌溶解。滴加27.44g(0.20mol)三氯化磷，滴加时间不少于1h。继续搅拌3h,产物变硬，加入30ml水回流1h,脱色，冷却，抽滤，滤液倒入150ml甲醇中,4～8℃放置12h,抽滤，大量水洗，烘干得Ⅲ(4.2g,17.9%),其余理化常数，光谱数据与路线A所得产物一致。
五水合二钠-3-氨基-1-羟基-亚丙基-二膦酸盐(Ⅰ)
4.7g(0.02mol)Ⅲ加入到33ml水中，用两倍摩尔量1N氢氧化钠40ml调pH从6.5至7.7。抽滤，浓缩。4～8℃放置12h,得Ⅱ粗品。水重结晶，用水-甲醇(2∶1)多次洗涤，真空干燥得产物Ⅰ(4.4g,59.6%)。元素分析C3H9NO7P2Na2*5H2O(369.1),理论值(%):C,9.76;H,5.19;N,3.79。实测值(%):C,9.75;H,5.24;N,3.80。IR(KBr,cm-1):3315,2226,1652,1538,1126,1055,549。1HNMR(D2O)δ(ppm):2.20～2.40(2H,m,CH2),3.25～3.45(2H,t,CH2)。FAB-MS(m/z):280,258,229。
, 百拇医药
参考文献
[1] Fleisch H,Russell HGC,Francis MD.Diphosphonates inhibit hydroxyapatite dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo.Science(Wash.DC),1969,165∶1262.
[2] 藤田 拓男.骨质疏松症治疗药的最近动向.国外医药-合成药，生化药，制剂分册，1989，10∶29.
[3] Jung A,Bisaz S,Fleisch H.The binding of pyrophosphate and two diphosphonates by hydroxyapatite crystals.Calcif Tissue Res,1973,11∶269.
, http://www.100md.com
[4] 徐积恩，朱明珍.钙代谢调节药，帕屈膦酸二钠.国外医药-合成药，生化药，制剂分册，1991，12∶366.
[5] Ernest M,Mujahid S,John TS.The synthesis of disodium-3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphophonate-1-14C.J Label Comp Rad,1982,19∶1145.
[6] Istituto Gentili SPA.Diphosphonic acids.Belg,1986,903519(CA105 1913956).
收稿日期：1998-08-17, http://www.100md.com
单位：无锡 江苏省原子医学研究所，核医学国家重点实验室
关键词：合成；帕米膦酸二钠
中国现代应用药学990214摘要 目的：合成二钠3-氨基-1-羟基-亚丙基-二膦酸盐(帕米膦酸二钠)。方法：有、无溶剂的两种合成路线，并对工艺进行改进。所得产物经元素分析，红外光谱，质谱等分析确证结构。结果：两种路线均可合成目标化合物。路线A收率高于路线B。结论：溶剂的加入使本反应体系均一，有利于产物生成。
Synthesis of disodium 3-amino-1-hydroxy-propilidene-1,1-diphosphonate
Liang Gaolin(Liang GL),Hu Mingyang(Hu MY),Wang Bocheng(Wang BC)(Jiangsu Institute of Nuclear Medicine,State Key Laboratory of Nuclear Medicine,Wuxi 214063)
, 百拇医药
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthesize disodium 3-amino-1-hydroxy-propilidene-1,1-diphosphonate.METHOD:Two processes had been improved(with or within solvent).Chemical structures of products were confirmed by element analysis,IR,MS,et al.RESULTS:Both of the two processes can obtain the target molecular.Yield of path A is higher than that of path B.CONCLUSION:Solvent homogenized the reaction system,and was beneficial for the reaction.
KEY WORDS synthesize,diphosphonate
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帕米膦酸二钠是有效抑制骨吸收的焦磷酸盐类似物[1]。其结构类似于机体内二氢吡咯酸化合物，但不易被体内酶分解[2],对羟基磷灰石(骨及齿主要成分)有强亲和性而抑制骨吸收[3]。70年代，由Fleisch,Frances等开发了第一代二膦酸盐etidronate(HEDP)，能增加骨量，但治疗面太窄，抗骨折能力不足。80年代末，瑞士Ciba-Geigy公司开发的五水帕米膦酸二钠开始上市，其抑制骨吸收作用比etidronate强100倍。在对骨质生长和矿化无明显不良影响的剂量下，有很强的抑制骨吸收作用[4]。
本文合成路线主要参考文献[5,6],但作如下改进：文献[5](路线A)目标化合物为无水帕米膦酸二钠(Ⅱ)，本文用水直接重结晶Ⅱ粗品，即得五水帕米膦酸二钠(Ⅰ)。文献[6](路线B)不用溶剂。本文在得Ⅲ粗品后，直接大量水洗，即得Ⅲ纯品，使操作更简单易行。此外，以前文献报道均是在重结晶Ⅰ时，加入活性炭脱色。本文在合成Ⅲ的反应结束后即加入活性炭脱色，得Ⅲ纯品。如此在工业生产Ⅰ时，直接向Ⅲ中加入理论计算氢氧化钠量，使工艺更加简便。路线如下。实验部分
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β-丙氨酸(上海试剂三厂)；亚膦酸(上海亭新化工厂，分析纯)；三氯化磷(上海亭新化工厂，分析纯)；一氯化苯(上海试剂一厂，化学纯)。
Yanagimoto熔点仪;1106型元素分析仪;FTS175型傅里叶变换红外光谱仪；Bruker-AM400核磁共振仪;Varian MAT-212型快原子轰击质谱仪。
3-氨基-1-羟基-亚丙基-1，1-二膦酸(Ⅲ)
路线A:250ml三颈瓶中加入8.9g(0.10mol)β-丙氨酸,23.7g(0.29mol)亚磷酸及120ml一氯化苯。搅拌，滴加42.7g(0.31mol)三氯化磷。110℃剧烈搅拌3h,倾去一氯化苯，固体用30ml 6N盐酸水解4h。脱色，冷却，抽滤，滤液浓缩，加甲醇，得粗品。水-甲醇重结晶，得产物Ⅲ(11.8g,50.2%),mp 232～234℃。元素分析C3H11NO7P2(235.1),理论值(%):C,15.33;H,4.72;N,5.96。实测值(%):C,15.32;H,4.72;N,6.08。IR(KBr,cm-1):3157,1629,1399,1139,1000,681。FAB-MS(m/z):236(m+1,80%),328(m+1+G,15%)。
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路线B:100ml三颈瓶中加入12.3g(0.15mol)亚磷酸,95℃使熔化，加入8.9g(0.10mol)β-丙氨酸，搅拌溶解。滴加27.44g(0.20mol)三氯化磷，滴加时间不少于1h。继续搅拌3h,产物变硬，加入30ml水回流1h,脱色，冷却，抽滤，滤液倒入150ml甲醇中,4～8℃放置12h,抽滤，大量水洗，烘干得Ⅲ(4.2g,17.9%),其余理化常数，光谱数据与路线A所得产物一致。
五水合二钠-3-氨基-1-羟基-亚丙基-二膦酸盐(Ⅰ)
4.7g(0.02mol)Ⅲ加入到33ml水中，用两倍摩尔量1N氢氧化钠40ml调pH从6.5至7.7。抽滤，浓缩。4～8℃放置12h,得Ⅱ粗品。水重结晶，用水-甲醇(2∶1)多次洗涤，真空干燥得产物Ⅰ(4.4g,59.6%)。元素分析C3H9NO7P2Na2*5H2O(369.1),理论值(%):C,9.76;H,5.19;N,3.79。实测值(%):C,9.75;H,5.24;N,3.80。IR(KBr,cm-1):3315,2226,1652,1538,1126,1055,549。1HNMR(D2O)δ(ppm):2.20～2.40(2H,m,CH2),3.25～3.45(2H,t,CH2)。FAB-MS(m/z):280,258,229。
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参考文献
[1] Fleisch H,Russell HGC,Francis MD.Diphosphonates inhibit hydroxyapatite dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo.Science(Wash.DC),1969,165∶1262.
[2] 藤田 拓男.骨质疏松症治疗药的最近动向.国外医药-合成药，生化药，制剂分册，1989，10∶29.
[3] Jung A,Bisaz S,Fleisch H.The binding of pyrophosphate and two diphosphonates by hydroxyapatite crystals.Calcif Tissue Res,1973,11∶269.
, http://www.100md.com
[4] 徐积恩，朱明珍.钙代谢调节药，帕屈膦酸二钠.国外医药-合成药，生化药，制剂分册，1991，12∶366.
[5] Ernest M,Mujahid S,John TS.The synthesis of disodium-3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphophonate-1-14C.J Label Comp Rad,1982,19∶1145.
[6] Istituto Gentili SPA.Diphosphonic acids.Belg,1986,903519(CA105 1913956).
收稿日期：1998-08-17, http://www.100md.com