造影剂与造影剂相关肾病
作者：李颂 高元桂 董宝玮
单位：李颂 董宝玮：解放军总医院超声科，北京 100853；高元桂：解放军总医院放射科
关键词：造影剂；肾疾病
军医进修学院学报990227
中国图书资料分类法分类号 R 692
非肠道放射造影，主要包括泌尿系统、心、脑及其他部位的血管造影，在临床应用的主要并发症之一是引起肾功能的损害，即造影剂相关肾病(Contrast medium-associated nephropathy, CAN)。早在 1942 年，Pendergrass〔1〕等就报道了 16 例血管造影术后 24 h内死亡的病例，当中有 6 例死于尿毒症，9 例死于潜在的肾脏病变。70 年代以来，有关CAN的临床和基础研究发展迅速，本文着重就CAN的发病机制的研究现状作文献综述。
, 百拇医药
1 造影剂相关肾病
何为CAN，目前尚无一个公认的定义。一般认为CAN是在能除外其他导致肾功能改变的因素的条件下，因为应用造影剂而出现的肾功能状态的突然改变和损害。许多学者利用血清肌苷水平来定义CAN，如Porter将CAN定义为：造影术后 72 h内血清肌苷值小于 1.5 mg%、而其的升高程度超过基础水平的 25%，或者血清肌苷值大于 1.5 mg%、且其升高值超过 1.0 mg%〔2〕。
目前文献报告的CAN发生率的数字不尽相同，这主要是因为CAN没有统一的定义，以及缺少一致的研究方法和病例纳入标准。综合看来，肾功能正常人群的CAN发生率，肾盂静脉造影约为 0.6%，其他主要血管造影术的发生率总和为 11.3%〔3〕；反复接受血管造影的人群CAN发生率约为 5%。
目前公认的导致CAN的危险因素包括肾功能不全、糖尿病、血容量不足和造影剂的用量过大等。其中“原有肾功能不全病史”是引起CAN的最常见的单独致病因素。院内获得性急性肾衰病例中超过一半既往有肾病病史。Cochran〔4〕等的临床研究也证明有肾病基础的患者发生CAN的危险性是其他人的 6.6 倍。糖尿病是引起CAN的另一大危险因素，糖尿病人血清肌苷达 4.5 mg% 水平时，发生CAN的可能性近 100%，而具同等血清肌苷水平的非糖尿病患者发生CAN的可能性为 60%〔5〕。有研究证明以上两类高危人群CAN发生率还与造影剂的用量成正相关。另外，充血性心力衰竭以及造影前限制饮水量均可能引起有效肾血流量不足，增加发生CAN的危险性。其他危险因素包括多发性骨髓瘤、高血压病、短时间内反复接受血管造影、肝功能不全等。
, 百拇医药
CAN的临床过程，就其发病的严重程度不同可以是无症状，或是非无尿性一过性肾功能不全，严重者则为无尿性肾衰，需要进行血液透析。轻症患者的表现为血管造影术后 24 ～48 h出现肾功能不良，尿量在一过性增加之后的明显减少，血清肌苷等生化指标异常，一般在 3～5 d达到高峰，症状严重者可出现蛋白尿或酶尿。病程持续 5～10 d,1～3 周恢复到基础水平。重症患者则是在造影后 24 h内出现无尿性肾衰(尿量少于 400 ml/d)，无尿症状一般持续 2～5 d。血清肌苷水平 5～10 d达到高峰，2～3周恢复到基础水平〔6，7〕。
2 CAN的发病机制
CAN的发病机制目前尚未完全明了。迄今已有大量的研究从形态学、病理生理学、药理学及临床实验等多方面对这一问题进行探讨，归纳起来，造影剂对肾脏的作用主要表现在两个方面：对肾脏血流动力学的影响和对肾小管的作用。由于肾缺血是导致急性肾衰的重要原因，故造影剂引起的肾血流动力改变及肾血管收缩成为研究CAN发病机制的重点。
, http://www.100md.com
2.1 造影剂的药代动力学 目前临床应用的及尚在实验研究阶段的含碘造影剂，经血管注射进入机体后，都具有相似的药代动力学特点，即它们只是细胞外示踪物，而不进入细胞内。造影剂分子具有很低的脂溶性，与体液产生化学反应的能力极低，主要分布于全身的细胞间隙之中。
造影剂分子在体内分布的前期，由于其导致的血管内高渗压，使得体液作跨膜移动进入血管内，当造影剂达到毛细血管床时，其分子经毛细血管孔进入细胞间隙当中，在肾脏经肾小球的滤过进入肾小管。
正常生理状态下，体内几乎 100% 的造影剂由肾脏排泄，仅有不到 1% 由肝脏、胆道、肠道、汗液、泪液、唾液等途径代谢，在肾功能不良时，这些肾外途径成为主要代谢途径〔8〕。
2.2 造影剂对肾脏血流动力学的影响
2.2.1 渗透压的影响 生理状态下，肾小管的不同部位承担不同程度的水的重吸收任务，其中近端小管占 75%、小管襻 5%、远端小管 15%、集合管 5%。造影剂在肾小管中的浓度由两个因素决定：肾小球滤过造影剂的量及肾小管水分重吸收的程度。最初被肾小球滤过的造影剂的浓度几乎与其血浆浓度一致，由于肾小管的水分重吸收，最后尿中的造影剂浓度可达血浆浓度的 50～100 倍。造影剂分子与甘露醇分子一样，在肾小管中不被重吸收，故在小管内逐渐累积的造影剂形成高渗透压，从而抑制水的重吸收，同时肾小管及Bowman囊内压升高，造成急性内源性肾积水，伴有肾单位肿胀和整个肾脏体积的增大，肾小球毛细血管受压，滤过压差和有效滤过面积均减小，最终导致肾小球滤过率下降〔9〕。
, 百拇医药
2.2.2 内源性血管活性因子的作用 许多肾脏内源性血管活性因子都曾被作为介导CAN的物质，越来越多的实验证明内皮素、腺苷及氧化氮(NO)，可能是CAN发生机制中的重要介质。
内皮素是由血管内皮细胞释放的血管收缩肽。实验显示，造影剂可使血循环中的内皮素水平升高，也可使体外培养的内皮细胞释放内皮素增多〔10〕；造影剂所致的血管收缩作用可以被Bosentan(非选择性内皮素受体拮抗剂)和BQ-123(特异性内皮素A型受体拮抗剂)所抑制〔11，12〕。另一方面，NO作为一种由血管内皮细胞释放的血管扩张物质，在生理和缺氧状态下是调节肾循环的关键物质；硝基精氨酸——内源性NO合成抑制剂可以导致大鼠的CAN；而精氨酸——NO合成的前体物质则可以减轻CAN〔13〕。有关内皮素与NO的相互作用的研究已引起广泛的关注，内皮素B型受体可能参与内皮细胞的NO合成，而NO对内皮素相关的血管收缩又起着重要的拮抗和保护作用。但是，二者之间的相互作用尚未在关于CAN的专门研究中加以阐述。
, 百拇医药
一般认为，腺苷是一种扩血管物质，但在肾皮质，它则导致血管收缩。实验显示，内源性腺苷也与CAN的发生有关。造影剂通过增强ATP的水解作用，使组织间隙及尿中的腺苷水平升高，发挥由A1腺苷受体介导的肾小球入球小血管收缩及A2腺苷受体介导的出球小血管扩张的作用，从而引起肾血流的降低。给予腺苷受体拮抗剂茶碱可以减轻造影剂引起的血管收缩，防止应用造影剂后的肌苷清除率下降〔14〕。更有学者建议以检测尿腺苷水平作为诊断CAN的参考化验指标，但也有学者认为，肾脏在受到潜在肾毒性物质(包括造影剂)的刺激后，肾内腺苷累积明显增多，这是一种非特异性改变，只能说明腺苷在肾缺血状态时，是调节肾血流量和GFR的相关物质，而不能证明其对CAN具有特异性的介导作用〔15〕。
2.3 造影剂对肾小管的作用 造影剂对肾小管的损害在CAN的机制中也应受到重视。动物实验显示，造影剂的使用令肾脏排出的对氨基马尿酸盐下降，提示肾皮质肾单位近端小管分泌功能障碍；形态学研究亦证明，造影剂可造成肾小管上皮细胞发生空泡样变，刷状缘及溶酶体标记物酶活性改变。造影剂可与尿Tamm-Horsfall粘蛋白及尿酸结晶结合，形成胶状沉淀物，导致肾小管梗阻〔16〕，但这种机制在引起CAN的过程中的作用仍有待临床研究的进一步证明。另外，还有学者在尝试以尿中某些与肾小管相关的蛋白及酶的测定作为判断肾小管损害程度及功能改变的指标的可能性〔17〕。
, http://www.100md.com
3 离子性与非离子性造影剂
目前临床应用的造影剂，其基本结构单元是含碘苯环(3-乙酰-2，4，6-三苯甲酸)。根据造影剂的结构特征可将其分为离子性与非离子性两类。离子性造影剂水溶性差，其苯环结构中含有离子性的羧基(-1价)及阳离子(+1价，通常为Na+或甲基葡胺)；而非离子性造影剂分子不含离子基团，因而具有亲水性，可溶于溶液中。
衡量造影剂临床显影效果及其渗透压毒副作用大小的一个重要指标是造影剂溶液中碘原子数目与溶解了的造影剂分子数目之比。该比值越大越理想，因为碘原子越多，对X线的衰减作用越强，显影效果越好；而造影剂分子越少，它所带来的渗透压负荷就越低，不良反应也越少。据此，比值为 1.5 的造影剂被称为离子性高渗透压造影剂(如 50 年代的泛影葡胺、Iothalamate等)、比值为 3.0 者称为非离子性低渗透压造影剂(如 70～80 年代的Iohexol、Iopamido、Ioversol等)、比值为 6.0 者称为非离子性等渗透压造影剂(如 80～90 年代的 Iodixanol、Iotrol等)。
, http://www.100md.com
离体和动物实验显示，非离子性造影剂的总体毒性低于离子性造影剂〔18，19〕，但是，临床的对比研究尚未能证明两类造影剂对肾功能的影响存在显著的差异〔20〕，有关研究仍有待深入。尽管如此，目前临床工作中，对于具有危险因素的患者，主张使用非离子性造影剂。
4 结语
综上所述，CAN是临床应用造影剂的主要并发症之一，其发病机制尚未完全明了，这一领域的深入研究具有重要意义，不仅有利于解决临床问题，而且有利于造影剂的研究和制造者为临床提供更安全、有效的药品，从而最大限度地减少CAN的发生。
参考文献
[1]Pendergrass EP, Chamberlin GW, Godfrey EW et al. A survey of deaths and unfavorable sequence following the administration of contrast media. Am J Radiol, 1942，48∶741
, http://www.100md.com
[2]Porter GA. Contrast medium-associated nephropathy: Recognition and management. Invest Radiol, 1993,28(S4)∶S11
[3]Harkonen S, Kjellstrand C. Contrast nephropathy. Am J Nephrol, 1981,1∶69
[4]Cochran ST, Wong WS, Roe DJ. Predicting angiography-induced acute renal function impairment: Clinical risk model. AJR, 1983,141∶1027
[5]Perillie PE, Conn HO. Acute renal failure after intravenous pyelography in plasma cell myeloma. JAMA, 1958,167∶2186
, http://www.100md.com
[6]Goldfarb S, Spinler S, Berns JS et al. Low-osmolality contrast media and the risk of contrast-associated nephrotoxicity. Invest Radiol, 1993,28(S5)∶S7
[7]Katzberg RW. Urography into the 21st century: New contrast media, renal handling, imaging characteristics, and nephrotoxicity. Radiology, 1997,204∶297
[8]Blaufox MD, Sanderson DR, Tauxe W N et al. Plasmotic diatriaoate 131I and glomerular filtration in the dog. Am J Physiol, 1963，204∶536
, 百拇医药
[9]Katzberg RW. Renal effects of contrast media. Invest Radiol, 1988，23(S1)∶S157
[10]Heyman SN, Clark BA, Kaiser N et al. Radiocontrast agents induce endothelin release in vivo and in vitro. J Am Soc Nephrol, 1992，3∶58
[11]Oldroyd SD, Haytor JL, Morcos SK. Bosentan, an oral active indothelin antagouist: effect on the renal response to contrast media. Radiology,1995，196∶661
[12]Oldroyd S, Slee SJ, Haylor J et al. Role for endothelin in the renal responses to contrast media. Clinical Science, 1994，87∶427
, http://www.100md.com
[13]Touati C, Idee JM, Deray G et al. Modulation of the renal effects of contrast media by endothelium-derived nitric oxide in the rat. Invest Radiol, 1993，28∶814
[14]Arend LJ, Bakris GL, Burnett JC Jr et al. Role of intrarenal adenosine in the renal hemodynamic response to contrast media. J Lab Clin Med, 1987，110∶406
[15]Drescher P, Pereira F, Will J A et al. Nephrotoxicity from contrast media: Attenuation with theophylline (letter). Radiology, 1995，197∶547
, 百拇医药
[16]Harkonen S, Kjelstrand C. Contrast nephropathy. Am J Nephrology, 1981，7∶69
[17]Naidu SG, Lee F T Jr. Contrast nephrotoxicity: predictive value of urinary enzyme markers in a rat model. Acad Radiol, 1994，1∶3
[18]Harris KG, Smith TP, Cragg AH et al. Nphrotoxicity from contrast material in renal insufficiency: lonic versus nonionic agents. Radiology, 1991，179∶849
[19]Karstoft J, Baath L, Jansen I et al. Effects of vasoconstrictors on rabbit coronary arteries exposed to isotonic ionic and nonionic contrast media. Invest Radiol, 1993，28∶911
[20]Berns AS. Nephrotoxicity of contrast media. Kidney Int, 1989，36∶730
(1998—10—05收稿，1998—11—23修回), 百拇医药
单位：李颂 董宝玮：解放军总医院超声科，北京 100853；高元桂：解放军总医院放射科
关键词：造影剂；肾疾病
军医进修学院学报990227
中国图书资料分类法分类号 R 692
非肠道放射造影，主要包括泌尿系统、心、脑及其他部位的血管造影，在临床应用的主要并发症之一是引起肾功能的损害，即造影剂相关肾病(Contrast medium-associated nephropathy, CAN)。早在 1942 年，Pendergrass〔1〕等就报道了 16 例血管造影术后 24 h内死亡的病例，当中有 6 例死于尿毒症，9 例死于潜在的肾脏病变。70 年代以来，有关CAN的临床和基础研究发展迅速，本文着重就CAN的发病机制的研究现状作文献综述。
, 百拇医药
1 造影剂相关肾病
何为CAN，目前尚无一个公认的定义。一般认为CAN是在能除外其他导致肾功能改变的因素的条件下，因为应用造影剂而出现的肾功能状态的突然改变和损害。许多学者利用血清肌苷水平来定义CAN，如Porter将CAN定义为：造影术后 72 h内血清肌苷值小于 1.5 mg%、而其的升高程度超过基础水平的 25%，或者血清肌苷值大于 1.5 mg%、且其升高值超过 1.0 mg%〔2〕。
目前文献报告的CAN发生率的数字不尽相同，这主要是因为CAN没有统一的定义，以及缺少一致的研究方法和病例纳入标准。综合看来，肾功能正常人群的CAN发生率，肾盂静脉造影约为 0.6%，其他主要血管造影术的发生率总和为 11.3%〔3〕；反复接受血管造影的人群CAN发生率约为 5%。
目前公认的导致CAN的危险因素包括肾功能不全、糖尿病、血容量不足和造影剂的用量过大等。其中“原有肾功能不全病史”是引起CAN的最常见的单独致病因素。院内获得性急性肾衰病例中超过一半既往有肾病病史。Cochran〔4〕等的临床研究也证明有肾病基础的患者发生CAN的危险性是其他人的 6.6 倍。糖尿病是引起CAN的另一大危险因素，糖尿病人血清肌苷达 4.5 mg% 水平时，发生CAN的可能性近 100%，而具同等血清肌苷水平的非糖尿病患者发生CAN的可能性为 60%〔5〕。有研究证明以上两类高危人群CAN发生率还与造影剂的用量成正相关。另外，充血性心力衰竭以及造影前限制饮水量均可能引起有效肾血流量不足，增加发生CAN的危险性。其他危险因素包括多发性骨髓瘤、高血压病、短时间内反复接受血管造影、肝功能不全等。
, 百拇医药
CAN的临床过程，就其发病的严重程度不同可以是无症状，或是非无尿性一过性肾功能不全，严重者则为无尿性肾衰，需要进行血液透析。轻症患者的表现为血管造影术后 24 ～48 h出现肾功能不良，尿量在一过性增加之后的明显减少，血清肌苷等生化指标异常，一般在 3～5 d达到高峰，症状严重者可出现蛋白尿或酶尿。病程持续 5～10 d,1～3 周恢复到基础水平。重症患者则是在造影后 24 h内出现无尿性肾衰(尿量少于 400 ml/d)，无尿症状一般持续 2～5 d。血清肌苷水平 5～10 d达到高峰，2～3周恢复到基础水平〔6，7〕。
2 CAN的发病机制
CAN的发病机制目前尚未完全明了。迄今已有大量的研究从形态学、病理生理学、药理学及临床实验等多方面对这一问题进行探讨，归纳起来，造影剂对肾脏的作用主要表现在两个方面：对肾脏血流动力学的影响和对肾小管的作用。由于肾缺血是导致急性肾衰的重要原因，故造影剂引起的肾血流动力改变及肾血管收缩成为研究CAN发病机制的重点。
, http://www.100md.com
2.1 造影剂的药代动力学 目前临床应用的及尚在实验研究阶段的含碘造影剂，经血管注射进入机体后，都具有相似的药代动力学特点，即它们只是细胞外示踪物，而不进入细胞内。造影剂分子具有很低的脂溶性，与体液产生化学反应的能力极低，主要分布于全身的细胞间隙之中。
造影剂分子在体内分布的前期，由于其导致的血管内高渗压，使得体液作跨膜移动进入血管内，当造影剂达到毛细血管床时，其分子经毛细血管孔进入细胞间隙当中，在肾脏经肾小球的滤过进入肾小管。
正常生理状态下，体内几乎 100% 的造影剂由肾脏排泄，仅有不到 1% 由肝脏、胆道、肠道、汗液、泪液、唾液等途径代谢，在肾功能不良时，这些肾外途径成为主要代谢途径〔8〕。
2.2 造影剂对肾脏血流动力学的影响
2.2.1 渗透压的影响 生理状态下，肾小管的不同部位承担不同程度的水的重吸收任务，其中近端小管占 75%、小管襻 5%、远端小管 15%、集合管 5%。造影剂在肾小管中的浓度由两个因素决定：肾小球滤过造影剂的量及肾小管水分重吸收的程度。最初被肾小球滤过的造影剂的浓度几乎与其血浆浓度一致，由于肾小管的水分重吸收，最后尿中的造影剂浓度可达血浆浓度的 50～100 倍。造影剂分子与甘露醇分子一样，在肾小管中不被重吸收，故在小管内逐渐累积的造影剂形成高渗透压，从而抑制水的重吸收，同时肾小管及Bowman囊内压升高，造成急性内源性肾积水，伴有肾单位肿胀和整个肾脏体积的增大，肾小球毛细血管受压，滤过压差和有效滤过面积均减小，最终导致肾小球滤过率下降〔9〕。
, 百拇医药
2.2.2 内源性血管活性因子的作用 许多肾脏内源性血管活性因子都曾被作为介导CAN的物质，越来越多的实验证明内皮素、腺苷及氧化氮(NO)，可能是CAN发生机制中的重要介质。
内皮素是由血管内皮细胞释放的血管收缩肽。实验显示，造影剂可使血循环中的内皮素水平升高，也可使体外培养的内皮细胞释放内皮素增多〔10〕；造影剂所致的血管收缩作用可以被Bosentan(非选择性内皮素受体拮抗剂)和BQ-123(特异性内皮素A型受体拮抗剂)所抑制〔11，12〕。另一方面，NO作为一种由血管内皮细胞释放的血管扩张物质，在生理和缺氧状态下是调节肾循环的关键物质；硝基精氨酸——内源性NO合成抑制剂可以导致大鼠的CAN；而精氨酸——NO合成的前体物质则可以减轻CAN〔13〕。有关内皮素与NO的相互作用的研究已引起广泛的关注，内皮素B型受体可能参与内皮细胞的NO合成，而NO对内皮素相关的血管收缩又起着重要的拮抗和保护作用。但是，二者之间的相互作用尚未在关于CAN的专门研究中加以阐述。
, 百拇医药
一般认为，腺苷是一种扩血管物质，但在肾皮质，它则导致血管收缩。实验显示，内源性腺苷也与CAN的发生有关。造影剂通过增强ATP的水解作用，使组织间隙及尿中的腺苷水平升高，发挥由A1腺苷受体介导的肾小球入球小血管收缩及A2腺苷受体介导的出球小血管扩张的作用，从而引起肾血流的降低。给予腺苷受体拮抗剂茶碱可以减轻造影剂引起的血管收缩，防止应用造影剂后的肌苷清除率下降〔14〕。更有学者建议以检测尿腺苷水平作为诊断CAN的参考化验指标，但也有学者认为，肾脏在受到潜在肾毒性物质(包括造影剂)的刺激后，肾内腺苷累积明显增多，这是一种非特异性改变，只能说明腺苷在肾缺血状态时，是调节肾血流量和GFR的相关物质，而不能证明其对CAN具有特异性的介导作用〔15〕。
2.3 造影剂对肾小管的作用 造影剂对肾小管的损害在CAN的机制中也应受到重视。动物实验显示，造影剂的使用令肾脏排出的对氨基马尿酸盐下降，提示肾皮质肾单位近端小管分泌功能障碍；形态学研究亦证明，造影剂可造成肾小管上皮细胞发生空泡样变，刷状缘及溶酶体标记物酶活性改变。造影剂可与尿Tamm-Horsfall粘蛋白及尿酸结晶结合，形成胶状沉淀物，导致肾小管梗阻〔16〕，但这种机制在引起CAN的过程中的作用仍有待临床研究的进一步证明。另外，还有学者在尝试以尿中某些与肾小管相关的蛋白及酶的测定作为判断肾小管损害程度及功能改变的指标的可能性〔17〕。
, http://www.100md.com
3 离子性与非离子性造影剂
目前临床应用的造影剂，其基本结构单元是含碘苯环(3-乙酰-2，4，6-三苯甲酸)。根据造影剂的结构特征可将其分为离子性与非离子性两类。离子性造影剂水溶性差，其苯环结构中含有离子性的羧基(-1价)及阳离子(+1价，通常为Na+或甲基葡胺)；而非离子性造影剂分子不含离子基团，因而具有亲水性，可溶于溶液中。
衡量造影剂临床显影效果及其渗透压毒副作用大小的一个重要指标是造影剂溶液中碘原子数目与溶解了的造影剂分子数目之比。该比值越大越理想，因为碘原子越多，对X线的衰减作用越强，显影效果越好；而造影剂分子越少，它所带来的渗透压负荷就越低，不良反应也越少。据此，比值为 1.5 的造影剂被称为离子性高渗透压造影剂(如 50 年代的泛影葡胺、Iothalamate等)、比值为 3.0 者称为非离子性低渗透压造影剂(如 70～80 年代的Iohexol、Iopamido、Ioversol等)、比值为 6.0 者称为非离子性等渗透压造影剂(如 80～90 年代的 Iodixanol、Iotrol等)。
, http://www.100md.com
离体和动物实验显示，非离子性造影剂的总体毒性低于离子性造影剂〔18，19〕，但是，临床的对比研究尚未能证明两类造影剂对肾功能的影响存在显著的差异〔20〕，有关研究仍有待深入。尽管如此，目前临床工作中，对于具有危险因素的患者，主张使用非离子性造影剂。
4 结语
综上所述，CAN是临床应用造影剂的主要并发症之一，其发病机制尚未完全明了，这一领域的深入研究具有重要意义，不仅有利于解决临床问题，而且有利于造影剂的研究和制造者为临床提供更安全、有效的药品，从而最大限度地减少CAN的发生。
参考文献
[1]Pendergrass EP, Chamberlin GW, Godfrey EW et al. A survey of deaths and unfavorable sequence following the administration of contrast media. Am J Radiol, 1942，48∶741
, http://www.100md.com
[2]Porter GA. Contrast medium-associated nephropathy: Recognition and management. Invest Radiol, 1993,28(S4)∶S11
[3]Harkonen S, Kjellstrand C. Contrast nephropathy. Am J Nephrol, 1981,1∶69
[4]Cochran ST, Wong WS, Roe DJ. Predicting angiography-induced acute renal function impairment: Clinical risk model. AJR, 1983,141∶1027
[5]Perillie PE, Conn HO. Acute renal failure after intravenous pyelography in plasma cell myeloma. JAMA, 1958,167∶2186
, http://www.100md.com
[6]Goldfarb S, Spinler S, Berns JS et al. Low-osmolality contrast media and the risk of contrast-associated nephrotoxicity. Invest Radiol, 1993,28(S5)∶S7
[7]Katzberg RW. Urography into the 21st century: New contrast media, renal handling, imaging characteristics, and nephrotoxicity. Radiology, 1997,204∶297
[8]Blaufox MD, Sanderson DR, Tauxe W N et al. Plasmotic diatriaoate 131I and glomerular filtration in the dog. Am J Physiol, 1963，204∶536
, 百拇医药
[9]Katzberg RW. Renal effects of contrast media. Invest Radiol, 1988，23(S1)∶S157
[10]Heyman SN, Clark BA, Kaiser N et al. Radiocontrast agents induce endothelin release in vivo and in vitro. J Am Soc Nephrol, 1992，3∶58
[11]Oldroyd SD, Haytor JL, Morcos SK. Bosentan, an oral active indothelin antagouist: effect on the renal response to contrast media. Radiology,1995，196∶661
[12]Oldroyd S, Slee SJ, Haylor J et al. Role for endothelin in the renal responses to contrast media. Clinical Science, 1994，87∶427
, http://www.100md.com
[13]Touati C, Idee JM, Deray G et al. Modulation of the renal effects of contrast media by endothelium-derived nitric oxide in the rat. Invest Radiol, 1993，28∶814
[14]Arend LJ, Bakris GL, Burnett JC Jr et al. Role of intrarenal adenosine in the renal hemodynamic response to contrast media. J Lab Clin Med, 1987，110∶406
[15]Drescher P, Pereira F, Will J A et al. Nephrotoxicity from contrast media: Attenuation with theophylline (letter). Radiology, 1995，197∶547
, 百拇医药
[16]Harkonen S, Kjelstrand C. Contrast nephropathy. Am J Nephrology, 1981，7∶69
[17]Naidu SG, Lee F T Jr. Contrast nephrotoxicity: predictive value of urinary enzyme markers in a rat model. Acad Radiol, 1994，1∶3
[18]Harris KG, Smith TP, Cragg AH et al. Nphrotoxicity from contrast material in renal insufficiency: lonic versus nonionic agents. Radiology, 1991，179∶849
[19]Karstoft J, Baath L, Jansen I et al. Effects of vasoconstrictors on rabbit coronary arteries exposed to isotonic ionic and nonionic contrast media. Invest Radiol, 1993，28∶911
[20]Berns AS. Nephrotoxicity of contrast media. Kidney Int, 1989，36∶730
(1998—10—05收稿，1998—11—23修回), 百拇医药