急性呼吸窘迫综合征诊断及治疗进展
http://www.100md.com
《急诊医学》
作者：崔乃杰
单位：300192 天津，天津市第一中心医院急救医学研究所
关键词：
急诊医学990235
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)系临床常见急性危重症，尽管近十年来监护治疗手段日益完善，但该症病死率持高未降。近年随基础和临床研究的不断深入，已证实ARDS的发病与脓毒症/全身炎症反应综合征有关，且常为多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的最早受累器官，此外，对ARDS病理生理变化的新认识、改进机械通气的方式及部分液体通气等技术的开发，为ARDS的防治提供了较光明的前景。
1 ARDS诊断标准的变化
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我国多年沿用1988年第二届ARDS专题讨论会上提出的诊断标准：1)具有ARDS的原发疾病；2)呼吸频率>28次/min，或/和呼吸窘迫；3)PaO2/FiO2<39.9kPa；4)胸部Χ线斑片状阴影，或大片阴影等肺间质或肺泡性病变；5)排除慢性肺疾病和左心衰竭。凡具备以上5项或1、2、3、5项者可诊断为ARDS。1992年美欧联合会议提出一套新的诊断标准：1)急性起病；2)PaO2/FiO2<39.9kPa为ALI，PaO2/FiO2<26.6kPa为ARDS；3)X线胸片显示双肺浸润影像；4)肺动脉楔压<2.04kPa或无左房高压的病征。
近年来，我国许多医疗机构也倾向采用美欧标准，但未能统一。
2 ARDS发病机理及病理、病理生理变化的进展
, 百拇医药
2.1 ARDS发病机理的进展
近年来较一致的看法是脓毒症/全身炎症反应综合症(sepsis/SIRS)是ALI-ARDS的主要发病基础，且常为多脏器功能障碍综合症(MODS)中最早受累的器官，因此，脓毒症/全身炎症反应综合症的发病机制和重要环节也就是ARDS的发病机制和重要环节，根据我们和国内外学者的研究认为重要的发病环节有以下几个方面。
(1)内毒素(endotoxin，ET)：可导致全身促炎症反应介质的失控性释放，是造成脓毒症一系列病理生理变化的基础，内毒素来自严重的革兰氏阴性杆菌感染和肠屏障功能损害时的肠道菌群和内毒素移位(内源性内毒素血症)。
(2)中性粒细胞活化：中性粒细胞受内毒素和炎症细胞因子作用后被激活，一方面产生多种粘附分子，使中性粒细胞粘附在血管内皮上导致内皮损伤和游离至血管外造成炎症；另一方面释出多种蛋白酶和氧自由基等，损害周围细胞和组织。肺的毛细血管网可视为一个大滤器，在脓毒症和SIRS时可扣押大量中性粒细胞，是造成ALI和ARDS的重要机制。
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(3)氧自由基(OFR)：众所周知，缺氧及缺血再灌流时可造成Ca2+内流、激活磷脂酶A2引起一系列酶变化和氧化磷酸化过程紊乱产生氧自由基。此外中性粒细胞活化及中毒等都可以产生大量的氧自由基，造成细胞坏死和细胞凋亡。
(4)一氧化氮(NO)：血管内皮细胞中存在着结构型NO合酶(cNOS)，它以精氨酸为底物合成NO，以旁分泌形式作用在血管内皮下的平滑肌细胞上，使平滑肌舒张，ARDS时肺血管内皮细胞受损，cNOS途径合成的NO减少，而内皮素(ET-1)增高，肺血管痉挛造成肺动脉高压和通气/灌流比例失衡，此外，其它细胞和炎症细胞在内毒素和促炎症因子作用下可发生诱导型NO合酶(iNOS)的表达，后者可产生大量NO和超氧化物阴离子，它们结合成ONOO-，再进一步演化成羟自由基造成组织细胞的坏死。
2.2 ARDS病理、病理生理变化的进展
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过去，曾错误地认为ARDS的病变是弥漫性的，但近年来我们的动物实验和国内外许多研究者的工作证明ARDS的病变在肺内并不均匀，可以分成正常的区域、肺泡萎陷但可恢复的区域和肺实变且难以恢复的区域三部分，因此，Gattinoni等人提出了ARDS肺是“小肺”，而非“硬肺”的概念，认为ARDS相对正常的“小肺”部分是行使正常气体交换的部分，这部分相对正常的换气单位的量越大则气体交换面积越大，且可通过提高吸氧浓度改善动脉血氧分压和饱和度。萎陷的区域是造成肺内分流的部分。而肺泡萎陷且同时伴发萎陷肺泡周围血管血流障碍(血管痉挛、血细胞粘附或血栓形成)的实变部分因既无血流也无通气反而使肺内分流有所减少。此外，渗出性改变呈弥漫性分布但低垂部分因重力关系渗出和水肿程度较重。
3 防治的进展
3.1 针对重要发病环节的治疗进展
(1)针对内毒素的治疗：国内外研究较多的是针对内毒素抗体类，在动物实验中证实有效。暨南医科大学和天津市第一中心医院急救医学研究所分别证实甘氨酸具有拮抗和破坏内毒素的作用。近来中药拮抗内毒素作用的研究不断取得新的成果，我们的研究证明每1g连翘生药的水煮醇沉制剂可中和150EU内毒素，在电子显微镜下可见到该制剂具有破坏内毒素正常构型的作用。
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(2)针对白细胞活化的治疗：国内外研究均证实己酮可可碱(pentoxifylline)具有肯定的抑制中性粒细胞活化的作用，临床及基础研究均证实对ARDS有一定的防治作用。
(3)针对氧自由基和Ca2+内流的治疗：我们的研究证实灯盏花注射剂具有肯定的显著清除氧自由基和抑制氧自由基生成的作用，同时具有一定的Ca2+拮抗作用。根据Fenten反应(H2O2在Fe2+存在的情况下可形成.OH：Fe2++H2O2→Fe3++.OH+OH-，生成的.OH用过量的苯甲酸捕捉，可形成有荧光的羟苯甲酸)原理在体外进行灯盏花清除.OH作用的研究结果表明，灯盏花对.OH的清除率达99.96%，几乎完全清除.OH。动物实验证实，灯盏花可有效地防治因缺血再灌流导致的氧自由基损害。
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(4)针对NO作用的研究：在脓毒症/SIRS时，重要的是抑制iNOS的高表达，而不影响血管内皮的cNOS的功能，近来发现，氨基胍(aminogunidine)具有明确的抑制iNOS表达的作用，中药白芍也有一定的作用，极具研究的前景。
(5)由于脓毒症/SIRS时机体并非单纯的炎症反应，而是炎症反应和抗炎症反应同时存在，若炎症反应占优势则表现为SIRS，若抗炎症反应占优势则表现为代偿性抗炎反应综合症(CARS)，此时若单纯地针对炎症反应进行治疗反可使病情恶化，应予以重视。
3.2 人工通气技术及液体通气的进展
常规人工通气技术的进展，如前所述，ARDS时肺内存在着基本正常的区域、肺泡萎陷但可恢复的区域和肺实变且难以恢复的区域三个部分，故正确的人工通气原则应该是避免基本正常部分肺组织的气压伤和尽可能多地使萎陷的肺泡开放。具体操作上应本着“小潮气量和相对大的PEEP”原则进行。在有呼吸压力-容量环条件下，潮气量的确定应以监测条件下不出现高位转折点为潮气量上线，而不应该按体重公斤数计算。至于PEEP的大小则以呼吸压力-容量环低位转折点作为调整的依据。此外，还有作者提出以CT扫描观察肺泡扩张情况来调节PEEP的大小，但实际操作上有一定难度。作者认为密切观察气道内压和动脉血气氧分压的变化可作为调整潮气量和PEEP大小的有用指标。
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近来发现，体位变化在肺水肿条件下显著影响肺内通气/灌注比例。ARDS时由仰卧改为俯卧数分钟后氧合指标即可获得改善，其机理可能与水肿液的再分布，俯卧时因胸腔内压力梯度的改变使功能残气量增加，隔肌局部运动改善，血流从新分布及呼吸道分泌物易于引流等有关。具体实施时应采用间断分次进行，不宜24h连续采用俯卧位。
液体通气的进展，目前大多采用部分液体通气(PLV)，该法主要使用功能残气量剂量的氟碳(PFC)灌注在双肺中，直至气管插管处可见到氟碳液平面为准，辅以常规人工通气。
液体通气治疗ARDS的可能机制：
(1)改善气体交换：1)降低肺泡表面张力，促进肺泡保持开放状态：高分布系数和低表面张力的特征，使PFC均匀分布于肺泡表面，使气—液界面的表面张力显著下降，肺泡弹性回缩力下降，促使肺泡复张，保持开放状态。同时由于PFC比重是水的两倍，重力作用使PFC下沉，位于肺泡内渗出液、细胞及纤维蛋白等渗出物之下，形成夹层结构，促使渗出物排出和肺泡开放。PFC的机械作用又可直接防止肺泡塌陷或间歇性塌陷。以上作用均可明显降低肺内分流；2)PEEP样效应：PLV时PFC在肺内主要分布于下垂部位，即肺损伤较重部位，而PFC形成的静水压在下垂区最高，压迫肺泡毛细血管使下垂区血流向通气较好的非依赖区移动，类似于PEEP的作用。
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(2)抗炎作用：PLV明显缓解ARDS导致的肺损害，减少炎症细胞浸润，可能与PFC的抗炎作用有关。PFC强烈抑制肺泡吞噬细胞产生氧自由基等炎症介质，是PLV改善肺损伤的重要原因。
近期，我们在进行部分液体通气的实验研究中发现，对肺实变区(肺泡萎陷同时相关血管痉挛或/和血管内血细胞粘附、聚集)来说，氟碳在纠正肺泡萎陷的同时进一步使生理死腔加大，反而影响氧合。为此，我们创立了液体通气合并解除血管痉挛、消除血管内凝血的综合新疗法，即在进行液体通气治疗时严密观察气道内压、Vd/Vt和动脉血氧合指标变化，一旦出现Vd/Vt加大即合并应用解痉药、抗凝剂及/或溶栓剂，在动物实验收到较理想的效果。
收稿：1998-12-16, http://www.100md.com
单位：300192 天津，天津市第一中心医院急救医学研究所
关键词：
急诊医学990235
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)系临床常见急性危重症，尽管近十年来监护治疗手段日益完善，但该症病死率持高未降。近年随基础和临床研究的不断深入，已证实ARDS的发病与脓毒症/全身炎症反应综合征有关，且常为多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的最早受累器官，此外，对ARDS病理生理变化的新认识、改进机械通气的方式及部分液体通气等技术的开发，为ARDS的防治提供了较光明的前景。
1 ARDS诊断标准的变化
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我国多年沿用1988年第二届ARDS专题讨论会上提出的诊断标准：1)具有ARDS的原发疾病；2)呼吸频率>28次/min，或/和呼吸窘迫；3)PaO2/FiO2<39.9kPa；4)胸部Χ线斑片状阴影，或大片阴影等肺间质或肺泡性病变；5)排除慢性肺疾病和左心衰竭。凡具备以上5项或1、2、3、5项者可诊断为ARDS。1992年美欧联合会议提出一套新的诊断标准：1)急性起病；2)PaO2/FiO2<39.9kPa为ALI，PaO2/FiO2<26.6kPa为ARDS；3)X线胸片显示双肺浸润影像；4)肺动脉楔压<2.04kPa或无左房高压的病征。
近年来，我国许多医疗机构也倾向采用美欧标准，但未能统一。
2 ARDS发病机理及病理、病理生理变化的进展
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2.1 ARDS发病机理的进展
近年来较一致的看法是脓毒症/全身炎症反应综合症(sepsis/SIRS)是ALI-ARDS的主要发病基础，且常为多脏器功能障碍综合症(MODS)中最早受累的器官，因此，脓毒症/全身炎症反应综合症的发病机制和重要环节也就是ARDS的发病机制和重要环节，根据我们和国内外学者的研究认为重要的发病环节有以下几个方面。
(1)内毒素(endotoxin，ET)：可导致全身促炎症反应介质的失控性释放，是造成脓毒症一系列病理生理变化的基础，内毒素来自严重的革兰氏阴性杆菌感染和肠屏障功能损害时的肠道菌群和内毒素移位(内源性内毒素血症)。
(2)中性粒细胞活化：中性粒细胞受内毒素和炎症细胞因子作用后被激活，一方面产生多种粘附分子，使中性粒细胞粘附在血管内皮上导致内皮损伤和游离至血管外造成炎症；另一方面释出多种蛋白酶和氧自由基等，损害周围细胞和组织。肺的毛细血管网可视为一个大滤器，在脓毒症和SIRS时可扣押大量中性粒细胞，是造成ALI和ARDS的重要机制。
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(3)氧自由基(OFR)：众所周知，缺氧及缺血再灌流时可造成Ca2+内流、激活磷脂酶A2引起一系列酶变化和氧化磷酸化过程紊乱产生氧自由基。此外中性粒细胞活化及中毒等都可以产生大量的氧自由基，造成细胞坏死和细胞凋亡。
(4)一氧化氮(NO)：血管内皮细胞中存在着结构型NO合酶(cNOS)，它以精氨酸为底物合成NO，以旁分泌形式作用在血管内皮下的平滑肌细胞上，使平滑肌舒张，ARDS时肺血管内皮细胞受损，cNOS途径合成的NO减少，而内皮素(ET-1)增高，肺血管痉挛造成肺动脉高压和通气/灌流比例失衡，此外，其它细胞和炎症细胞在内毒素和促炎症因子作用下可发生诱导型NO合酶(iNOS)的表达，后者可产生大量NO和超氧化物阴离子，它们结合成ONOO-，再进一步演化成羟自由基造成组织细胞的坏死。
2.2 ARDS病理、病理生理变化的进展
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过去，曾错误地认为ARDS的病变是弥漫性的，但近年来我们的动物实验和国内外许多研究者的工作证明ARDS的病变在肺内并不均匀，可以分成正常的区域、肺泡萎陷但可恢复的区域和肺实变且难以恢复的区域三部分，因此，Gattinoni等人提出了ARDS肺是“小肺”，而非“硬肺”的概念，认为ARDS相对正常的“小肺”部分是行使正常气体交换的部分，这部分相对正常的换气单位的量越大则气体交换面积越大，且可通过提高吸氧浓度改善动脉血氧分压和饱和度。萎陷的区域是造成肺内分流的部分。而肺泡萎陷且同时伴发萎陷肺泡周围血管血流障碍(血管痉挛、血细胞粘附或血栓形成)的实变部分因既无血流也无通气反而使肺内分流有所减少。此外，渗出性改变呈弥漫性分布但低垂部分因重力关系渗出和水肿程度较重。
3 防治的进展
3.1 针对重要发病环节的治疗进展
(1)针对内毒素的治疗：国内外研究较多的是针对内毒素抗体类，在动物实验中证实有效。暨南医科大学和天津市第一中心医院急救医学研究所分别证实甘氨酸具有拮抗和破坏内毒素的作用。近来中药拮抗内毒素作用的研究不断取得新的成果，我们的研究证明每1g连翘生药的水煮醇沉制剂可中和150EU内毒素，在电子显微镜下可见到该制剂具有破坏内毒素正常构型的作用。
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(2)针对白细胞活化的治疗：国内外研究均证实己酮可可碱(pentoxifylline)具有肯定的抑制中性粒细胞活化的作用，临床及基础研究均证实对ARDS有一定的防治作用。
(3)针对氧自由基和Ca2+内流的治疗：我们的研究证实灯盏花注射剂具有肯定的显著清除氧自由基和抑制氧自由基生成的作用，同时具有一定的Ca2+拮抗作用。根据Fenten反应(H2O2在Fe2+存在的情况下可形成.OH：Fe2++H2O2→Fe3++.OH+OH-，生成的.OH用过量的苯甲酸捕捉，可形成有荧光的羟苯甲酸)原理在体外进行灯盏花清除.OH作用的研究结果表明，灯盏花对.OH的清除率达99.96%，几乎完全清除.OH。动物实验证实，灯盏花可有效地防治因缺血再灌流导致的氧自由基损害。
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(4)针对NO作用的研究：在脓毒症/SIRS时，重要的是抑制iNOS的高表达，而不影响血管内皮的cNOS的功能，近来发现，氨基胍(aminogunidine)具有明确的抑制iNOS表达的作用，中药白芍也有一定的作用，极具研究的前景。
(5)由于脓毒症/SIRS时机体并非单纯的炎症反应，而是炎症反应和抗炎症反应同时存在，若炎症反应占优势则表现为SIRS，若抗炎症反应占优势则表现为代偿性抗炎反应综合症(CARS)，此时若单纯地针对炎症反应进行治疗反可使病情恶化，应予以重视。
3.2 人工通气技术及液体通气的进展
常规人工通气技术的进展，如前所述，ARDS时肺内存在着基本正常的区域、肺泡萎陷但可恢复的区域和肺实变且难以恢复的区域三个部分，故正确的人工通气原则应该是避免基本正常部分肺组织的气压伤和尽可能多地使萎陷的肺泡开放。具体操作上应本着“小潮气量和相对大的PEEP”原则进行。在有呼吸压力-容量环条件下，潮气量的确定应以监测条件下不出现高位转折点为潮气量上线，而不应该按体重公斤数计算。至于PEEP的大小则以呼吸压力-容量环低位转折点作为调整的依据。此外，还有作者提出以CT扫描观察肺泡扩张情况来调节PEEP的大小，但实际操作上有一定难度。作者认为密切观察气道内压和动脉血气氧分压的变化可作为调整潮气量和PEEP大小的有用指标。
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近来发现，体位变化在肺水肿条件下显著影响肺内通气/灌注比例。ARDS时由仰卧改为俯卧数分钟后氧合指标即可获得改善，其机理可能与水肿液的再分布，俯卧时因胸腔内压力梯度的改变使功能残气量增加，隔肌局部运动改善，血流从新分布及呼吸道分泌物易于引流等有关。具体实施时应采用间断分次进行，不宜24h连续采用俯卧位。
液体通气的进展，目前大多采用部分液体通气(PLV)，该法主要使用功能残气量剂量的氟碳(PFC)灌注在双肺中，直至气管插管处可见到氟碳液平面为准，辅以常规人工通气。
液体通气治疗ARDS的可能机制：
(1)改善气体交换：1)降低肺泡表面张力，促进肺泡保持开放状态：高分布系数和低表面张力的特征，使PFC均匀分布于肺泡表面，使气—液界面的表面张力显著下降，肺泡弹性回缩力下降，促使肺泡复张，保持开放状态。同时由于PFC比重是水的两倍，重力作用使PFC下沉，位于肺泡内渗出液、细胞及纤维蛋白等渗出物之下，形成夹层结构，促使渗出物排出和肺泡开放。PFC的机械作用又可直接防止肺泡塌陷或间歇性塌陷。以上作用均可明显降低肺内分流；2)PEEP样效应：PLV时PFC在肺内主要分布于下垂部位，即肺损伤较重部位，而PFC形成的静水压在下垂区最高，压迫肺泡毛细血管使下垂区血流向通气较好的非依赖区移动，类似于PEEP的作用。
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(2)抗炎作用：PLV明显缓解ARDS导致的肺损害，减少炎症细胞浸润，可能与PFC的抗炎作用有关。PFC强烈抑制肺泡吞噬细胞产生氧自由基等炎症介质，是PLV改善肺损伤的重要原因。
近期，我们在进行部分液体通气的实验研究中发现，对肺实变区(肺泡萎陷同时相关血管痉挛或/和血管内血细胞粘附、聚集)来说，氟碳在纠正肺泡萎陷的同时进一步使生理死腔加大，反而影响氧合。为此，我们创立了液体通气合并解除血管痉挛、消除血管内凝血的综合新疗法，即在进行液体通气治疗时严密观察气道内压、Vd/Vt和动脉血氧合指标变化，一旦出现Vd/Vt加大即合并应用解痉药、抗凝剂及/或溶栓剂，在动物实验收到较理想的效果。
收稿：1998-12-16, http://www.100md.com