各类型肝炎及失代偿期肝硬化患者血浆中组织因子途径抑制物测定的临床意义
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作者：刘敏涓 周立红 董临江 谭 获 刘泽霖
单位：广州医学院第二附属医院(广州 510260)
关键词：肝炎；肝硬化；组织因子途径抑制物
临床消化病杂志990210 摘 要 目的：测定各类型肝炎及失代偿期肝硬化患者血浆中的组织因子途径抑 制物(Tissue factor pathway inhibitor, TFPI)，并探索其临床意义。方法：TFPI抗 原(TFPI∶Ag)测定采用双夹心ELISA抗原测定法，TFPI活性(TFPI∶A)测定采用发色底物法。结果：急性中毒性肝炎(n=14)TFPI∶Ag为160.3±26.1ng/ml，TFPI∶A为515.8±50.2u/ml；急性病毒性肝炎(n=20)各为197.7±18.6ng/ml与532.1±98.7u/ml；慢性乙型肝炎(n=48)各为162.5±28. 3ng/ml与636.7±54.8u/ml；失代偿期肝硬化(n=20)各为81.7±16 .7ng/ml与747.2±81.2u/ml。与对照组相比，TFPI∶Ag(正常值103.2±11.5ng/ ml)除肝硬化组接近正常低值外，其它各组均有增高(P<0.05)；TFPI∶A (正常值112.5±23.6u/ml)各组均增高(P<0.01)。结论：炎症时因 单核-巨噬细胞活跃及炎症因子刺激血管内皮细胞，故使TFPI过度表达，但在肝硬化时TFPI∶Ag已趋向正常低值，可能与门静脉系血栓形成过程中TFPI不断大量消耗有关。
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Evaluation of Clinical Significance in Determination of Tissue Factor Pathway Inhibitor Levels in Plasma with Several Type of Hepat itis and Decompensation Cirrhosis
Liu Min-juan, Zhou Li-hong, Dong Lin-juang， et al
Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College
Abstract Purpose: The present studies were first to determine t he plasma levels of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) in several type of hepatitis and decompenstion cirrhosis. Methods: TFPI antigen (TFPI:Ag) was determined with an enzyme linked immunity (ELISA). TFPI∶ active (TFPI∶A) was determined with chromogenic peptide substrate metho d. Results: Acute toxin hepatitis (n=14), acute viral hepatitis (n=20), chronic B type hepatitis (n= 48)and decompensation cirrhosis (n=20), TFPI∶Ag/TFPI∶A was: 160.3±26.1 ng/ml/515.8±50.2 u/ml, 197.7±18.6 ng/ml/532.1±98.7 u/ml,1 62.5±28.3 ng/ml/636.7±54.8 u/ml,81.7±16.7 ng/ml/747.2±81.2 u/ml respec tively. Except for group of cirrhosis, the other groups TFPI∶Ag was increased than control(103.2±11.5 ng/ml) and TFPI∶A were increased tha n control(112.5±23.6 u/ml) in all groups. Conclusion: TFPI can over s howdown on inflammation due to active of mono-macrophages and endothel ial cell of vessel irritated by inflammatory factor. But TFPI∶Ag decr eased to low levels of normal in group of cirrhosis, be concerned wi th thrombosis of portal vein system, The TFPI∶Ag would decreased in a consumption coagulation.
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Key words Hepatitis Cirrhosis Tissue factor pathway inhibitor
组织因子途径抑制物(Tissue factor pathway inhibitor, TFPI) 系近年确定的一种新抗凝蛋白[1]，因其为凝血机制中启动阶段的主要调控因子， 故其研究报道在国外日益增多，但国内报道甚少。由于肝脏与凝血-抗凝系统的关系密切， 本文测定了各类型肝炎与失代偿期肝硬化患者血浆中的TFPI，现将结果与临床意义报道如下 。
1 材料与方法
1.1 病例
1.1.1： 急性中毒性肝炎14例，男11例，女3例，年龄27～59岁(平均38.8岁)。诊断均符合下列条件：①有药物或毒物接触史；②有急起之消化系统症状(包括肝 区胀痛)；③肝脏肿大、触痛；④ALT增高；⑤HBsAg或HAV、IgM等均为阴性。
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1.1.2： 急性病毒性肝炎20例，男15例，女5例，年龄20～75岁(平均29.5岁)。其中甲、乙型肝炎各10例。诊断标准按全国肝炎会议制定的“病毒性肝炎的防治 方案”确定[2]。
1.1.3： 慢性乙型肝炎48例，男35例，女13例，年龄21～59岁(平均32 .2岁)。全部病例HBsAg阳性，其中慢迁肝38例，慢活肝10例。诊断标准按全国肝炎会议制 定的“病毒性肝炎防治方案”确定。
1.1.4： 失代偿期肝硬化20例，男10例，女10例，年龄35～75岁(平均 50.4岁)。诊断均符合下列条件：①慢性肝病史>3年；②超声波证实肝脏缩小与脾脏肿大 ；③肝功能异常、血浆白蛋白减低；④肝组织活检有假小叶形成；⑤腹水形成。部分病例出 现肝昏迷。
1.2 方法
1.2.1 TFPI抗原(TFPI：Ag)测定：采用双夹心ELISA抗原测定法[3]。试剂盒由湖南医科大学止血与血栓研究室提供。
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1.2.2 TFPI活性(TFPI∶A)测定：采用发色底物法[3]。试剂 盒由湖南医科大学止血与血栓研究室提供。
2 结 果
结果见附表。
附表 各类型肝炎与失代偿期肝硬化患者血浆中TFPI测定值 ()
TFPI∶Ag(ng/ml)
TFPI∶A(u/ml)
急性中毒性肝炎(n=14)
160.3±26.1*
515.8±50.2△
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急性病毒性肝炎(n=20)
197.7±18.6*
532.1±98.7△
慢性乙型肝炎(n=48)
162.5±28.3*
636.7±54.8△
失代偿期肝硬化(n=20)
81.7±16.7**
747.2±8 1.2△
正常对照组(n=30)
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103.2±11.5
112.5±23.6
△P<0.01 *P<0.05 **P>0.05
2.1 各类型肝炎除失代偿期肝硬化外，TFPI∶Ag含量均较正常对照组为 高(P<0.05)，而失代偿期肝硬化的TFPI∶Ag含量虽低于正常对照组，但 无统计学的差异(P>0.05)。
2.2 各类型肝炎包括失代偿期肝硬化，TFPI∶A水平均明显高于正常对 照组(P<0.01)。
3 讨 论
TFPI基因剔除可导致胚胎动物死亡，故有很重要的意义[4]。成熟的TFPI由276个 氨基酸组成，主要抑制凝血的启动阶段，即组织因子的外凝途径-FXa与FⅦa/PF。机体内的 TFPI主要由血管内皮细胞与巨核细胞、血小板合成；单核-巨噬细胞亦有少量表达。机体血 浆中TFPI约为50～150 ng/ml。其中90%与脂蛋白结合；5%～10%为游离型，具有较强的抗凝 活性。正常肝细胞并不产生TFPI，而肝癌时，癌细胞可表达TFPI，且可分泌肝蛋白酶(Hepai n)激活组织因子途径，从而有反馈性地使TFPI增加的作用。但正常肝细胞可廓清TFPI，首先 使TFPI与一无关受体(可能是糖胺多糖)结合，继之转释至LDL受体相关蛋白(LRP)，然后进入 细胞内。
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炎症可使TF/TFPI上调，系内毒素、炎症因子(TNF.IL-1A等)和激活补体成份(C5a等)， 通过直接和间接方式可引起单核细胞与血管内皮细胞活化与过度表达之故。本组肝脏的各类 型炎症均见其TFPI高于正常，表明其符合炎症规律。病毒或毒物使肝组织受损，TF活化，从 而反馈性地致TFPI增高。同时，本组病例70%有不同程度的肝功能异常，故其肝细胞对TFPI 的廓清势必受阻。TFPI半衰期延长，其血浆中检出之浓度亦必然增高。
失代偿期肝硬化患者血浆中TFPI的改变，受到众多因素的制约，如合并感染、门静脉系统 血栓形成与肝功能受损等。本组20例失代偿期肝硬化中55%(11/20)HBsAg阳性，且多具有腹 水征象，多普勒超声波证实有门静脉系血栓形成，其TFPI∶Ag接近正常的低值。但与慢性乙 型肝炎组相比较，则下降明显。可推测此类病例在慢恬肝(早期肝硬化)时TFPI∶Ag多为高表 达，但在晚期并发静脉血栓形成时，可因其不断大量消耗而逐渐降低。与国外Okstizoglu等 报告肝硬化患者TFPI减低的结果相彷[5]，但其因果关系尚待进一步探讨。
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参考文献
1 刘泽霖.血栓与止血的研究进展.新医学，1997，28(11)∶574.
2 病毒性肝炎防治方案(试行).北京：第5次全国传染病寄生虫学术会议讨论修订.中华 传染病杂志，1995，13(3)∶241.
3 刘敏涓，周立红，刘泽霖.急性非淋巴细胞白血病及糖尿病患者血浆中组织因子途径 抑制物抗原含量及活性的研究.血栓止血学杂志，1997，4(3)∶99.
4 Sandset DM. Tissue factor pathway inhibitor-an update, Haemostasis ，1996,26(supp 4)∶154.
5 Okstizoglu. G Tissue factor pathway inhibitor(TFPI) in chronic live r disease with and without portal vein thrombosis. Thrombosis and haem ostasis. Ⅹ Ⅵth congress of the international society on thrombosis and haemostasis. Florence Italy，1997，6∶6-12.
(1998 07 30收稿), 百拇医药