舒胆合剂对胆囊胆固醇结石的防治作用及机理*
作者：李可为 付勇 施维锦 姜皓
单位：上海第二医科大学附属仁济医院(200001)
关键词：胆囊胆固醇结石；舒胆合剂；溶石；防石
肝胆胰外科杂志9903 摘 要 目的 研究舒胆合剂对胆囊胆固醇结石有无预防及溶解作用，并初步探讨其机理。方法 建立豚鼠胆囊胆固醇结石模型时，给予舒胆合剂，研究防石作用；建立模型后给予舒胆合剂，研究溶石作用。测定血、胆汁生化及肝、胆囊病理，探讨作用机理。结果 防石组成石率(21%)显著低于致石组(67%)(P<0.01)；溶石组成石率(60%)与致石组(67%)无显著差异。防石及溶石组的肝脂肪变性均显著低于致石组。结论 舒胆合剂有防石及缓解肝脂肪变性作用，但短期应用无溶石作用。
The preventive and therapeutic effect of Shudan mixture on the cholesterol gallstone
, http://www.100md.com
Li Kewei,Fu Yong,Shi Weijin,et al.Departrent of General Surgery,Ren Ji Hospital,Shanghai Second Medical University,200001
Abstract Objective To investigate whether Shudan mixture has the preventive and therapeutic effect on the cholesterol gallstones.Methods During and after the animal mode establishing period,we give the guinea pigs Shudan mixture to study the preventive and dissove effect,respectively.Moreover,we investigate the serum and bile biochemistry change,the pathological change of the liver and the gallbladder.Results The incidence of gallstones of the preventive group(21%) is significantly lower than that of the model group(67%),and the incidence of gallstones of the dissovle group(60%) is similar to that of the model group.Nevertheless,the hepatic steatosis is more severe in the model group.Conclusion Shudan mixture can prevent the formation of the cholesterol gallstone and relieve the hepatic steatosis,but has no dissolve effect during the short period therapy.
, 百拇医药
Key word Cholesterol Gallstone Shudan mixture Gallstone prevention Gallstone dissolving
舒胆合剂是仁济医院长期应用于胆囊结石的有效验方。临床已证实有良好的症状控制及预防复发的作用[1～4]。本文通过动物对照，观察其对胆囊胆固醇结石有无防治作用，并初步探讨其可能的机制。
1 材料和方法
1.1 动物模型 荷石豚鼠由清洁级1月龄雌性豚鼠喂食普通饲料加1.25%胆固醇、3.75%动物脂肪、6.25%蔗糖与15%酪蛋白的致石饲料2月造成。
1.2 实验设计
1.2.1 防石部分：80只豚鼠随机分成4组，每组20只：①空白组喂普通饲料；②致石组喂致石饲料；③舒胆合剂防石组喂致石饲料，同时给予舒胆合剂30ml.kg-1.d-1；④UDCA 防石组喂致石饲料，同时予UDCA 120mg.kg-1.d-1。以上4组喂养2月后剖检。
, 百拇医药
1.2.2 溶石部分：80只豚鼠随机分为4组，每组20只：①空白对照组喂普通饲料4月，后2月每只加喂维生素C 5mg/d；②致石对照组喂致石饲料2月后每只再喂普通饲料加维生素C 5mg/d 2月；③舒胆合剂溶石组喂致石饲料2月后每只再喂普通饲料加维生素C 5mg/d 及舒胆合剂30ml.kg-1.d-1 2月；④UDCA溶石组喂致石饲料2月后每只再喂普通饲料加维生素C 5mg/d及UDCA200mg.kg-1.d-1 2月。
1.3 检测项目 胆囊内有泥沙样沉积物为肉眼结石，偏光显微镜下有胆固醇结晶为镜下结石。血生化测定胆固醇(SCH)、高密度酯蛋白(HDL)、甘油三酯(TG)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(SBIL)、碱性磷酸酶(AKP)、总蛋白(TP)；胆汁生化测定胆固醇、磷脂、总胆汁酸、总胆红素；检测肝脏及胆囊病理，并作半定量积分。
, 百拇医药
1.4 数据处理 由SAS医学统计软件包完成。致石指数(LI)根据Hoffman与Thomas的公式计算[5]。
2 结果
2.1 胆结石形成的观察 防石部分：舒胆合剂防石组的成石率(21%)显著低于致石组(67%)(P<0.01)；溶石部分：舒胆合剂溶石组的成石率(60%)与致石对照组(67%)无显著差异。
2.2 胆汁生化 结果见表1和表2。
2.3 血清生化 防石部分：致石组的SCH、TBA、HDL、SBIL、TP均显著高于空白组，舒胆合剂防石组TG显著下降；溶石部分：舒胆合剂溶石组的TBA、HDL、SBIL显著下降，TG、SCH均明显下降，但未达到显著性差异(P=0.06)。
表1 防石研究胆汁生化结果
, http://www.100md.com
分组
例数
BA(mmol/L)
CH(mmol/L)
PL(mmol/L)
LI
舒胆合剂组
19
4.72±2.18
0.57±0.09
2.31±0.56
1.04±0.22＃
, http://www.100md.com
UDCA组
8
8.62±6.78
0.64±0.08
1.38±0.16△
1.31±0.32
致石组
12
6.49±5.53
0.92±0.21
2.72±1.36
1.48±0.36
, 百拇医药
空白组
20
9.82±6.26※
0.45±0.20☆
2.62±0.47
0.64±0.24
＃与其它三组有显著性差异，与UDCA组相比P<0.05，与其它组相比P<0.01；与其它三组比：P<0.01；※与舒胆合剂组比较：P<0.01；☆与其它三组有显著性差异，与舒胆合剂组相比P<0.05，与其它组相比P<0.01；△与舒胆合剂组、空白组有显著性差异，P<0.01。表2 溶石研究胆汁生化结果
组别
, http://www.100md.com
例数
CH(mM)
BA(mM)
PL(mM)
LI
致石对照组
9
1.07±0.27▲▲
8.16±3.92
2.13±0.69▲▲
1.32±0.63▲▲
空白对照组
, 百拇医药
10
0.64±0.37
8.90±1.80
1.47±0.61
0.64±0.29
舒胆合剂治疗组
15
1.05±0.72
8.62±3.80
2.68±0.48▲▲△△
0.95±0.81
UDCA对照组
, http://www.100md.com
12
0.61±0.38
7.52±4.56
1.12±0.24
0.98±0.51
与致石对照组比：P<0.05P<0.01，与空白对照组比：▲▲P<0.01，与UDCA对照组比：△△P<0.01，2.4 病理检查 防石及溶石研究均示舒胆合剂组的肝脏脂肪变性及胆囊炎症大为好转。
3 讨论
我们利用高胆固醇、高脂、高糖、高蛋白与低维生素C饮食来建立豚鼠的胆囊胆固醇结石模型，其中，高胆固醇增加肝细胞对胆固醇的摄取与分泌，高热量摄入促进肝细胞中胆固醇的合成，低维生素C则抑制胆固醇向胆汁酸转化的限速酶——7-α羟化酶，这些都导致胆汁中胆固醇浓度的上升及胆汁酸浓度的下降，有利于胆固醇超饱和胆汁的形成，促进生成胆固醇结石。
, 百拇医药
本实验发现，舒胆合剂有预防胆囊胆固醇结石形成的作用。目前认为胆囊胆固醇结石的形成必须同时具备以下条件：(1)胆汁呈胆固醇超饱和状态；(2)失去抗成核因子与促成核因子的正常平衡；(3)胆囊动力异常，不能及时排空致石胆汁[6]。本试验中舒胆合剂的防石机制之一为降低胆汁胆固醇含量。影响肝脏分泌胆固醇的因素很多，摄入或吸收减少、肝脏合成减少、胆固醇转化为胆汁酸增多均可使肝脏分泌胆固醇减少。本实验动物模型中，豚鼠摄入大量胆固醇，肝脏合成受抑制，维生素C缺乏抑制7-α羟化酶，使胆固醇向胆汁酸的转化减少。而舒胆合剂组血清胆固醇并不降低，说明小肠吸收无障碍；胆汁总胆汁酸浓度不高，并不存在大量胆固醇转化为胆汁酸。所以，舒胆合剂降低胆汁胆固醇浓度的可能机制为影响肝脏脂代谢。舒胆合剂组甘油三酯降低，HDL升高，而胆囊胆固醇结石病人血甘油三酯升高，HDL降低，这从另一个侧面反映脂代谢受影响的可能。
实验中舒胆合剂溶石组的荷石率与致石对照组相似，但检验效能仅0.19，而胆汁磷酯浓度显著上升，同时致石指数较致石对照组明显下降，未达到统计学显著性差异，故我们的推测这可能与本实验的疗程太短、标本量太小有关，需要进一步的实验来研究其溶石作用。
, 百拇医药
本实验舒胆合剂有明显的降低肝细胞脂肪变性的作用。肝脏脂肪变性主要是肝细胞内甘油三酯量增多，这可能途径有：外源性过多；肝脏合成过多；氧化及转化减少；输出减少[7]。舒胆合剂可能有效地促进脂质的转化与分泌，其作用可能是多途径的。如加强分解，促进氧化与再合成等。本实验中舒胆合剂组磷脂浓度升高，目前对磷酯的肝脏代谢还不清楚，所以不排除升高的磷酯是由肝细胞内脂质转化而成。另外，舒胆合剂降低地对HDL的分泌，减少逆向胆固醇转运，减轻肝脏脂质负载，在一定程度上有利于减轻肝脂肪变性。
*上海市科技发展基金资助项目(No954119027)
4 参考文献
[1] 马世奇，袁美凤，施维锦.体外震波碎石治疗胆系结石264例体会.肝胆胰外科杂志，1994，6(4)∶1
[2] 施维锦，姜广杰，谢敏等.舒胆合剂治疗胆石症胆道感染.肝胆胰外科杂志，1995，7(1)∶45
, 百拇医药
[3] 施维锦，袁美凤，马世奇.碎、溶、排中西医结合非手术治疗胆石病.中国中西医结合外科杂志，1995，1(3)∶145
[4] 赵聪，施维锦.胆结石非手术治愈后再出问题.肝胆胰外科杂志，1997，9(3)∶116
[5] Carey MC.Critical tables for calculating the cholesterol saturation of native bile.J Lip Res,1978,19∶945～955
[6] Carey MC.Pathogenesis of gallstone.Am J Surg,1993,165∶410～419
[7] Alpers DH.Fatty Liver.In:Schiff L,et al.Disease of the Liver.Sixth edition.JB Lippincott company,Philadelphia,1987.635
收稿：1999-06-15, 百拇医药
单位：上海第二医科大学附属仁济医院(200001)
关键词：胆囊胆固醇结石；舒胆合剂；溶石；防石
肝胆胰外科杂志9903 摘 要 目的 研究舒胆合剂对胆囊胆固醇结石有无预防及溶解作用，并初步探讨其机理。方法 建立豚鼠胆囊胆固醇结石模型时，给予舒胆合剂，研究防石作用；建立模型后给予舒胆合剂，研究溶石作用。测定血、胆汁生化及肝、胆囊病理，探讨作用机理。结果 防石组成石率(21%)显著低于致石组(67%)(P<0.01)；溶石组成石率(60%)与致石组(67%)无显著差异。防石及溶石组的肝脂肪变性均显著低于致石组。结论 舒胆合剂有防石及缓解肝脂肪变性作用，但短期应用无溶石作用。
The preventive and therapeutic effect of Shudan mixture on the cholesterol gallstone
, http://www.100md.com
Li Kewei,Fu Yong,Shi Weijin,et al.Departrent of General Surgery,Ren Ji Hospital,Shanghai Second Medical University,200001
Abstract Objective To investigate whether Shudan mixture has the preventive and therapeutic effect on the cholesterol gallstones.Methods During and after the animal mode establishing period,we give the guinea pigs Shudan mixture to study the preventive and dissove effect,respectively.Moreover,we investigate the serum and bile biochemistry change,the pathological change of the liver and the gallbladder.Results The incidence of gallstones of the preventive group(21%) is significantly lower than that of the model group(67%),and the incidence of gallstones of the dissovle group(60%) is similar to that of the model group.Nevertheless,the hepatic steatosis is more severe in the model group.Conclusion Shudan mixture can prevent the formation of the cholesterol gallstone and relieve the hepatic steatosis,but has no dissolve effect during the short period therapy.
, 百拇医药
Key word Cholesterol Gallstone Shudan mixture Gallstone prevention Gallstone dissolving
舒胆合剂是仁济医院长期应用于胆囊结石的有效验方。临床已证实有良好的症状控制及预防复发的作用[1～4]。本文通过动物对照，观察其对胆囊胆固醇结石有无防治作用，并初步探讨其可能的机制。
1 材料和方法
1.1 动物模型 荷石豚鼠由清洁级1月龄雌性豚鼠喂食普通饲料加1.25%胆固醇、3.75%动物脂肪、6.25%蔗糖与15%酪蛋白的致石饲料2月造成。
1.2 实验设计
1.2.1 防石部分：80只豚鼠随机分成4组，每组20只：①空白组喂普通饲料；②致石组喂致石饲料；③舒胆合剂防石组喂致石饲料，同时给予舒胆合剂30ml.kg-1.d-1；④UDCA 防石组喂致石饲料，同时予UDCA 120mg.kg-1.d-1。以上4组喂养2月后剖检。
, 百拇医药
1.2.2 溶石部分：80只豚鼠随机分为4组，每组20只：①空白对照组喂普通饲料4月，后2月每只加喂维生素C 5mg/d；②致石对照组喂致石饲料2月后每只再喂普通饲料加维生素C 5mg/d 2月；③舒胆合剂溶石组喂致石饲料2月后每只再喂普通饲料加维生素C 5mg/d 及舒胆合剂30ml.kg-1.d-1 2月；④UDCA溶石组喂致石饲料2月后每只再喂普通饲料加维生素C 5mg/d及UDCA200mg.kg-1.d-1 2月。
1.3 检测项目 胆囊内有泥沙样沉积物为肉眼结石，偏光显微镜下有胆固醇结晶为镜下结石。血生化测定胆固醇(SCH)、高密度酯蛋白(HDL)、甘油三酯(TG)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(SBIL)、碱性磷酸酶(AKP)、总蛋白(TP)；胆汁生化测定胆固醇、磷脂、总胆汁酸、总胆红素；检测肝脏及胆囊病理，并作半定量积分。
, 百拇医药
1.4 数据处理 由SAS医学统计软件包完成。致石指数(LI)根据Hoffman与Thomas的公式计算[5]。
2 结果
2.1 胆结石形成的观察 防石部分：舒胆合剂防石组的成石率(21%)显著低于致石组(67%)(P<0.01)；溶石部分：舒胆合剂溶石组的成石率(60%)与致石对照组(67%)无显著差异。
2.2 胆汁生化 结果见表1和表2。
2.3 血清生化 防石部分：致石组的SCH、TBA、HDL、SBIL、TP均显著高于空白组，舒胆合剂防石组TG显著下降；溶石部分：舒胆合剂溶石组的TBA、HDL、SBIL显著下降，TG、SCH均明显下降，但未达到显著性差异(P=0.06)。
表1 防石研究胆汁生化结果
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分组
例数
BA(mmol/L)
CH(mmol/L)
PL(mmol/L)
LI
舒胆合剂组
19
4.72±2.18
0.57±0.09
2.31±0.56
1.04±0.22＃
, http://www.100md.com
UDCA组
8
8.62±6.78
0.64±0.08
1.38±0.16△
1.31±0.32
致石组
12
6.49±5.53
0.92±0.21
2.72±1.36
1.48±0.36
, 百拇医药
空白组
20
9.82±6.26※
0.45±0.20☆
2.62±0.47
0.64±0.24
＃与其它三组有显著性差异，与UDCA组相比P<0.05，与其它组相比P<0.01；与其它三组比：P<0.01；※与舒胆合剂组比较：P<0.01；☆与其它三组有显著性差异，与舒胆合剂组相比P<0.05，与其它组相比P<0.01；△与舒胆合剂组、空白组有显著性差异，P<0.01。表2 溶石研究胆汁生化结果
组别
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例数
CH(mM)
BA(mM)
PL(mM)
LI
致石对照组
9
1.07±0.27▲▲
8.16±3.92
2.13±0.69▲▲
1.32±0.63▲▲
空白对照组
, 百拇医药
10
0.64±0.37
8.90±1.80
1.47±0.61
0.64±0.29
舒胆合剂治疗组
15
1.05±0.72
8.62±3.80
2.68±0.48▲▲△△
0.95±0.81
UDCA对照组
, http://www.100md.com
12
0.61±0.38
7.52±4.56
1.12±0.24
0.98±0.51
与致石对照组比：P<0.05P<0.01，与空白对照组比：▲▲P<0.01，与UDCA对照组比：△△P<0.01，2.4 病理检查 防石及溶石研究均示舒胆合剂组的肝脏脂肪变性及胆囊炎症大为好转。
3 讨论
我们利用高胆固醇、高脂、高糖、高蛋白与低维生素C饮食来建立豚鼠的胆囊胆固醇结石模型，其中，高胆固醇增加肝细胞对胆固醇的摄取与分泌，高热量摄入促进肝细胞中胆固醇的合成，低维生素C则抑制胆固醇向胆汁酸转化的限速酶——7-α羟化酶，这些都导致胆汁中胆固醇浓度的上升及胆汁酸浓度的下降，有利于胆固醇超饱和胆汁的形成，促进生成胆固醇结石。
, 百拇医药
本实验发现，舒胆合剂有预防胆囊胆固醇结石形成的作用。目前认为胆囊胆固醇结石的形成必须同时具备以下条件：(1)胆汁呈胆固醇超饱和状态；(2)失去抗成核因子与促成核因子的正常平衡；(3)胆囊动力异常，不能及时排空致石胆汁[6]。本试验中舒胆合剂的防石机制之一为降低胆汁胆固醇含量。影响肝脏分泌胆固醇的因素很多，摄入或吸收减少、肝脏合成减少、胆固醇转化为胆汁酸增多均可使肝脏分泌胆固醇减少。本实验动物模型中，豚鼠摄入大量胆固醇，肝脏合成受抑制，维生素C缺乏抑制7-α羟化酶，使胆固醇向胆汁酸的转化减少。而舒胆合剂组血清胆固醇并不降低，说明小肠吸收无障碍；胆汁总胆汁酸浓度不高，并不存在大量胆固醇转化为胆汁酸。所以，舒胆合剂降低胆汁胆固醇浓度的可能机制为影响肝脏脂代谢。舒胆合剂组甘油三酯降低，HDL升高，而胆囊胆固醇结石病人血甘油三酯升高，HDL降低，这从另一个侧面反映脂代谢受影响的可能。
实验中舒胆合剂溶石组的荷石率与致石对照组相似，但检验效能仅0.19，而胆汁磷酯浓度显著上升，同时致石指数较致石对照组明显下降，未达到统计学显著性差异，故我们的推测这可能与本实验的疗程太短、标本量太小有关，需要进一步的实验来研究其溶石作用。
, 百拇医药
本实验舒胆合剂有明显的降低肝细胞脂肪变性的作用。肝脏脂肪变性主要是肝细胞内甘油三酯量增多，这可能途径有：外源性过多；肝脏合成过多；氧化及转化减少；输出减少[7]。舒胆合剂可能有效地促进脂质的转化与分泌，其作用可能是多途径的。如加强分解，促进氧化与再合成等。本实验中舒胆合剂组磷脂浓度升高，目前对磷酯的肝脏代谢还不清楚，所以不排除升高的磷酯是由肝细胞内脂质转化而成。另外，舒胆合剂降低地对HDL的分泌，减少逆向胆固醇转运，减轻肝脏脂质负载，在一定程度上有利于减轻肝脂肪变性。
*上海市科技发展基金资助项目(No954119027)
4 参考文献
[1] 马世奇，袁美凤，施维锦.体外震波碎石治疗胆系结石264例体会.肝胆胰外科杂志，1994，6(4)∶1
[2] 施维锦，姜广杰，谢敏等.舒胆合剂治疗胆石症胆道感染.肝胆胰外科杂志，1995，7(1)∶45
, 百拇医药
[3] 施维锦，袁美凤，马世奇.碎、溶、排中西医结合非手术治疗胆石病.中国中西医结合外科杂志，1995，1(3)∶145
[4] 赵聪，施维锦.胆结石非手术治愈后再出问题.肝胆胰外科杂志，1997，9(3)∶116
[5] Carey MC.Critical tables for calculating the cholesterol saturation of native bile.J Lip Res,1978,19∶945～955
[6] Carey MC.Pathogenesis of gallstone.Am J Surg,1993,165∶410～419
[7] Alpers DH.Fatty Liver.In:Schiff L,et al.Disease of the Liver.Sixth edition.JB Lippincott company,Philadelphia,1987.635
收稿：1999-06-15, 百拇医药