一氧化氮及其合酶与脑胶质瘤
作者：李志强 袁先厚 袁忠惠
单位：湖北医科大学附属第二医院神经外科 武汉 430071
关键词：
医学新知杂志990306 曾被认为是大气污染物的一氧化氮(NO)近年来作为一种“明星分子”愈来愈显示其在人体生理、病理过程中扮演的细胞介质、调质、信使等角色的重要性。NO在神经传递、机体物质与能量代谢、细胞发生、分化、生长及死亡、内分泌调节、抗病毒和细菌、杀伤肿瘤等方面的研究也越来越深入。现对NO及其合酶(NOS)在脑胶质瘤细胞中的作用及NO对血脑屏障的影响作一概述。
1 一氧化氮及其合酶概述
1980年，Furchgott等[1]报道了一种由血管内皮细胞释放的血管内皮舒张因子(EDRF)，进一步研究认为EDRF即NO自由基[2]。随后，在1988年Hibbs等[3]又证实实验性细菌脂多糖(LPS)在刺激巨噬细胞后产生的与其细胞毒性效应相关的NO-2和NO-3是通过活性中间产物NO而实现的。因此NO为心血管、免疫、神经生理、病理等各个学科所重视。
, 百拇医药
1.1 NO的合成、理化性质及生物作用 体内NO合成是以左旋精氨酸(L-精氨酸)为供体在NOS催化下氧化而成，即L-精氨酸+
瓜氨酸。在脑内L-精氨酸存在于星形胶质细胞，它是NO底物贮存的主要场所[4]。实验中常用左旋精氨酸的类似物如L-NAME、L-NMMA、L-NNA等作为NOS抑制剂研究[5，6]。上述合成途径存在于许多细胞中，如血管内皮细胞、巨噬细胞等，可被氧自由基、血红蛋白、氢醌等迅速灭活。在有氧条件下，NO主要的代谢产物是亚硝酸盐(NO2)和硝酸盐(NO3)[7]。
生理状态下NO以非气体状态存在[8]，有高度脂溶性，极易透过生物膜，在体内极不稳定，半衰期短。除作用于鸟苷酸环化酶外，还可与细胞核内许多含有过渡态金属巯基的分子靶及某些含氮物质作用，从而发挥兼具细胞内和细胞间信使的作用。在异物入侵或肿瘤发生时，诱导活化的巨噬细胞可产生大量NO而介导其抑制、杀伤肿瘤细胞及多种微生物病原体[8]。
, 百拇医药
1.2 一氧化氮合酶 在一氧化氮合成途径中，NOS是关键性的物质。NOS具有构建(cNOS)与诱导(iNOS)两种类型[9]；根据其首先被纯化、克隆的细胞不同又可分为神经元型(nNOS，NOSⅠ)、巨噬细胞型(mNOS，NOSⅡ)、内皮细胞型(eNOS，NOSⅢ)，且各自染色体定位不同，如附表所述[10]。
附表 NOS命名分类 数字型分类
描述性分类
定义
人染色体定位
NOSⅠ
n.c.NOS
首先从神经元中分离出来的NOS，其活性有赖于Ca2+浓度的升高。
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12q24.2
NOSⅡ
m.iNOS
NOS活性不依赖于Ca2+浓度的升高，主要分布于巨噬细胞，枯否细胞。
17cen-q12
NOSⅢ
e.c.NOS
首先从内皮细胞分离出来，其活性有赖于Ca2+浓度的升高。
7q35～36
2 NO对脑胶质瘤细胞的发生、分化、凋亡的影响 脑胶质瘤是最常见的脑肿瘤，由于其生物学特性在治疗上比较困难。虽然采用了手术、放疗、化疗等综合治疗，但疗效差。随着NO在生理、病理过程中的多种作用及机制的阐明，也开始了NO对脑胶质瘤细胞的发生、分化、凋亡是否有影响的研究。
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2.1 NOS在脑胶质瘤中的表达 由于NO是在NOS催化下合成的，所以研究胶质瘤局部NO的作用，可通过对胶质瘤细胞及周围正常脑组织中的NOS表达的定性、定量测定进行间接说明。目前对胶质瘤细胞系及移植模型的研究初步显示肿瘤区NOS的表达与正常脑组织中NOS表达的差异性。Whittle[11]等对NOS以C6细胞系胶质瘤移植模型中的分布与功能，通过用与NOS共存的NADPH脱氢酶的组织化学染色及巨噬细胞的免疫细胞化学染色，证实NOS在实验性恶性胶质瘤中的表达。进一步研究发现NOS三种同功酶在脑胶质瘤中表达亦有差异：在鼠RG2胶质瘤细胞系培养和脑内移植瘤细胞的核及胞浆中均发现NOSI的高水平表达，而在正常脑组织中除少数神经元外却表达很少；NOSⅢ的表达在培养细胞中不如NOSⅠ强，但在脑内移植瘤中仍高于正常脑组织[12]。通过对胶质瘤患者标本的分析还发现NOSⅠ与NOSⅡ在高级别胶质瘤中表达水平亦高[13]，且受细胞素刺激后其mRNA表达水平升高[14]。
, 百拇医药
2.2 NO对脑胶质瘤的生长、分化、凋亡的影响 脑胶质瘤的迅速生长需要丰富的血管供应营养，且肿瘤区血流动力学的调节亦有其相应机制，实验中通过活体显微镜检模型对鼠移植瘤的研究已得到认可[15]。而NO作为一种信使分子，在对细胞的DNA合成、呼吸链及血流调节中必然发挥着一定的作用。实验证实NO是肿瘤血流的重要调节者且通过抑制NOS使NO合成减少可使肿瘤血流减慢其生长[11，16，17]。经细胞培养在体外用TNF-α、IFN-γ、IL-6等细胞素后能显著增强C6胶质细胞的生长率，且发现TNF-α、IFN-γ等诱导C6细胞中NO形成，并被NOS竞争性抑制剂L-NMMA呈剂量-效应方式阻断其作用。由此说明NO参与了胶质细胞的增生过程[18]。
已有研究提示NO可通过其细胞毒性导致细胞凋亡[19]。目前认为活化的巨噬细胞产生的NO具有抑制与巨噬细胞共同培养的肿瘤细胞的呼吸链、DNA复制等细胞毒性作用，从而抑制细胞生长，导致细胞死亡[20，21]。
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关于NO究竟是促进胶质瘤的生长还是抑制、杀伤胶质瘤细胞，亦或具有双重作用还有待研究。
3 NO对血-肿瘤屏障(BTB)的影响
BTB被认为是存在于脑肿瘤的血脑屏障(BBB)。目前对其是否存在及与正常脑组织的BBB有何区别存在争议，但临床上化疗药物进入脑胶质瘤受限确是事实。如何选择性开放BTB以提高化疗效果，很多学者进行了研究。
通过人脐静脉内皮细胞与鼠C6胶质瘤细胞共同培养制作体外血脑屏障模型HUVEC-304，选用在内皮细胞内积聚后可持续释放NO的供体RBS(Na[Fe4S3(NO)7])，对NO是否能直接作用于内皮细胞而损害屏障功能进行了观察，结果发现RBS添加使穿细胞电阻抗呈剂量依赖型下降，说明RBS能通过产生NO而破坏屏障完整性[22]。Nakano等[12]认为缓激肽选择性开放脑肿瘤微血管通透性的作用是由NO介导的，而肿瘤区NOS的高表达水平与此有关。NO能激活cGMP的产生，而cGMP则具有调节BBB开放的功能[23]，这种机制及NO在开放BBB的同时与瘤周水肿关系有待进一步研究。
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总之，一氧化氮作为一种新的信使分子，它通过多种机制影响着脑胶质瘤的生长、分化及脑肿瘤屏障的开放，为脑胶质瘤的基础研究与药物化疗指出新的方向，且由于神经病毒的感染可刺激NOS的表达[24]，为生物治疗提供新的思路。
参考文献
1 Furchgott R F,Zawadz hi J V. The Obligatorg role of endothelial cells in the relaxion of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature, 1980,288(5789):373～376
2 Moncada S, Rodomiski M W, Palmer R M J. Endotheliur-derived velaxing factor:Identification as nitric Oxide and role in the control of vascular tone and lpatelet function.Biochemical Pharmacol, 1988,37(13):2495～2501
, http://www.100md.com
3 Hibbs J B, Taintor R R, Vavrin Z, et al. Ntric Oxide: A cytotoxic actived macrophage effector molecule.Biochem - Biophys - Res - Commun, 1988,157(1):87～94
4 Aoki E, Semba R, Mckoshiba K, et al.Predominant localization in gliab cells of free L-Arginine immunocytochemical evidence. Brain Res, 1991,547(2):190～192
5 Dwyer M A,Bredt D S, Snyder S H.Nitric Oxide Synthases:Irreversible inhibltion by L-NG-Nitrowrginine in brain in vitro and in vivo. Biochem-Biophys-Res-Commun, 1991,176(3):1136～1141
, 百拇医药
6 Furfine E S, Harmon M F,Dith J E,et al.Selective inhibltion of constitntive nitric Oxide Synthase by L - G - Nitroarginie. Biochemistry, 1993,32(33):8512～8517
7 田恒力，张天锡，张 镛等.NO生物作用的研究进展.国外医学.神经病学(神经外科学分册)，1995，2：87～90
8 孙长凯、黄远桂、李广德等.NO、NO合成酶及其医学意义.解放军医学杂志，1995，20(5)：390～393
9 Langrehr J M, Hoffman R H, Lancaster J R Jr, et al. Nitric Oxide- A new endogenuous immunomodulator. Transplan-tation, 1993,55(6):1205～1212
, http://www.100md.com
10 Nathan C, Xie Q W. Nitric Oxide Synthases: roles, tolls and controls. Cell, 1994,78(6):915～918
11 Whittle I R, Collins F, Kelly P A,et al. Nitric Oxide Synthase is expressed in experimental malignant glioma and influences tumor blood flow. Acta-Neurochir, 1996,138(7):870～875
12 Nakano S,Matsukado.K,Black K L.Inseased brain tumor mierovessel permeability after intracarotid brady-Rinin infusion is mediated by Ntric Oxide. Cancer Res, 1996,56(17):4027～4031
, http://www.100md.com
13 Cobbs L S,Brenman J E,Aldape K D,et al. Expression of nitric Oxide Synthase in human central nervous system tumors. Cancer Res, 1995,55(4):727～730
14 Hara E, Takahashi K, Tominga T, et al. Expression of here Oxygenase and inducble nitric Oxide synthase mRNA in human brain tumors. Biochem-Biophys-Res-Comman, 1996,224(1):153～158
15 Yuan F, Salehi H A, Boucher Y,et al.Vascular permeability and miaocirculation of gliomas and Mammary carcimomas transplanted in rat and mouse cyanial windows. Cancer Res, 1994,54(17):4564～4568
, http://www.100md.com
16 Buttery.L, Smingall D, Andrade S, et al. Indnction of nitric Oxide synthase in the neo-vasculature of experimertal tumors in mice. J. pathol, 1993,171(4):311～319
17 Knennooin G D, Hirst D G, Flitney F W, Oral N-Nitro-L-Arginine methyl ester (L-NAME) administration Slows the growth of malignant tumors in rodents. (A-bstract). Endothelium, 1993,1(1):1
18 Munoz-Fernandez M,Fresno M. Imolvemen of nitric Oxide on the cytokine induced growth of glial cell.Biochem-Biophys-Res-commun,1993,194(1):319～325
, 百拇医药
19 Nicotera D, Bonfow E, Brune B. Mechanisms for nitric oxide induced cell death involvement of apoptosis.(abstract).Adv-Neuroimmunol, 1995,5(4):411～420
20 Hibbs J B,Taintor R R,Uavrin Z. Mauoprage cytotoxicity:role for L-ariginine deiminase and imimo nitroger to nitrite. Seience, 1987,235(478):473～476
21 Hibbs J B Jr,Vavrin Z, Taintor R R. L-Arginine is required for expression of the activated macrophage effector mechanism causing selectine metabolic inhibition in target cells. J. Immunol, 1987,138(2):550～565
, http://www.100md.com
22 Hurst R D, Fritz I B. Ntric Oxide-induced pertubations in a cell culture model of the blood-brain barrier. J Cellular Physic, 1996,167(1):89～94
23 Joo F, Temesvari P, Dux E.Regulation of the macromocecular transport in the brain microvessels:the roles of cyclie GMP.Brain Res. 1983,278(1):165～174
24 Barna M,Komatsn P, Reiss C S. Activation of type Ⅲ nitric oxide synthase in astrocytes following a neurotropic viral infection. Virology, 1996,223(2):331～343.
(1997-10-22 收稿), http://www.100md.com
单位：湖北医科大学附属第二医院神经外科 武汉 430071
关键词：
医学新知杂志990306 曾被认为是大气污染物的一氧化氮(NO)近年来作为一种“明星分子”愈来愈显示其在人体生理、病理过程中扮演的细胞介质、调质、信使等角色的重要性。NO在神经传递、机体物质与能量代谢、细胞发生、分化、生长及死亡、内分泌调节、抗病毒和细菌、杀伤肿瘤等方面的研究也越来越深入。现对NO及其合酶(NOS)在脑胶质瘤细胞中的作用及NO对血脑屏障的影响作一概述。
1 一氧化氮及其合酶概述
1980年，Furchgott等[1]报道了一种由血管内皮细胞释放的血管内皮舒张因子(EDRF)，进一步研究认为EDRF即NO自由基[2]。随后，在1988年Hibbs等[3]又证实实验性细菌脂多糖(LPS)在刺激巨噬细胞后产生的与其细胞毒性效应相关的NO-2和NO-3是通过活性中间产物NO而实现的。因此NO为心血管、免疫、神经生理、病理等各个学科所重视。
, 百拇医药
1.1 NO的合成、理化性质及生物作用 体内NO合成是以左旋精氨酸(L-精氨酸)为供体在NOS催化下氧化而成，即L-精氨酸+
瓜氨酸。在脑内L-精氨酸存在于星形胶质细胞，它是NO底物贮存的主要场所[4]。实验中常用左旋精氨酸的类似物如L-NAME、L-NMMA、L-NNA等作为NOS抑制剂研究[5，6]。上述合成途径存在于许多细胞中，如血管内皮细胞、巨噬细胞等，可被氧自由基、血红蛋白、氢醌等迅速灭活。在有氧条件下，NO主要的代谢产物是亚硝酸盐(NO2)和硝酸盐(NO3)[7]。生理状态下NO以非气体状态存在[8]，有高度脂溶性，极易透过生物膜，在体内极不稳定，半衰期短。除作用于鸟苷酸环化酶外，还可与细胞核内许多含有过渡态金属巯基的分子靶及某些含氮物质作用，从而发挥兼具细胞内和细胞间信使的作用。在异物入侵或肿瘤发生时，诱导活化的巨噬细胞可产生大量NO而介导其抑制、杀伤肿瘤细胞及多种微生物病原体[8]。
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1.2 一氧化氮合酶 在一氧化氮合成途径中，NOS是关键性的物质。NOS具有构建(cNOS)与诱导(iNOS)两种类型[9]；根据其首先被纯化、克隆的细胞不同又可分为神经元型(nNOS，NOSⅠ)、巨噬细胞型(mNOS，NOSⅡ)、内皮细胞型(eNOS，NOSⅢ)，且各自染色体定位不同，如附表所述[10]。
附表 NOS命名分类 数字型分类
描述性分类
定义
人染色体定位
NOSⅠ
n.c.NOS
首先从神经元中分离出来的NOS，其活性有赖于Ca2+浓度的升高。
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12q24.2
NOSⅡ
m.iNOS
NOS活性不依赖于Ca2+浓度的升高，主要分布于巨噬细胞，枯否细胞。
17cen-q12
NOSⅢ
e.c.NOS
首先从内皮细胞分离出来，其活性有赖于Ca2+浓度的升高。
7q35～36
2 NO对脑胶质瘤细胞的发生、分化、凋亡的影响 脑胶质瘤是最常见的脑肿瘤，由于其生物学特性在治疗上比较困难。虽然采用了手术、放疗、化疗等综合治疗，但疗效差。随着NO在生理、病理过程中的多种作用及机制的阐明，也开始了NO对脑胶质瘤细胞的发生、分化、凋亡是否有影响的研究。
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2.1 NOS在脑胶质瘤中的表达 由于NO是在NOS催化下合成的，所以研究胶质瘤局部NO的作用，可通过对胶质瘤细胞及周围正常脑组织中的NOS表达的定性、定量测定进行间接说明。目前对胶质瘤细胞系及移植模型的研究初步显示肿瘤区NOS的表达与正常脑组织中NOS表达的差异性。Whittle[11]等对NOS以C6细胞系胶质瘤移植模型中的分布与功能，通过用与NOS共存的NADPH脱氢酶的组织化学染色及巨噬细胞的免疫细胞化学染色，证实NOS在实验性恶性胶质瘤中的表达。进一步研究发现NOS三种同功酶在脑胶质瘤中表达亦有差异：在鼠RG2胶质瘤细胞系培养和脑内移植瘤细胞的核及胞浆中均发现NOSI的高水平表达，而在正常脑组织中除少数神经元外却表达很少；NOSⅢ的表达在培养细胞中不如NOSⅠ强，但在脑内移植瘤中仍高于正常脑组织[12]。通过对胶质瘤患者标本的分析还发现NOSⅠ与NOSⅡ在高级别胶质瘤中表达水平亦高[13]，且受细胞素刺激后其mRNA表达水平升高[14]。
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2.2 NO对脑胶质瘤的生长、分化、凋亡的影响 脑胶质瘤的迅速生长需要丰富的血管供应营养，且肿瘤区血流动力学的调节亦有其相应机制，实验中通过活体显微镜检模型对鼠移植瘤的研究已得到认可[15]。而NO作为一种信使分子，在对细胞的DNA合成、呼吸链及血流调节中必然发挥着一定的作用。实验证实NO是肿瘤血流的重要调节者且通过抑制NOS使NO合成减少可使肿瘤血流减慢其生长[11，16，17]。经细胞培养在体外用TNF-α、IFN-γ、IL-6等细胞素后能显著增强C6胶质细胞的生长率，且发现TNF-α、IFN-γ等诱导C6细胞中NO形成，并被NOS竞争性抑制剂L-NMMA呈剂量-效应方式阻断其作用。由此说明NO参与了胶质细胞的增生过程[18]。
已有研究提示NO可通过其细胞毒性导致细胞凋亡[19]。目前认为活化的巨噬细胞产生的NO具有抑制与巨噬细胞共同培养的肿瘤细胞的呼吸链、DNA复制等细胞毒性作用，从而抑制细胞生长，导致细胞死亡[20，21]。
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关于NO究竟是促进胶质瘤的生长还是抑制、杀伤胶质瘤细胞，亦或具有双重作用还有待研究。
3 NO对血-肿瘤屏障(BTB)的影响
BTB被认为是存在于脑肿瘤的血脑屏障(BBB)。目前对其是否存在及与正常脑组织的BBB有何区别存在争议，但临床上化疗药物进入脑胶质瘤受限确是事实。如何选择性开放BTB以提高化疗效果，很多学者进行了研究。
通过人脐静脉内皮细胞与鼠C6胶质瘤细胞共同培养制作体外血脑屏障模型HUVEC-304，选用在内皮细胞内积聚后可持续释放NO的供体RBS(Na[Fe4S3(NO)7])，对NO是否能直接作用于内皮细胞而损害屏障功能进行了观察，结果发现RBS添加使穿细胞电阻抗呈剂量依赖型下降，说明RBS能通过产生NO而破坏屏障完整性[22]。Nakano等[12]认为缓激肽选择性开放脑肿瘤微血管通透性的作用是由NO介导的，而肿瘤区NOS的高表达水平与此有关。NO能激活cGMP的产生，而cGMP则具有调节BBB开放的功能[23]，这种机制及NO在开放BBB的同时与瘤周水肿关系有待进一步研究。
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总之，一氧化氮作为一种新的信使分子，它通过多种机制影响着脑胶质瘤的生长、分化及脑肿瘤屏障的开放，为脑胶质瘤的基础研究与药物化疗指出新的方向，且由于神经病毒的感染可刺激NOS的表达[24]，为生物治疗提供新的思路。
参考文献
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15 Yuan F, Salehi H A, Boucher Y,et al.Vascular permeability and miaocirculation of gliomas and Mammary carcimomas transplanted in rat and mouse cyanial windows. Cancer Res, 1994,54(17):4564～4568
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21 Hibbs J B Jr,Vavrin Z, Taintor R R. L-Arginine is required for expression of the activated macrophage effector mechanism causing selectine metabolic inhibition in target cells. J. Immunol, 1987,138(2):550～565
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22 Hurst R D, Fritz I B. Ntric Oxide-induced pertubations in a cell culture model of the blood-brain barrier. J Cellular Physic, 1996,167(1):89～94
23 Joo F, Temesvari P, Dux E.Regulation of the macromocecular transport in the brain microvessels:the roles of cyclie GMP.Brain Res. 1983,278(1):165～174
24 Barna M,Komatsn P, Reiss C S. Activation of type Ⅲ nitric oxide synthase in astrocytes following a neurotropic viral infection. Virology, 1996,223(2):331～343.
(1997-10-22 收稿), http://www.100md.com