肝豆状核变性的临床分析
作者：刘玉兰 冯卫华
单位：刘玉兰(北京医科大学人民医院消化内科 邮政编码 100044)；冯卫华(河南省焦作市人民医院)
关键词：肝豆状核变性 Wilson′s病；临床表现
北京医学990305 摘 要：分析16例肝豆状核变性患者的临床表现。结果表明发病年龄为15.8±8.3岁，首发症状以神经系统(56.25%)和消化系统(25%)为主；在疾病过程中有80%以上患者仍表现为上述两系统症状，其中以肢体震颤和肝损害为多见。几乎100%的患者出现血清铜和铜蓝蛋白含量减低、24小时尿铜含量升高及眼K-F环阳性；62.5%的患者经D-青霉胺等治疗有效。结论：肝豆状核变性主要发生于青少年，以神经和消化系统为主要表现；血清铜、铜蓝蛋白、尿铜及眼K-F环是其特征性改变。
The clinical analysis of hepatolenticular degeneration
, 百拇医药
Liu Yulan
(Gastronterology Department of Peoples' Hospital,Beijing Medical University,Beijing 100044)
Feng Weihua
(Gastronterology Department of Peoples' Hospital,Beijing Medical University,Beijing 100044)
Abstract：The clinical manifestations of 16 patients with hepatolenticular degeneration (HLD) were analyzed.The results showed that their age incidence was 15.8±8.3 years old,the primary symptoms of the patients were predominantly nervous and digestive manifestations.More than 80% of patients still had the nervous and digestive symptoms in the course of disease,eg,tremor of limbs and liver damage.Low contents of serum copper and ceruloplasmin with high contents of 24-hour urine copper and positive Kayser-Fleischer ring in eyes were present.In addition,D-penicillamine drugs were effective for 62.5% of patients.Conclusion:HLD is mainly a disease of adolescence,and nervous and digestive symptoms were the main manifestations.The characteristic changes are low serum copper and ceruloplasmin,and high 24-hour urine copper content and eyes Kayser-Fleischer ring.
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Key words：Hepatolenticular degeneration Wilson's disease Clinical manifestations▲
肝豆状核变性(HLD)又名Wilson病，是一种以青少年为主的少见遗传性疾病，临床上以肝硬化、大脑基底节软化、变性和角膜色素环为特征，铜代谢障碍为其根本原因。近8年我院共收治16例患者，我们就其临床表现等进行分析讨论，加强对该病的认识，以期早期诊断治疗。
临床资料与结果
一、性别与年龄
16例患者中男9例，女7例；年龄最大的32岁，最小的5.5岁，平均15.8±8.4岁。
二、临床表现
1.首发症状：其中9例表现为双上肢震颤、言语不清及步态不稳等神经系统症状，占56.3%；4例表现为巩膜黄染及乏力、腹胀等消化系统症状，占25.0%；2例表现为面、眼睑及双下肢浮肿，其中1例伴有皮肤紫癜，占12.5%；1例以皮肤发黑和月经减少等内分泌表现为首发症状，占6.25%。
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2.神经、精神系统表现：在全部病例中，有81.3%(13/16)在发病的不同时期出现神经系统症状，以消化系统和内分泌系统为首发症状的患者，在3.8±1.5年时出现神经、精神系统表现。本组病例主要表现为震颤，占53.8%(7/13)，以双上肢震颤为主；双膝关节痛、走路不稳，占15.4%(2/13)；言语不清为主要临床表现者的发病率为23.1%(3/13)；有7.7%(1/13)的患者表现为孤癖、欣快和记忆力下降。部分患者伴有头痛、口角歪斜及呛咳等症状。8例患者接受脑电图及头颅CT检查，其异常率分别为75%(6/8)和50%(4/8)。
3.消化系统表现：在疾病的发展过程中，16例患者有68.7%(11/16)出现消化系统症状，其中腹胀为主要临床发现者占63.4%(7/11)；表现为恶心、乏力者为36.4%(4/11)。临床检查16例患者有14例(87.5%)出现了不同程度的肝损害，血清转氨酶波动在89.43±66.25IU/L；总胆红素为54.3±18.5mmol/L。B超、CT、上消化道钡餐及血液学检查提示4例为轻、中度弥漫性肝病，10例为肝硬化失代偿期，门静脉高压，表现为腹水、食道静脉曲张(破裂出血)和脾大亢进。
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4.其它系统表现：除神经系统和消化系统症状为主要表现外，有少数患者伴有肾损害、骨质疏松、皮肤紫癜及女性男性化。
三、确诊方法
全部患者均根据临床症状、体征、血清铜(铜氧化酶)、铜蓝蛋白的变化及眼Kayser-Fleischer(K-F)环确诊，见附表。确诊时间为1～28个月，平均18.2±6.3个月。16例患者只有2例首诊怀疑HLD，余则诊断癫痫、肝炎及关节炎等疾病。
附表 16例Wilson 病患者实验室检查结果 检测项目
检测
例数
阳性
例数
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阳性率
(%)
血清铜蓝蛋白含量下降
16
16
100
血清铜氧化酶吸光度下降
12
11
91.7
24小时尿铜含量增加
6
6
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100
眼K-F环
16
16
100
四、治疗
16例患者在确诊后都接受了D-青霉胺治疗，250～300mg,tid口服。其中5例患者因副作用和疗效不佳而改用葡萄糖酸锌和硫酸锌治疗。62.5%(10/16)的患者在接受上述治疗后症状好转；37.5%(6/16)的患者无效，其全部患有肝硬化和严重的神经系统损害。
五、家系调查
对7例患者进行家系调查发现，无一例提示其亲属患有此病；只有2例的直系亲属患有“原因不明的肝病和神经、精神异常”。
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讨论
HLD为常染色体隐性遗传病，血清铜蓝蛋白和血清铜减少以及尿铜增加为其代谢障碍特点；体内铜过多沉积于肝和脑是产生临床症状的主要原因，表现为肝硬化、豆状核变性。患者作肝移植后，铜的代谢异常迅速逆转，表明其缺陷在肝脏，目前认为胆汁内排铜障碍可能是本病的基本缺陷。HLD基因已于1993年分别被3个不同的实验室克隆[1～3]，它位于13号染色体(13q14.3)，编码一种p型铜转运ATP酶(ATP7B基因)，长约80Kb，含22个外显子，编码顺序4.1kb。文献报道[2]，在ATP 7B基因多个外显子上发现25种基因突变，从而解释了HLD临床表现的多样性和对排铜药物反应的不一致性，预后也不相同。出现症状越早，提示突变越严重。由于该病为遗传性疾病，所以家族性是其特点，患者的同胞常患此病。本组7例家系调查显示无一例患者的亲属确诊为此病，只有2例患者的亲属患有原因不明的肝病和神经、精神疾病，是否为HLD患者不得而知，这可能与对该病的认识不足和局限的医疗条件有关。
, 百拇医药
该病起病隐匿，很多临床表现不典型，如情绪不稳、记忆力低下、儿童易扮鬼脸及腹胀等，从而使早期诊断具有一定的困难，很多患者直到肝硬化阶段才被确诊，尤其是对以血液系统疾病和关节疾病首发者更难及时确诊。Miranda[4]报道16例HLD，平均确诊时间为14个月，其中3例无临床症状。本组16例患者的平均确诊时间为18.2个月，与Miranda报道相似，延误确诊的原因主要是对该病认识不足，对一些非特异症状没有给予重视。所以，对原因不明的肝病和神经、精神疾病者应高度怀疑HLD，及时进行有关检查有助于提高该病的诊断率。通常认为，血清铜蓝蛋白、血清铜含量的降低和尿铜含量的增加以及眼K-F环的出现是HLD的特征性变化，是确诊的依据，本组患者均是根据上述指标确诊的，国内外的报道也相同；并指出活检肝组织检测其铜含量是确诊该病的重要方法，但因不易被患者接受而应用受限。目前随分子生物学的发展，越来越多的文献指出分子生物学方法，如DNA连锁、Western blot及PCR等可用于HLD的早期诊断，尤其对无症状者更宜[5～8]。流行病学调查发现在普通人群中每200～500人中有1人为本病基因携带者，对HLD患者的家族成员测定血清铜蓝蛋白、血清铜及尿铜的含量有助于发现症状前纯合子及杂合子。现在提倡患者的亲属应做基因诊断，以利于早期发现无症状者。HLD的临床表现呈多样性，其中包括神经、精神、消化、内分泌、眼及骨关节的变化。本组病例以神经、精神系统及消化系统的症状为主要表现，其发生率分别为81.3%和87.5%，这与过多的铜沉积于脑基底节和肝脏有关。
, 百拇医药
目前，用于HLD的治疗药物有D-青霉胺及锌制剂、三乙基四二胺等，前者的应用较为广泛。本组16例患者均接受了D-青霉胺及锌制剂治疗，但有效率仅为62.5%，这与疾病的发展程度有关，对于已出现严重神经系统病变和肝硬化者即使减少铜的沉积也不能逆转上述变化。文献[9]报道对早期有神经系统症状的患者用锌治疗要好于D-青霉胺；倡导急性期用D-青霉胺治疗，维持治疗用锌制剂治疗。国内学者[10]用二巯基丁二酸治疗HLD也收到了较好的效果。肝移植是治疗HLD的根本方法，但有文献报道肝移植并不能缓解已出现的神经系统症状。■
参考文献：
[1]Bull PC,Rhomas GR, Rommens JN,et al.The wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the menkes gene.Nature Genet,1993,5:327.
, 百拇医药
[2]Tanzi RE,Petrukhin K,Chermov I,et al.The wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the menkes disease gene.Nature Genet ,1993,5:344.
[3]Yamaguchi Y,Heiny MK,Gitlin JD,et al.Isolation and characterization of a human liver cDNA as a candidate gene for wilson diseaes.Biochem Biophys Res Commun,1993,197:271.
[4]Miranda M,Brinck P,Roessler JL.Wilson's diseaes:a review apropos of a clinical exprence in 15 patients.Rev Med Chil,1995,123:1098.
, 百拇医药
[5]Maier Dobersberger T,Mannhalter C,Pack S.Diagnosis of wilson's disease in an asymptomatic sibling by DNA linkage analysis.Gastroenterol,1995,109:2015.
[6]Bieganwska K,Czlonkowska A.Diagnosis of wilson's disease by methods of molecular genetics.Neurol Neurochir Pol,1994,28:577.
[7]王丽娟，梁秀龄，刘焯霖.应用PCR-SSCP技术检测肝豆状核变性基因突变及多态.中华神经科杂志，1997，30：9.
[8]吴志英，余 龙，王 宁，等.基因短串联重复序列多态标记诊断肝豆状核变性.中华医学杂志，1996，76：578.
[9]Czlonkowska A,Gajda J,Rodo M.Effects of long term treatment in wilson's disease with D-penicillamine and zine sulphate.J Neurol,1996,243:269.
[10]杨任民，江停战，陈士东.口服二巯基丁二酸对HLD的临床疗效及尿铜的影响.临床神经学杂志，1995，8：83.
收稿：1997-07-23
修回：1998-04-24, 百拇医药
单位：刘玉兰(北京医科大学人民医院消化内科 邮政编码 100044)；冯卫华(河南省焦作市人民医院)
关键词：肝豆状核变性 Wilson′s病；临床表现
北京医学990305 摘 要：分析16例肝豆状核变性患者的临床表现。结果表明发病年龄为15.8±8.3岁，首发症状以神经系统(56.25%)和消化系统(25%)为主；在疾病过程中有80%以上患者仍表现为上述两系统症状，其中以肢体震颤和肝损害为多见。几乎100%的患者出现血清铜和铜蓝蛋白含量减低、24小时尿铜含量升高及眼K-F环阳性；62.5%的患者经D-青霉胺等治疗有效。结论：肝豆状核变性主要发生于青少年，以神经和消化系统为主要表现；血清铜、铜蓝蛋白、尿铜及眼K-F环是其特征性改变。
The clinical analysis of hepatolenticular degeneration
, 百拇医药
Liu Yulan
(Gastronterology Department of Peoples' Hospital,Beijing Medical University,Beijing 100044)
Feng Weihua
(Gastronterology Department of Peoples' Hospital,Beijing Medical University,Beijing 100044)
Abstract：The clinical manifestations of 16 patients with hepatolenticular degeneration (HLD) were analyzed.The results showed that their age incidence was 15.8±8.3 years old,the primary symptoms of the patients were predominantly nervous and digestive manifestations.More than 80% of patients still had the nervous and digestive symptoms in the course of disease,eg,tremor of limbs and liver damage.Low contents of serum copper and ceruloplasmin with high contents of 24-hour urine copper and positive Kayser-Fleischer ring in eyes were present.In addition,D-penicillamine drugs were effective for 62.5% of patients.Conclusion:HLD is mainly a disease of adolescence,and nervous and digestive symptoms were the main manifestations.The characteristic changes are low serum copper and ceruloplasmin,and high 24-hour urine copper content and eyes Kayser-Fleischer ring.
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Key words：Hepatolenticular degeneration Wilson's disease Clinical manifestations▲
肝豆状核变性(HLD)又名Wilson病，是一种以青少年为主的少见遗传性疾病，临床上以肝硬化、大脑基底节软化、变性和角膜色素环为特征，铜代谢障碍为其根本原因。近8年我院共收治16例患者，我们就其临床表现等进行分析讨论，加强对该病的认识，以期早期诊断治疗。
临床资料与结果
一、性别与年龄
16例患者中男9例，女7例；年龄最大的32岁，最小的5.5岁，平均15.8±8.4岁。
二、临床表现
1.首发症状：其中9例表现为双上肢震颤、言语不清及步态不稳等神经系统症状，占56.3%；4例表现为巩膜黄染及乏力、腹胀等消化系统症状，占25.0%；2例表现为面、眼睑及双下肢浮肿，其中1例伴有皮肤紫癜，占12.5%；1例以皮肤发黑和月经减少等内分泌表现为首发症状，占6.25%。
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2.神经、精神系统表现：在全部病例中，有81.3%(13/16)在发病的不同时期出现神经系统症状，以消化系统和内分泌系统为首发症状的患者，在3.8±1.5年时出现神经、精神系统表现。本组病例主要表现为震颤，占53.8%(7/13)，以双上肢震颤为主；双膝关节痛、走路不稳，占15.4%(2/13)；言语不清为主要临床表现者的发病率为23.1%(3/13)；有7.7%(1/13)的患者表现为孤癖、欣快和记忆力下降。部分患者伴有头痛、口角歪斜及呛咳等症状。8例患者接受脑电图及头颅CT检查，其异常率分别为75%(6/8)和50%(4/8)。
3.消化系统表现：在疾病的发展过程中，16例患者有68.7%(11/16)出现消化系统症状，其中腹胀为主要临床发现者占63.4%(7/11)；表现为恶心、乏力者为36.4%(4/11)。临床检查16例患者有14例(87.5%)出现了不同程度的肝损害，血清转氨酶波动在89.43±66.25IU/L；总胆红素为54.3±18.5mmol/L。B超、CT、上消化道钡餐及血液学检查提示4例为轻、中度弥漫性肝病，10例为肝硬化失代偿期，门静脉高压，表现为腹水、食道静脉曲张(破裂出血)和脾大亢进。
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4.其它系统表现：除神经系统和消化系统症状为主要表现外，有少数患者伴有肾损害、骨质疏松、皮肤紫癜及女性男性化。
三、确诊方法
全部患者均根据临床症状、体征、血清铜(铜氧化酶)、铜蓝蛋白的变化及眼Kayser-Fleischer(K-F)环确诊，见附表。确诊时间为1～28个月，平均18.2±6.3个月。16例患者只有2例首诊怀疑HLD，余则诊断癫痫、肝炎及关节炎等疾病。
附表 16例Wilson 病患者实验室检查结果 检测项目
检测
例数
阳性
例数
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阳性率
(%)
血清铜蓝蛋白含量下降
16
16
100
血清铜氧化酶吸光度下降
12
11
91.7
24小时尿铜含量增加
6
6
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100
眼K-F环
16
16
100
四、治疗
16例患者在确诊后都接受了D-青霉胺治疗，250～300mg,tid口服。其中5例患者因副作用和疗效不佳而改用葡萄糖酸锌和硫酸锌治疗。62.5%(10/16)的患者在接受上述治疗后症状好转；37.5%(6/16)的患者无效，其全部患有肝硬化和严重的神经系统损害。
五、家系调查
对7例患者进行家系调查发现，无一例提示其亲属患有此病；只有2例的直系亲属患有“原因不明的肝病和神经、精神异常”。
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讨论
HLD为常染色体隐性遗传病，血清铜蓝蛋白和血清铜减少以及尿铜增加为其代谢障碍特点；体内铜过多沉积于肝和脑是产生临床症状的主要原因，表现为肝硬化、豆状核变性。患者作肝移植后，铜的代谢异常迅速逆转，表明其缺陷在肝脏，目前认为胆汁内排铜障碍可能是本病的基本缺陷。HLD基因已于1993年分别被3个不同的实验室克隆[1～3]，它位于13号染色体(13q14.3)，编码一种p型铜转运ATP酶(ATP7B基因)，长约80Kb，含22个外显子，编码顺序4.1kb。文献报道[2]，在ATP 7B基因多个外显子上发现25种基因突变，从而解释了HLD临床表现的多样性和对排铜药物反应的不一致性，预后也不相同。出现症状越早，提示突变越严重。由于该病为遗传性疾病，所以家族性是其特点，患者的同胞常患此病。本组7例家系调查显示无一例患者的亲属确诊为此病，只有2例患者的亲属患有原因不明的肝病和神经、精神疾病，是否为HLD患者不得而知，这可能与对该病的认识不足和局限的医疗条件有关。
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该病起病隐匿，很多临床表现不典型，如情绪不稳、记忆力低下、儿童易扮鬼脸及腹胀等，从而使早期诊断具有一定的困难，很多患者直到肝硬化阶段才被确诊，尤其是对以血液系统疾病和关节疾病首发者更难及时确诊。Miranda[4]报道16例HLD，平均确诊时间为14个月，其中3例无临床症状。本组16例患者的平均确诊时间为18.2个月，与Miranda报道相似，延误确诊的原因主要是对该病认识不足，对一些非特异症状没有给予重视。所以，对原因不明的肝病和神经、精神疾病者应高度怀疑HLD，及时进行有关检查有助于提高该病的诊断率。通常认为，血清铜蓝蛋白、血清铜含量的降低和尿铜含量的增加以及眼K-F环的出现是HLD的特征性变化，是确诊的依据，本组患者均是根据上述指标确诊的，国内外的报道也相同；并指出活检肝组织检测其铜含量是确诊该病的重要方法，但因不易被患者接受而应用受限。目前随分子生物学的发展，越来越多的文献指出分子生物学方法，如DNA连锁、Western blot及PCR等可用于HLD的早期诊断，尤其对无症状者更宜[5～8]。流行病学调查发现在普通人群中每200～500人中有1人为本病基因携带者，对HLD患者的家族成员测定血清铜蓝蛋白、血清铜及尿铜的含量有助于发现症状前纯合子及杂合子。现在提倡患者的亲属应做基因诊断，以利于早期发现无症状者。HLD的临床表现呈多样性，其中包括神经、精神、消化、内分泌、眼及骨关节的变化。本组病例以神经、精神系统及消化系统的症状为主要表现，其发生率分别为81.3%和87.5%，这与过多的铜沉积于脑基底节和肝脏有关。
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目前，用于HLD的治疗药物有D-青霉胺及锌制剂、三乙基四二胺等，前者的应用较为广泛。本组16例患者均接受了D-青霉胺及锌制剂治疗，但有效率仅为62.5%，这与疾病的发展程度有关，对于已出现严重神经系统病变和肝硬化者即使减少铜的沉积也不能逆转上述变化。文献[9]报道对早期有神经系统症状的患者用锌治疗要好于D-青霉胺；倡导急性期用D-青霉胺治疗，维持治疗用锌制剂治疗。国内学者[10]用二巯基丁二酸治疗HLD也收到了较好的效果。肝移植是治疗HLD的根本方法，但有文献报道肝移植并不能缓解已出现的神经系统症状。■
参考文献：
[1]Bull PC,Rhomas GR, Rommens JN,et al.The wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the menkes gene.Nature Genet,1993,5:327.
, 百拇医药
[2]Tanzi RE,Petrukhin K,Chermov I,et al.The wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the menkes disease gene.Nature Genet ,1993,5:344.
[3]Yamaguchi Y,Heiny MK,Gitlin JD,et al.Isolation and characterization of a human liver cDNA as a candidate gene for wilson diseaes.Biochem Biophys Res Commun,1993,197:271.
[4]Miranda M,Brinck P,Roessler JL.Wilson's diseaes:a review apropos of a clinical exprence in 15 patients.Rev Med Chil,1995,123:1098.
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[5]Maier Dobersberger T,Mannhalter C,Pack S.Diagnosis of wilson's disease in an asymptomatic sibling by DNA linkage analysis.Gastroenterol,1995,109:2015.
[6]Bieganwska K,Czlonkowska A.Diagnosis of wilson's disease by methods of molecular genetics.Neurol Neurochir Pol,1994,28:577.
[7]王丽娟，梁秀龄，刘焯霖.应用PCR-SSCP技术检测肝豆状核变性基因突变及多态.中华神经科杂志，1997，30：9.
[8]吴志英，余 龙，王 宁，等.基因短串联重复序列多态标记诊断肝豆状核变性.中华医学杂志，1996，76：578.
[9]Czlonkowska A,Gajda J,Rodo M.Effects of long term treatment in wilson's disease with D-penicillamine and zine sulphate.J Neurol,1996,243:269.
[10]杨任民，江停战，陈士东.口服二巯基丁二酸对HLD的临床疗效及尿铜的影响.临床神经学杂志，1995，8：83.
收稿：1997-07-23
修回：1998-04-24, 百拇医药