蕲蛇酶对老年糖尿病并发高粘血症病人血液流变学的影响1
作者：翁松年 张文荣 叶藜藜 朱 贤2
单位：厦门市思明区人民医院，厦门 361001
关键词：蕲蛇酶；糖尿病；高粘血症
中国老年学杂志/990311 摘 要 目的 观察蕲蛇酶对老年糖尿病并发高粘血症血液流变学的影响。方法 将蕲蛇酶150μg溶于0.9%氯化钠注射液，对76例老年糖尿病病人(男性46例，女性31例，年龄55～81岁，平均年龄62.3岁，病程3～25年，平均6年)进行静脉滴注，于3～4h输完，1个疗程为10d 。结果 治疗后全血粘度值、血浆粘度值、全血高切还原粘度、全血低切还原粘度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原、血小板最高聚集率比治疗前均有明显改善(P<0.05～0.01)。结论 蕲蛇酶对改善糖尿病并发高粘血症具有良好的临床效果，见效快，疗程短，远期疗效稳定。降低血粘度对预防糖尿病病人心脑血管并发症亦有积极意义。
, http://www.100md.com
高粘滞血症是糖尿病患者诸多并发症的病理基础，改善糖尿病患者血液中的高聚、高粘、高凝状态是避免血管并发症的一项有力措施。蛇毒制剂的问世为高粘滞血症的治疗带来广阔前景。蕲蛇酶是目前国内唯一直接经卫生部审批的新一代蛇毒制剂(卫生部批准生产国家二类新药)，目前Ⅲ期临床试验已结束，其与蝮蛇抗栓酶比较，具有疗程短、疗效高、安全可靠、远期疗效稳定等优点。在治疗与血液循环障碍有关的许多疾病中，取得良好的临床效果，但该药对糖尿病并发高粘滞血症的治疗尚未见报道。为此，我们应用蕲蛇酶治疗老年糖尿病并发高粘血症，于治疗前后进行血液流变学的对比观察，并在3个月后进行跟踪随访，现报告如下。
1 临床资料
1.1 病例选择 随机抽取本院门诊、病房及厦门市医药研究所老年病专科门诊的糖尿病患者76例，年龄55～81岁，平均62.3岁。其中男45例，女31例。病程3～25年，平均6年。所有病例均有不同程度血粘度增高。其中合并冠心病58例，缺血性脑血管病20例，高脂血症48例，高血压病21例，糖尿病足1例(部分病例含有2种以上并发症)。76例糖尿病患者均按WHO糖尿病诊断标准进行诊断。被测病人血液流变学数值5项超过正常参考值者被确定为高粘血症。
, 百拇医药
1.2 仪器与观察参数 血粘度测定采用LG-R-80A型自动冲洗血液粘度测试仪(北京世帝科学仪器公司生产)。血小板聚集率测定采用SPA-3PPP型自动平衡血小板聚集仪(上海医科大学科达测试仪器厂生产)。
1.3 方法 所有病例于治疗前各行一次血液流变学检测，然后采用福建三明制药厂生产的蕲蛇酶注射液〔(96)卫药试字X-39(1)号〕每次150 μg加入0.9%氯化钠注射液500 ml，静脉滴注，每日1次(3～4 h滴完)，10 d为1个疗程。治疗后再行一次血液流变学检测，治疗期间停用其它抗凝药物。3个月后再进行一次血液流变学检测跟踪各项指标变化情况。
1.4 统计学处理 各项指标测定值采用x±s，并进行t检验。
2 结 果
治疗后全血粘度值、血浆粘度值、血细胞比容、全血高切还原粘度、全血低切还原粘度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原、血小板最高聚集率均有明显改善，(P<0.05～0.01)，见表1。3个月后再跟踪复查血液流变学各项指标未见明显变化。
, 百拇医药
表1 蕲蛇酶治疗前后血液流变学的变化(
±s，n=76) 检验项目
治疗前
治疗后
P值
全血粘度值(mPas)
切变率(1/s)
1
200
7.34±0.26
3.87±0.12
<0.01
, 百拇医药
2
30
7.39±0.58
4.52±0.24
<0.01
3
5
9.25±1.32
5.86±1.21
<0.01
4
1
14.65±1.53
, http://www.100md.com
8.46±1.67
<0.01
血浆粘度值(mPas)
100
2.03±0.12
1.78±0.12
<0.05
血沉(mm/h)
14.22±1.85
15.30±1.32
>0.05
血细胞比容
, http://www.100md.com
0.62±0.01
0.45±0.01
<0.05
全血高切还原粘度
13.30±1.64
9.37±1.56
<0.05
全血低切还原粘度
27.10±3.60
19.53±2.37
<0.05
红细胞刚性指数
, 百拇医药
4.13±0.37
4.12±0.01
>0.05
红细胞聚集指数
2.36±0.25
1.79±0.18
<0.05
纤维蛋白原(g/L)
5.86±0.65
2.96±0.23
<0.01
血小板最大聚集率(%)
, 百拇医药
88.7±4.65
43.78±3.67
<0.01
3 讨 论
3.1 老年糖尿病患者由于胰岛素抵抗，常伴有血粘度和血液有形成份如红细胞、血小板的形态和功能异常。本实验结果示糖尿病患者血液流变多项指标异常升高，与正常参考值对照，差异有显著性，这与国内外的研究报道相符。
纤维蛋白原是血液凝固因子之一，其浓度增高是引起血粘度增高的重要原因。血小板功能异常对增加血粘度同样具有十分重要作用，血小板边缘透明区对于血小板从非粘连状态到粘连状态的变化，具有重要作用。其上有ADP、血清素、肾上腺素类物质及其他可引起血小板聚集反应成份的特殊受体部分，当血小板受到ADP、胶原、儿茶酚胺或凝血酶刺激时，就会发生粘性变形而后聚集。糖尿病患者血浆中存在“血小板聚集增强因子”。与ADP诱导的血小板聚集及ATP的分泌呈线性剂量反应。此外，糖尿病患者血清中的可溶性免疫复合物也能增强血小板聚集和ATP的释放，这些因素均促使激活血小板聚集，使血液粘聚，血流不畅。糖尿病患者在高血糖、高血脂、高粘血症的病理状态下，血液流动缓慢，微循环障碍，局部器官有效灌流量下降，容易并发冠心病、脑梗塞等，特别是血小板聚集功能亢进，使血管产生痉挛、缺血，血中微小血栓形成，极易引发心脑血管事件。
, 百拇医药
3.2 蕲蛇酶是从尖吻蝮蛇毒分离纯化的凝血酶样酶制剂，选择性作用于血纤维蛋白原Aα键端，使纤维蛋白原分解纤维蛋白单体，单体聚合成多聚体，多聚体再被蕲蛇酶分解为纤维蛋白降解产物(FDP)，FDP被网状内皮系统所清除，经尿液排泄。蕲蛇酶通过降低纤维蛋白原，促进t-PA激活血纤维蛋白溶酶原转为纤维蛋白溶酶的效应，在血管内皮细胞能合成和释放t-PA和PAI-1，二者相互拮抗，诱发t-PA释放，增强其溶栓，同时抑制PAI浓度，起到促进血栓溶解、抑制血栓形成作用。可改变血液流变学的指标，如降低血粘度、抑制红细胞聚集及沉降、增强红细胞变形能力及血管通透性、降低血纤维蛋白原浓度〔3〕、抑制血小板聚集〔4〕、防栓溶栓〔3〕、降低血管阻力，加快血液流速。本实验根据蕲蛇酶的上述药理作用治疗老年糖尿病病人的高粘血症，治疗前后对比发现患者血液流变多项指标均有明显改善，差异有显著性(P<0.05～0.01)，尤其是对降低纤维蛋白酶及血小板聚集率有显著效果，该药1疗程通常仅需7～10 d，即可见效，且在3个月后的跟踪随访过程，血液流变学各项指示未见明显改变。采用蕲蛇酶治疗期间，患者的淤血症如口唇紫绀、舌下静脉纡曲、甲床紫黑等体征有明显改善，有的病例头晕胸闷，甚至心绞痛等症状亦得到缓解。说明：(1)蕲蛇酶对改善糖尿病病人高粘血症具有良好的临床效果。(2)该药见效快，疗程短，远期疗效稳定。(3)通过降低血粘度对防治糖尿病病人的血管并发症具有积极意义。
, 百拇医药
在运用蕲蛇酶治疗老年糖尿病并发高粘血症的过程中，我们观察到个别病例有血小板减少现象，但停药后血小板迅速恢复正常。所以对血小板减少患者应用蕲蛇酶时应进行血小板计数及出、凝血时间监测。
1 本课题受厦门市思明区科委资金资助
2 厦门市医药研究所
作者简介：翁松年，男，43岁，主治医师
4 参考文献
1 刘广芬，王晴川，陈清澄 et al.尖吻蝮(Agkistrodon acutuc)蛇毒凝血酶样酶的分离纯化及其生化药理研究.福建医学院学报，1989；23：203
2 王晴川，刘广芬，刘必雄.尖吻蝮(Agkistrodon acutuc)蛇毒凝血酶样酶对血小板聚集功能抑制作用.两栖爬行动物学报，1985；4：247
3 刘广芬，王晴川，许云禄.蕲蛇酶(尖吻蝮蛇毒凝血酶样酶)对动物实验性血栓的防栓和溶栓作用.蛇志，1997；9(3)：2
〔1998-11-07收稿 1999-01-24修回〕, http://www.100md.com(翁松年 张文荣 叶藜藜 朱 贤2)
单位：厦门市思明区人民医院，厦门 361001
关键词：蕲蛇酶；糖尿病；高粘血症
中国老年学杂志/990311 摘 要 目的 观察蕲蛇酶对老年糖尿病并发高粘血症血液流变学的影响。方法 将蕲蛇酶150μg溶于0.9%氯化钠注射液，对76例老年糖尿病病人(男性46例，女性31例，年龄55～81岁，平均年龄62.3岁，病程3～25年，平均6年)进行静脉滴注，于3～4h输完，1个疗程为10d 。结果 治疗后全血粘度值、血浆粘度值、全血高切还原粘度、全血低切还原粘度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原、血小板最高聚集率比治疗前均有明显改善(P<0.05～0.01)。结论 蕲蛇酶对改善糖尿病并发高粘血症具有良好的临床效果，见效快，疗程短，远期疗效稳定。降低血粘度对预防糖尿病病人心脑血管并发症亦有积极意义。
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高粘滞血症是糖尿病患者诸多并发症的病理基础，改善糖尿病患者血液中的高聚、高粘、高凝状态是避免血管并发症的一项有力措施。蛇毒制剂的问世为高粘滞血症的治疗带来广阔前景。蕲蛇酶是目前国内唯一直接经卫生部审批的新一代蛇毒制剂(卫生部批准生产国家二类新药)，目前Ⅲ期临床试验已结束，其与蝮蛇抗栓酶比较，具有疗程短、疗效高、安全可靠、远期疗效稳定等优点。在治疗与血液循环障碍有关的许多疾病中，取得良好的临床效果，但该药对糖尿病并发高粘滞血症的治疗尚未见报道。为此，我们应用蕲蛇酶治疗老年糖尿病并发高粘血症，于治疗前后进行血液流变学的对比观察，并在3个月后进行跟踪随访，现报告如下。
1 临床资料
1.1 病例选择 随机抽取本院门诊、病房及厦门市医药研究所老年病专科门诊的糖尿病患者76例，年龄55～81岁，平均62.3岁。其中男45例，女31例。病程3～25年，平均6年。所有病例均有不同程度血粘度增高。其中合并冠心病58例，缺血性脑血管病20例，高脂血症48例，高血压病21例，糖尿病足1例(部分病例含有2种以上并发症)。76例糖尿病患者均按WHO糖尿病诊断标准进行诊断。被测病人血液流变学数值5项超过正常参考值者被确定为高粘血症。
, 百拇医药
1.2 仪器与观察参数 血粘度测定采用LG-R-80A型自动冲洗血液粘度测试仪(北京世帝科学仪器公司生产)。血小板聚集率测定采用SPA-3PPP型自动平衡血小板聚集仪(上海医科大学科达测试仪器厂生产)。
1.3 方法 所有病例于治疗前各行一次血液流变学检测，然后采用福建三明制药厂生产的蕲蛇酶注射液〔(96)卫药试字X-39(1)号〕每次150 μg加入0.9%氯化钠注射液500 ml，静脉滴注，每日1次(3～4 h滴完)，10 d为1个疗程。治疗后再行一次血液流变学检测，治疗期间停用其它抗凝药物。3个月后再进行一次血液流变学检测跟踪各项指标变化情况。
1.4 统计学处理 各项指标测定值采用x±s，并进行t检验。
2 结 果
治疗后全血粘度值、血浆粘度值、血细胞比容、全血高切还原粘度、全血低切还原粘度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原、血小板最高聚集率均有明显改善，(P<0.05～0.01)，见表1。3个月后再跟踪复查血液流变学各项指标未见明显变化。
, 百拇医药
表1 蕲蛇酶治疗前后血液流变学的变化(
±s，n=76) 检验项目治疗前
治疗后
P值
全血粘度值(mPas)
切变率(1/s)
1
200
7.34±0.26
3.87±0.12
<0.01
, 百拇医药
2
30
7.39±0.58
4.52±0.24
<0.01
3
5
9.25±1.32
5.86±1.21
<0.01
4
1
14.65±1.53
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8.46±1.67
<0.01
血浆粘度值(mPas)
100
2.03±0.12
1.78±0.12
<0.05
血沉(mm/h)
14.22±1.85
15.30±1.32
>0.05
血细胞比容
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0.62±0.01
0.45±0.01
<0.05
全血高切还原粘度
13.30±1.64
9.37±1.56
<0.05
全血低切还原粘度
27.10±3.60
19.53±2.37
<0.05
红细胞刚性指数
, 百拇医药
4.13±0.37
4.12±0.01
>0.05
红细胞聚集指数
2.36±0.25
1.79±0.18
<0.05
纤维蛋白原(g/L)
5.86±0.65
2.96±0.23
<0.01
血小板最大聚集率(%)
, 百拇医药
88.7±4.65
43.78±3.67
<0.01
3 讨 论
3.1 老年糖尿病患者由于胰岛素抵抗，常伴有血粘度和血液有形成份如红细胞、血小板的形态和功能异常。本实验结果示糖尿病患者血液流变多项指标异常升高，与正常参考值对照，差异有显著性，这与国内外的研究报道相符。
纤维蛋白原是血液凝固因子之一，其浓度增高是引起血粘度增高的重要原因。血小板功能异常对增加血粘度同样具有十分重要作用，血小板边缘透明区对于血小板从非粘连状态到粘连状态的变化，具有重要作用。其上有ADP、血清素、肾上腺素类物质及其他可引起血小板聚集反应成份的特殊受体部分，当血小板受到ADP、胶原、儿茶酚胺或凝血酶刺激时，就会发生粘性变形而后聚集。糖尿病患者血浆中存在“血小板聚集增强因子”。与ADP诱导的血小板聚集及ATP的分泌呈线性剂量反应。此外，糖尿病患者血清中的可溶性免疫复合物也能增强血小板聚集和ATP的释放，这些因素均促使激活血小板聚集，使血液粘聚，血流不畅。糖尿病患者在高血糖、高血脂、高粘血症的病理状态下，血液流动缓慢，微循环障碍，局部器官有效灌流量下降，容易并发冠心病、脑梗塞等，特别是血小板聚集功能亢进，使血管产生痉挛、缺血，血中微小血栓形成，极易引发心脑血管事件。
, 百拇医药
3.2 蕲蛇酶是从尖吻蝮蛇毒分离纯化的凝血酶样酶制剂，选择性作用于血纤维蛋白原Aα键端，使纤维蛋白原分解纤维蛋白单体，单体聚合成多聚体，多聚体再被蕲蛇酶分解为纤维蛋白降解产物(FDP)，FDP被网状内皮系统所清除，经尿液排泄。蕲蛇酶通过降低纤维蛋白原，促进t-PA激活血纤维蛋白溶酶原转为纤维蛋白溶酶的效应，在血管内皮细胞能合成和释放t-PA和PAI-1，二者相互拮抗，诱发t-PA释放，增强其溶栓，同时抑制PAI浓度，起到促进血栓溶解、抑制血栓形成作用。可改变血液流变学的指标，如降低血粘度、抑制红细胞聚集及沉降、增强红细胞变形能力及血管通透性、降低血纤维蛋白原浓度〔3〕、抑制血小板聚集〔4〕、防栓溶栓〔3〕、降低血管阻力，加快血液流速。本实验根据蕲蛇酶的上述药理作用治疗老年糖尿病病人的高粘血症，治疗前后对比发现患者血液流变多项指标均有明显改善，差异有显著性(P<0.05～0.01)，尤其是对降低纤维蛋白酶及血小板聚集率有显著效果，该药1疗程通常仅需7～10 d，即可见效，且在3个月后的跟踪随访过程，血液流变学各项指示未见明显改变。采用蕲蛇酶治疗期间，患者的淤血症如口唇紫绀、舌下静脉纡曲、甲床紫黑等体征有明显改善，有的病例头晕胸闷，甚至心绞痛等症状亦得到缓解。说明：(1)蕲蛇酶对改善糖尿病病人高粘血症具有良好的临床效果。(2)该药见效快，疗程短，远期疗效稳定。(3)通过降低血粘度对防治糖尿病病人的血管并发症具有积极意义。
, 百拇医药
在运用蕲蛇酶治疗老年糖尿病并发高粘血症的过程中，我们观察到个别病例有血小板减少现象，但停药后血小板迅速恢复正常。所以对血小板减少患者应用蕲蛇酶时应进行血小板计数及出、凝血时间监测。
1 本课题受厦门市思明区科委资金资助
2 厦门市医药研究所
作者简介：翁松年，男，43岁，主治医师
4 参考文献
1 刘广芬，王晴川，陈清澄 et al.尖吻蝮(Agkistrodon acutuc)蛇毒凝血酶样酶的分离纯化及其生化药理研究.福建医学院学报，1989；23：203
2 王晴川，刘广芬，刘必雄.尖吻蝮(Agkistrodon acutuc)蛇毒凝血酶样酶对血小板聚集功能抑制作用.两栖爬行动物学报，1985；4：247
3 刘广芬，王晴川，许云禄.蕲蛇酶(尖吻蝮蛇毒凝血酶样酶)对动物实验性血栓的防栓和溶栓作用.蛇志，1997；9(3)：2
〔1998-11-07收稿 1999-01-24修回〕, http://www.100md.com(翁松年 张文荣 叶藜藜 朱 贤2)