甲基强的松龙与地塞米松冲击治疗神经免疫性疾病的不良反应的前瞻性比较
作者：王晓平 杨任民 胡启原
单位：安徽中医学院神经病学研究所(230031)
关键词：免疫性疾病；甲泼尼龙/副作用；地塞米松/副作用；前瞻性研究
实用医学杂志990303 摘 要 目的：比较甲基强的松龙与地塞米松大剂量静脉冲击治疗神经免疫性疾病的不良反应。方法：甲强龙20 mg.kg-1.d-1，成人不超过1 g/d，地塞米松5 mg.kg-1.d-1，成人不超过250 mg/d，连续3天为1疗程，每例病人接受3个疗程，前瞻性观察记录各种不良反应。结果：甲强龙组64例与地塞米松组38例的不良反应，统计学处理差异无显著意义。结论：同等效价的甲强龙与地塞米松治疗不良反应并无明显差别。
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近二十余年来，内科领域内甲基强的松龙即甲泼尼龙大剂量冲击治疗(Methylprednisolone pulse treatment,MPPT)狼疮性肾病，特发性血小板减少性紫癜等很多免疫性疾病乃至神经科免疫性疾病，已得到日益广泛的重视，关键是疗效显著，抗炎作用强而相对副作用少而轻[1～3]，一些儿科疾病也在应用。自1989年起，我所在国内较早倡导使用MPPT治疗神经免疫性疾病，显示疗效显著，但也发现一些治疗不良反应[4]。为此，在连续4年内对64例患者进行192次MPPT治疗期间所产生的不良反应，与同期38例地塞米松(DXM)冲击做对照比较而进行前瞻性观察，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 一般资料 64例患者中，男37例，女27例，年龄6～68岁(33.9±10.2岁)。其中多发性硬化14例，重症肌无力8例，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病28例，脱髓性脑病10例，急性脊髓炎2例，面神经炎1例，混合性结缔组织疾病1例。64例均为首次接受MPPT治疗。同期住院病人予地塞米松为对照组，38例中，男24例，女14例，年龄8～62岁(32.4±5.7岁)，病种分布与同期MPPT组大体类似。并对两组中性别、年龄及病种比例行统计学分析，提示无显著差异，具可比性。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 甲基强的松龙用量为：成人1 g/d、儿童按20 mg.kg-1.d-1溶于5%葡萄糖液500 ml中缓慢静滴(若有高血糖症者改用0.9%生理盐水)，滴速在8～10滴/分钟，通常12～14小时滴毕，连续3天为1疗程，间歇期予强的松20～40 mg/d维持，间歇1月行下一个疗程，共3个疗程。对照组DXM剂量为5 mg.kg-1.d-1，其中配液与治疗方法同MPPT。两组治疗前均在心电图、血糖、电解质等检查正常后方可实施，并每天测心电图2～3次，测心率、心律及血压每4小时1次，严密监测激素输液滴速。
1.3 统计学方法 四格表及确切概率计算法。
2 结果
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MPPT与DXM治疗神经免疫性疾病不良反应的比较，各症状、体征与辅助检查所示不良反应，P>0.2，统计学上均无显著意义。见表1。
表1 MPPT与DXM临床不良反应比较(例) 不良反应
MPPT
(n=64)
DXM
(n=38)
不良反应
MPPT
(n=64)
DXM
(n=38)
, 百拇医药
头昏痛
2
1
上感
9
6
兴奋失眠
4
2
肺炎
2
2
腹痛腹泻
13
, http://www.100md.com
3
肋间带状疱疹
1
0
眼胀视物模糊
3
1
上消化道出血
2
1
汗多
4
1
血钾降低
, http://www.100md.com
9
7
收缩压升高
6
1
血钠升高
2
0
心慌
3
1
空腹血糖升高
10
5
, 百拇医药
面红双足热感
7
7
四肢近端紫纹
1
0
双下肢浮肿
2
0
心电异常
5
2
3 讨论
, 百拇医药 3.1 中枢神经与植物神经兴奋表现 兴奋失眠、头痛乃至血压升高往往都是糖皮质激素的兴奋作用引致。两组中皆未见到药物性精神病的发生。MPPT中较多发生非感染性腹泻，有学者认为与该激素作用有关[5，6]。两组比较并无明显差异。
3.2 感染发生 糖皮质激素具有减少淋巴细胞、间接抑制T细胞效应期，以抑制细胞免疫和迟发性超敏反应，同时多方面降低血IgG，抑制巨噬细胞移动趋化和吞噬功能，故MPPT与DXM两组均易发生感染，对发生上感、肺炎患者进行四格表χ2检验，无显著意义。
3.3 血糖与血钾钠变化 仅从发生率来看，DXM所致高血糖症(13.2%)略低于MPPT组(15.6%)，本组资料趋于提示：DXM较易致低血钾；而MPPT易致血钠升高，也可能是导致高血压的主要原因之一。
3.4 消化道溃疡及出血 在腹痛、腹泻发生率较高上，类似于国外报道，但消化道溃疡出血明显高于国外资料，如Lynos[7]等报告MPPT治疗多发性硬化患者350例，仅1例发生不需输血的上消化道出血，本文MPPT 64例中竟有2例，其中1例提示溃疡出血在小肠，提示全肠道皆有“应激性溃疡”可能。MPPT与DXM组比较，统计学上也无显著差异。
, 百拇医药
3.5 心血管症状 心律失常与血压急剧升高一直认为是大剂量糖皮质激素包括MPPT与DXM冲击的严重不良反应。就心电图改变而言，两组在统计学上并无显著差异，反而在导致高血压方面，MPPT为9.4%，高于DXM组2.6%。我们体会在大剂量糖皮质激素冲击治疗时，一定要防止滴速过快，否则极易诱发心律失常与高血压等临床表现。
3.6 一般认为，各种糖皮质激素之间的主要差异是表现在对盐代谢影响及其半衰期的不同。仅用强的松40 mg/d治疗长期疗法，已被近年多组国际多中心资料证明对重症肌无力、多发性硬化及视神经脊髓炎等神经免疫性疾病无效，甚至可能诱发再发或加重[1，7]。就皮质类固醇药物间效价换算，理论上甲基强的松龙4 mg相当于强的松5 mg，那么1 000 mg甲强龙相当于237.5 mg的DXM。因而本文中MPPT与DXM两组治疗效价上接近，具有药效上的可比性。半衰期比较：甲强龙为115～252分钟、DXM为110～210分钟，但在组织中激发的各种药理效应则持续相当长时间，理论上皆对潴钠排钾作用相对值为0。甲强龙药理剂量有强大的抗炎作用，实验证实MPPT治疗可使患者甲强龙血浓度达50 ng/L，如此高浓度的药物透过胞膜，使细胞内的激活型类固醇受体短期迅速升高，数天连续使用可使之持续高水平，因而产生迅速而强烈的抗炎作用[8]。但本组MPPT中显示其副作用涉及到中枢神经、心血管、消化道、水电解质平衡及三大物质代谢乃至免疫抑制继发病毒与细菌感染，且其发生率上与DXM大体相当，并未提示特别的优越性。Chris[1]曾对MPPT治疗10例多发性硬化作了详细的不良反应观察，认为治疗前后的血糖、血钙磷、骨尿钙、甲状旁腺激素、肌酐、尿素氮及羟脯氨酸无明显影响，9月后复查无一例发生柯兴面容、行为异常及高血压。Durelli等[8]与英国GBS全国协作组[6]也得出类似结论：MPPT总体不良反应是较轻的。不论如何，积极防范，尤防心源性猝死等严重不良反应的发生[9]。
, 百拇医药
总之，甲强龙临床应用已逾六十载，MPPT的兴起本质上还是“老药新用”，现今Metz又提出：口服强的松1 250 mg/d与MPPT 1 000 mg/d，病人耐受和胃肠损害作用无区别，但口服方便、便宜[10]。同时MPPT与人血免疫球蛋白IGIV合用又是神经免疫性疾病近年来崇尚的新疗法。
4 参考文献
1 Cris HP. A commentary on steriod treatment in multiple sclerosis. Arch Neurol,1991,48:1011.
2 杨任民，陈卫东. 甲泼尼龙冲击治疗格林-巴利综合征. 新药与临床，1991，6：332.
3 王晓平，杨任民，杨兴涛. 甲基强的松龙冲击治疗神经免疫性疾病的近期不良反应. 临床神经病学杂志，1995，8(2)：100.
, 百拇医药
4 任明山，杨任民，王晓平. 中西医结合治疗CIDP临床研究. 中级医刊，1998，33(3)：55.
5 王晓平，韩咏竹，杨任民. 神经系统免疫性疾病甲强龙冲击疗法对其血钾影响. 安徽医学，1998，19(5)：21.
6 Double-blind trail of intravenous methylprednisolone in Steroid Trial Group. Guillain-Barre Syndrome. Lancet，1993，341(8845):586.
7 Lyons RP,Necoman PK,Saunders M. Methylprednisone therapy in multiple sclerosis:clinical adverse effects. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1998，51(2)：285.
, 百拇医药
8 Durelli L,Cocito D,Ricco A,et al. High-dose intravenous methyl-prednisolone in the treatment of multiple sclerosis:clinical-immunologic correlations. Neurology，1986，36(2):238.
9 Beck RW. Corticosteroid treatment of optic neuritis:a need to change treatment practices. The Optic Neuritis Study Group. Neurology,1992,42(6):1133.
10 陈 彪. 1998年美国神经病学年会介绍(Ⅱ). 中华神经科杂志，1998，31(5)：318., http://www.100md.com
单位：安徽中医学院神经病学研究所(230031)
关键词：免疫性疾病；甲泼尼龙/副作用；地塞米松/副作用；前瞻性研究
实用医学杂志990303 摘 要 目的：比较甲基强的松龙与地塞米松大剂量静脉冲击治疗神经免疫性疾病的不良反应。方法：甲强龙20 mg.kg-1.d-1，成人不超过1 g/d，地塞米松5 mg.kg-1.d-1，成人不超过250 mg/d，连续3天为1疗程，每例病人接受3个疗程，前瞻性观察记录各种不良反应。结果：甲强龙组64例与地塞米松组38例的不良反应，统计学处理差异无显著意义。结论：同等效价的甲强龙与地塞米松治疗不良反应并无明显差别。
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近二十余年来，内科领域内甲基强的松龙即甲泼尼龙大剂量冲击治疗(Methylprednisolone pulse treatment,MPPT)狼疮性肾病，特发性血小板减少性紫癜等很多免疫性疾病乃至神经科免疫性疾病，已得到日益广泛的重视，关键是疗效显著，抗炎作用强而相对副作用少而轻[1～3]，一些儿科疾病也在应用。自1989年起，我所在国内较早倡导使用MPPT治疗神经免疫性疾病，显示疗效显著，但也发现一些治疗不良反应[4]。为此，在连续4年内对64例患者进行192次MPPT治疗期间所产生的不良反应，与同期38例地塞米松(DXM)冲击做对照比较而进行前瞻性观察，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 一般资料 64例患者中，男37例，女27例，年龄6～68岁(33.9±10.2岁)。其中多发性硬化14例，重症肌无力8例，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病28例，脱髓性脑病10例，急性脊髓炎2例，面神经炎1例，混合性结缔组织疾病1例。64例均为首次接受MPPT治疗。同期住院病人予地塞米松为对照组，38例中，男24例，女14例，年龄8～62岁(32.4±5.7岁)，病种分布与同期MPPT组大体类似。并对两组中性别、年龄及病种比例行统计学分析，提示无显著差异，具可比性。
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1.2 治疗方法 甲基强的松龙用量为：成人1 g/d、儿童按20 mg.kg-1.d-1溶于5%葡萄糖液500 ml中缓慢静滴(若有高血糖症者改用0.9%生理盐水)，滴速在8～10滴/分钟，通常12～14小时滴毕，连续3天为1疗程，间歇期予强的松20～40 mg/d维持，间歇1月行下一个疗程，共3个疗程。对照组DXM剂量为5 mg.kg-1.d-1，其中配液与治疗方法同MPPT。两组治疗前均在心电图、血糖、电解质等检查正常后方可实施，并每天测心电图2～3次，测心率、心律及血压每4小时1次，严密监测激素输液滴速。
1.3 统计学方法 四格表及确切概率计算法。
2 结果
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MPPT与DXM治疗神经免疫性疾病不良反应的比较，各症状、体征与辅助检查所示不良反应，P>0.2，统计学上均无显著意义。见表1。
表1 MPPT与DXM临床不良反应比较(例) 不良反应
MPPT
(n=64)
DXM
(n=38)
不良反应
MPPT
(n=64)
DXM
(n=38)
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头昏痛
2
1
上感
9
6
兴奋失眠
4
2
肺炎
2
2
腹痛腹泻
13
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3
肋间带状疱疹
1
0
眼胀视物模糊
3
1
上消化道出血
2
1
汗多
4
1
血钾降低
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9
7
收缩压升高
6
1
血钠升高
2
0
心慌
3
1
空腹血糖升高
10
5
, 百拇医药
面红双足热感
7
7
四肢近端紫纹
1
0
双下肢浮肿
2
0
心电异常
5
2
3 讨论
, 百拇医药 3.1 中枢神经与植物神经兴奋表现 兴奋失眠、头痛乃至血压升高往往都是糖皮质激素的兴奋作用引致。两组中皆未见到药物性精神病的发生。MPPT中较多发生非感染性腹泻，有学者认为与该激素作用有关[5，6]。两组比较并无明显差异。
3.2 感染发生 糖皮质激素具有减少淋巴细胞、间接抑制T细胞效应期，以抑制细胞免疫和迟发性超敏反应，同时多方面降低血IgG，抑制巨噬细胞移动趋化和吞噬功能，故MPPT与DXM两组均易发生感染，对发生上感、肺炎患者进行四格表χ2检验，无显著意义。
3.3 血糖与血钾钠变化 仅从发生率来看，DXM所致高血糖症(13.2%)略低于MPPT组(15.6%)，本组资料趋于提示：DXM较易致低血钾；而MPPT易致血钠升高，也可能是导致高血压的主要原因之一。
3.4 消化道溃疡及出血 在腹痛、腹泻发生率较高上，类似于国外报道，但消化道溃疡出血明显高于国外资料，如Lynos[7]等报告MPPT治疗多发性硬化患者350例，仅1例发生不需输血的上消化道出血，本文MPPT 64例中竟有2例，其中1例提示溃疡出血在小肠，提示全肠道皆有“应激性溃疡”可能。MPPT与DXM组比较，统计学上也无显著差异。
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3.5 心血管症状 心律失常与血压急剧升高一直认为是大剂量糖皮质激素包括MPPT与DXM冲击的严重不良反应。就心电图改变而言，两组在统计学上并无显著差异，反而在导致高血压方面，MPPT为9.4%，高于DXM组2.6%。我们体会在大剂量糖皮质激素冲击治疗时，一定要防止滴速过快，否则极易诱发心律失常与高血压等临床表现。
3.6 一般认为，各种糖皮质激素之间的主要差异是表现在对盐代谢影响及其半衰期的不同。仅用强的松40 mg/d治疗长期疗法，已被近年多组国际多中心资料证明对重症肌无力、多发性硬化及视神经脊髓炎等神经免疫性疾病无效，甚至可能诱发再发或加重[1，7]。就皮质类固醇药物间效价换算，理论上甲基强的松龙4 mg相当于强的松5 mg，那么1 000 mg甲强龙相当于237.5 mg的DXM。因而本文中MPPT与DXM两组治疗效价上接近，具有药效上的可比性。半衰期比较：甲强龙为115～252分钟、DXM为110～210分钟，但在组织中激发的各种药理效应则持续相当长时间，理论上皆对潴钠排钾作用相对值为0。甲强龙药理剂量有强大的抗炎作用，实验证实MPPT治疗可使患者甲强龙血浓度达50 ng/L，如此高浓度的药物透过胞膜，使细胞内的激活型类固醇受体短期迅速升高，数天连续使用可使之持续高水平，因而产生迅速而强烈的抗炎作用[8]。但本组MPPT中显示其副作用涉及到中枢神经、心血管、消化道、水电解质平衡及三大物质代谢乃至免疫抑制继发病毒与细菌感染，且其发生率上与DXM大体相当，并未提示特别的优越性。Chris[1]曾对MPPT治疗10例多发性硬化作了详细的不良反应观察，认为治疗前后的血糖、血钙磷、骨尿钙、甲状旁腺激素、肌酐、尿素氮及羟脯氨酸无明显影响，9月后复查无一例发生柯兴面容、行为异常及高血压。Durelli等[8]与英国GBS全国协作组[6]也得出类似结论：MPPT总体不良反应是较轻的。不论如何，积极防范，尤防心源性猝死等严重不良反应的发生[9]。
, 百拇医药
总之，甲强龙临床应用已逾六十载，MPPT的兴起本质上还是“老药新用”，现今Metz又提出：口服强的松1 250 mg/d与MPPT 1 000 mg/d，病人耐受和胃肠损害作用无区别，但口服方便、便宜[10]。同时MPPT与人血免疫球蛋白IGIV合用又是神经免疫性疾病近年来崇尚的新疗法。
4 参考文献
1 Cris HP. A commentary on steriod treatment in multiple sclerosis. Arch Neurol,1991,48:1011.
2 杨任民，陈卫东. 甲泼尼龙冲击治疗格林-巴利综合征. 新药与临床，1991，6：332.
3 王晓平，杨任民，杨兴涛. 甲基强的松龙冲击治疗神经免疫性疾病的近期不良反应. 临床神经病学杂志，1995，8(2)：100.
, 百拇医药
4 任明山，杨任民，王晓平. 中西医结合治疗CIDP临床研究. 中级医刊，1998，33(3)：55.
5 王晓平，韩咏竹，杨任民. 神经系统免疫性疾病甲强龙冲击疗法对其血钾影响. 安徽医学，1998，19(5)：21.
6 Double-blind trail of intravenous methylprednisolone in Steroid Trial Group. Guillain-Barre Syndrome. Lancet，1993，341(8845):586.
7 Lyons RP,Necoman PK,Saunders M. Methylprednisone therapy in multiple sclerosis:clinical adverse effects. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1998，51(2)：285.
, 百拇医药
8 Durelli L,Cocito D,Ricco A,et al. High-dose intravenous methyl-prednisolone in the treatment of multiple sclerosis:clinical-immunologic correlations. Neurology，1986，36(2):238.
9 Beck RW. Corticosteroid treatment of optic neuritis:a need to change treatment practices. The Optic Neuritis Study Group. Neurology,1992,42(6):1133.
10 陈 彪. 1998年美国神经病学年会介绍(Ⅱ). 中华神经科杂志，1998，31(5)：318., http://www.100md.com