P-gp介导的多药耐药性与钙离子通道阻滞剂
作者：史曦凯 张翼军
单位：史曦凯 综述 张翼军 审校 第三军医大学西南医院血液科 (400038)
关键词：
重庆医学CHONGQING MEDICAL JOURNAL1999年 第28卷 第3期 Vol 肿瘤化疗失败主要原因之一是肿瘤细胞本身对药物产生耐药性，多药耐药性(Multidrug Resistance,MDR)又是耐药类型中十分重要的一种类别。MDR是指肿瘤细胞接触了一种药物后，不但对该药物产生耐药性，而且对其它结构和作用机制不同的药物也产生耐药性。MDR产生的机制主要有(1)药物转运：P-gp糖蛋白、MDR相关蛋白(MRP)、肺抗性蛋白(LRP)的膜转运作用。(2)药物代谢：谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)的解毒作用。(3)药物靶标：作为化疗药物靶酶的DNA拓朴异构酶2活性下降。(4)细胞凋亡：P-53、C-myc、Bcl-2基因参予控制的细胞凋亡受抑制。其中，P-gp介导的MDR被称为典型MDR。本文仅就P-gp介导的MDR发生机制、特点，钙离子通道阻滞剂(Calcium-channel block,CCB)作为MDR逆转剂的作用机制、各种及效果评价方法作一综述。
, 百拇医药
P-gp介导的MDR
1970年，Biedler利用中国仓鼠肺细胞与放线菌D接触后，发现该细胞同时对放线菌D及结构不同的柔红霉素和长春花碱均耐药，其称之为交叉耐药(acrossresistance)[1]。此实际就是被后续研究所证实的肿瘤细胞的多药MDR。1976年，Juliano应用秋水仙碱诱导中国仓鼠卵巢细胞产生MDR，首次发现在MDR细胞膜上，存在一种分子量约170kd的糖蛋白，命名为P-glycoprotein(P-gp)，并检测到细胞内药物浓度下降。[2]进一步研究表明，这种糖蛋白是一种依赖ATP酶的膜转运蛋白。P-gp可使ATP水解生成ADP，释放能量，并在镁离子的参予下与细胞内抗肿瘤药物结合，将其“泵”出细胞外，使细胞内药物浓度下降，减少药物对肿瘤的毒性作用，导致产生MDR[3]。P-gp药泵转运药物具有饱和性，通过对MDR细胞系KB8-5的药泵动力学研究发现，在细胞内柔红霉素浓度较高时，药物转运达到饱和(Km值为1microM)[4]。利用P-gp介导的MDR细胞系MCF-7/Adr研究发现，调亡相关基因Bcl-2mRNA、蛋白产物均有减少，产生对药物诱导凋亡的抵抗，应用P-gp抑制剂环胞菌素A、异博定可以改善凋亡的诱导。这说明P-gp介导MDR与肿瘤细胞对抗药物诱导凋亡也有关系[5]。
, 百拇医药
编码P-gp的基因属mdr多基因家族。利用细胞瘤杂交、RT-PCR及P-gp单抗MRK16标记的方法发现，MRK16(+)杂交瘤均与MDR细胞系CEM/A7的7号染色体遗传相联系，提示mdr基因可能定位于7号染色体[6]。mdr基因有两类：mdr1和mdr2。mdr1编码P-gp导致MDR。对鼠及人乳腺癌mdr1基因研究发现，mdr1b较mdr1a表达更强，提示这两类密切关联的基因在编码P-gp时的不同调节[7]。mdr2对P-gp表达也有作用，选择MDR细胞系U87-MG进行研究，mdr2可诱导mdr1表达增强、P-gp量增多，应用mdr2抑制剂oligonucleotides则也抑制mdr1的表达，表明mdr2可介导mdr1表达增强及P-gp量增多[8]。肿瘤进展期P-53基因突变及Ras原癌基因对mdr1具有刺激作用，导致P-gp过表达[9]。蛋白激酶C(PKC)与P-gp表达有关。应用抗P-gp免疫沉淀反应，研究P-gp与PKC相互作用的关系，发现相互作用存在酶特异性，PKC-alpha,-beta,-gamma,-epsilin,-phi共同与P-gp产生沉淀反应，P-gp是PKC的作用底物，PKC使P-gp磷酸化加速[10]。MDR细胞系常存在表皮生长因子(EGFR)的过表达，EGFR可通过活化磷脂酶(PLC)使P-gp磷酸化加速[11]。肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-3对P-gp表达也有促进作用[12]。MDR白血病细胞CD34(+)CD33(+)组P-gp表达较强，CD34(+)CD33(-)组P-gp表达中等，CD34(-)CD33(-)组P-gp表达较弱[13]。某些毒性T淋巴细胞因子，如Thy1+CD4 CD3T细胞介导的细胞毒因子，可直接以P-gp为靶标，使P-gp表达下降[14]。总之，P-gp产生及调节因素较复杂，有许多具体机制也不十分清楚。
, 百拇医药
Ling体外实验发现P-gp表达与耐药细胞耐药性呈正相关[15]。临床研究也支持此结果：Beck检测28例初治的All、22例首次复发和10例多次复发的All的P-gp表达，多次复发组P-gp表达较初治组和首次复发组明显增高[16]。Basara测定了40例初诊成人AML的P-gp表达，27例阳性，P-gp表达率在完全缓解组为1/18，难治性组为9/11，早期死亡组为7/11，这表明P-gp表达与治疗缓解率之间呈负相关，是预后不良因素[17]。有研究表明，CD34(+)、P-gp(+)白血病完全缓解率仅20%，CD34(-)、P-gp(-)完全缓解率近100%，CD34、P-gp仅一项阳性者，完全缓解率介于两者之间[18]。还有观察发现，P-gp(+)CD34(+)白血病患者中数生存数仅6个月，而其它白血病组为15个月。(P＝0.003)[19]。 Linn对50例乳腺癌患者P-53突变及P-gp表达相关分析发现，在肿瘤进展期，二者常同时存在于同一病人，这类病人生存期较短，多因素分析表明P-53突变及P-gp表达并存是预后不良的因素。(P＝0.004)[20]。
, 百拇医药
CCB对P-gp介导的MDR的抑制途径
1981年Tsuruo首先报道CCB对MDR有逆转作用。他进一步用放射性同位素标记异搏定(verapomil,VRP)的定位实验方法发现，白血病耐药细胞系K562/ADM的胞浆中存在分子量为170至180kd的糖蛋白，这种糖蛋白与标记VRP产生沉淀反应，而敏感细胞K562/S不存在这种沉淀反应[21]；Safe应用多克隆抗体检测长春新碱(VCR)和钙拮抗剂二氢吡啶类似物三氢艾查多平(3H-azidopine)作用于MDR细胞细胞膜的反应，发现VCR能与胞膜上分子量为150至180kd的糖蛋白质结合，而三氢艾查多平抑制这种结合，证实这种糖蛋白既是抗肿瘤药物VCR的受体，也是二氢艾查多平的受体[22]。Muller的研究还发现CCB可抑制MDR1基因的翻译，使P-gp成减少，活性下降[23]。
大量研究表明CCB主要通过竞争性抑制P-gp外排药物的功能而逆转MDP，对P-gp的合成及活性也有负调节作用。此外，CCB本身可改变膜电位水平而阻滞药物外流，直、间接抑制钙调蛋白或扩张肿瘤组织血管，使化疗药物摄入增加，这些因素与耐药逆转也可能存在一定关系。
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CCB作为MDR逆转剂的研究进展
自1972年Tsuruo首次报道VRP逆转肿瘤细胞的MDR后，人们对CCB作为逆转剂的种类、体外逆转MDR强度、临床应用疗效作了大量的研究，CCB已成为目前应用最广泛、效果最肯定的一类MDR逆转剂。
VRP及其光学异构体：Daltan报道体外VRP浓度100ng/ml，可以逆转MDR瘤细胞的耐药性[24]。Timcheva应用VRP联合化疗治疗11例3期乳腺癌患者，每日口服剂量为1280～2560mg，完全缓解2例，部分缓解4例，稳定3例，临床疗效肯定[25]。VRP逆转MDR与剂量呈正相关，体内往往需要大剂量(120～240mg/6h1次)才有效，而大剂量带来的毒性限制了它的临床应用。Lampidis的研究发现，VRP及钙通道激活剂Bay K8644均能使MDR细胞内Rho-123浓度增高[26]。Rho-123是比柔红霉素更敏感的荧光染料，这证明CCB钙拮抗活性强弱与DMR逆转作用无相关性。Toffoli观察了14种VRP异构体逆转LoVo-R肿瘤细胞系的MDR，发现gollopamil，R-VRP和nor-VPR具有很强的逆转活性，(分别为52.3+/-7.2 38.9+/-6.4 35.4+/-4.3倍)而且R-VRP和nor-VRP还表现出比VRP更弱的CCB活性[27]。尤其是R-VRP钙离子通道阻滞作用很小，血液细胞毒性作用较低，体外试验逆转作用能力较强[28]，曾应用于临床显示出一定效果，推荐常规剂量600mg/m2/d，最大耐受剂量900mg/m2/d[29]。
, 百拇医药
双氢吡啶类化合物：1994年Sonneld应用尼莫地平作为逆转剂治疗ALL，有效率达60%，体外试验表明，新的双氢吡啶类化合物RAK-200在5mmol/L浓度时逆转效果是VRP的50倍，而钙通道阻滞作用比其低5倍，对P-gp也有较强的抑制作用[30]。Linn用双氢吡啶类化合物卞丙咯(bepridil)逆转1例晚期结肠癌病人MDR，采用静脉持续滴注，化疗期间保持其血浆浓度>2mmol/L，缓解期长达8个月，其复发后单用化疗无效，再联用卞丙咯又获缓解[31]。Sumizawa研究发现，吡啶类化合物PAK-104P对表达P-gp的KB-3-1细胞系和表达MRP的C-A120细胞系MDR均有逆转作用，这表明RAK-104P不仅可以抑制P-gp，对MRP的膜转运功能也有作用[32]。
中草药类：多种中草药具有钙拮抗剂活性，国内有人应用汉防已甲素中药处理红白血病耐药细胞系(K562/ADM)，使耐药细胞内柔红霉素外排减少，显示出竞争抑制P-gp，逆转MDR的效果[33]。田晖等研究了3种双卞基异喹啉生物碱逆转耐药活性，发现轮状藤碱，海岛轮环藤碱和海岛环藤酚碱均能显著增加MDR细胞系MCF-/Adr细胞内阿霉素的积聚，轮状藤碱，海岛轮环藤碱逆转能力强于VRP[34]。他们的研究还发现，汉防已甲素，蝙蝠葛碱，多种双卞基异喹啉生物碱钙通道阻滞活性较VRP低，逆转能力强于VRP[35]。由于中草药毒性作用低，很有临床研究推广价值。
, 百拇医药
今后，主要是寻找高逆转效力、低钙通道阻滞活性、低毒性的CCB。对于CCB逆转效果的判断，Yang建议用相对逆转效率来评价逆转程度[36]。
其计算方法：
相对逆转效率＝(IC50A-IC50B)/IC50A-IC50C)
IC50A：耐药细胞化疗药单用时的IC50
IC50B：耐药细胞化疗药与逆转剂合用时的IC50
IC50C：亲本敏感细胞化疗药单用时的IC50
该计算方法避免了传统单用逆转倍数(IC50A/IC50B)所带来的计算结果较实际值低的缺陷，更能反映逆转的真实程度。
参考文献
, 百拇医药
1 Biedler JL,et.Cancer Res,1970,30:1174
2 Juliano RI,et.Biochimica et Biophysica Acta,1976;455:152
3 Gottesman MM,et.Ann Rev of Biochemistry,1993,62:385
4 Ghauharali RI,et.Biochim Biophys Acta,1996,1278:213
5 Ogretmen B,et.Int J Cancer,1996,67:608
6 de Silva M,et.Br J Cancer,1996,73:169
7 Zhang F,et.Lab Invest,1996,75:413
, http://www.100md.com
8 Konod S,et.Br J Cancer,1996,74:1263
9 Nooter K,et.Leuk Res,1994,18:233
10 Yang JM,et.Cancer Res,1996,56:3490
11 Yang JM,et.Biochem Pharmacol,1997,53:1597
12 Bailly JD,et.Leukemia,1995,9:1718
13 Takeshita A,et.Br J Haematol,1996,93:18
14 Azuma E,et.Eur J Haematol,1997,59:14
, http://www.100md.com
15 Ling V.Cancer,1992,60:2062
16 Beck J,et.Leukemia,1996,10:839
17 Basara N,et.Eur J Haematol,1995,55:83
18 Campos L,et.Blood,1992,79:473
19 te Boekhorst PA,et.Leukemia,1995,9:1025
20 Linn SC,et.Br J Cancer,1996,74:63
21 Tsuruo T,et.Cancer Res,1989,49:152
, 百拇医药 22 Safe AM,et.J Biol Chem,1986,261:6137
23 Muller C,et.Molecular Pharmacol,1995,47:51
24 Dalton WS,et.Hem-onc-cli of Nor Ame,1992,6:388
25 Timchea CV,et.J chemother,1996,8:295
26 Lampidis TJ,et.Leukemia,1997,11:1156
27 Toffoli G,et.Biochem Pharmacol,1995,50:1245
28 Schelthauer W,et.Anticancer Drugs,1994,5(Suppll):62
, 百拇医药
29 Sonoda Y,et.Prol Natl Acad Sci USA,1988,85:4360
30 Kiyoshi N,et.Cancer Res,1992,52:3655
31 Linn SC,et.J clin oncol,1994,12:812
32 Sumizawa T,et.Mol Pharmacol,1997,51:399
33 Yang P,et.Anticancer Drugs,1994,5:35
34 Tian H,et.Acta Pharmacol Sinica,1997,18:455
35 Pan QC,et.Chin Sci Bull 1996,41:410
36 Yang JM,et.Cancer Res,1994,54:730, 百拇医药
单位：史曦凯 综述 张翼军 审校 第三军医大学西南医院血液科 (400038)
关键词：
重庆医学CHONGQING MEDICAL JOURNAL1999年 第28卷 第3期 Vol 肿瘤化疗失败主要原因之一是肿瘤细胞本身对药物产生耐药性，多药耐药性(Multidrug Resistance,MDR)又是耐药类型中十分重要的一种类别。MDR是指肿瘤细胞接触了一种药物后，不但对该药物产生耐药性，而且对其它结构和作用机制不同的药物也产生耐药性。MDR产生的机制主要有(1)药物转运：P-gp糖蛋白、MDR相关蛋白(MRP)、肺抗性蛋白(LRP)的膜转运作用。(2)药物代谢：谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)的解毒作用。(3)药物靶标：作为化疗药物靶酶的DNA拓朴异构酶2活性下降。(4)细胞凋亡：P-53、C-myc、Bcl-2基因参予控制的细胞凋亡受抑制。其中，P-gp介导的MDR被称为典型MDR。本文仅就P-gp介导的MDR发生机制、特点，钙离子通道阻滞剂(Calcium-channel block,CCB)作为MDR逆转剂的作用机制、各种及效果评价方法作一综述。
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P-gp介导的MDR
1970年，Biedler利用中国仓鼠肺细胞与放线菌D接触后，发现该细胞同时对放线菌D及结构不同的柔红霉素和长春花碱均耐药，其称之为交叉耐药(acrossresistance)[1]。此实际就是被后续研究所证实的肿瘤细胞的多药MDR。1976年，Juliano应用秋水仙碱诱导中国仓鼠卵巢细胞产生MDR，首次发现在MDR细胞膜上，存在一种分子量约170kd的糖蛋白，命名为P-glycoprotein(P-gp)，并检测到细胞内药物浓度下降。[2]进一步研究表明，这种糖蛋白是一种依赖ATP酶的膜转运蛋白。P-gp可使ATP水解生成ADP，释放能量，并在镁离子的参予下与细胞内抗肿瘤药物结合，将其“泵”出细胞外，使细胞内药物浓度下降，减少药物对肿瘤的毒性作用，导致产生MDR[3]。P-gp药泵转运药物具有饱和性，通过对MDR细胞系KB8-5的药泵动力学研究发现，在细胞内柔红霉素浓度较高时，药物转运达到饱和(Km值为1microM)[4]。利用P-gp介导的MDR细胞系MCF-7/Adr研究发现，调亡相关基因Bcl-2mRNA、蛋白产物均有减少，产生对药物诱导凋亡的抵抗，应用P-gp抑制剂环胞菌素A、异博定可以改善凋亡的诱导。这说明P-gp介导MDR与肿瘤细胞对抗药物诱导凋亡也有关系[5]。
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编码P-gp的基因属mdr多基因家族。利用细胞瘤杂交、RT-PCR及P-gp单抗MRK16标记的方法发现，MRK16(+)杂交瘤均与MDR细胞系CEM/A7的7号染色体遗传相联系，提示mdr基因可能定位于7号染色体[6]。mdr基因有两类：mdr1和mdr2。mdr1编码P-gp导致MDR。对鼠及人乳腺癌mdr1基因研究发现，mdr1b较mdr1a表达更强，提示这两类密切关联的基因在编码P-gp时的不同调节[7]。mdr2对P-gp表达也有作用，选择MDR细胞系U87-MG进行研究，mdr2可诱导mdr1表达增强、P-gp量增多，应用mdr2抑制剂oligonucleotides则也抑制mdr1的表达，表明mdr2可介导mdr1表达增强及P-gp量增多[8]。肿瘤进展期P-53基因突变及Ras原癌基因对mdr1具有刺激作用，导致P-gp过表达[9]。蛋白激酶C(PKC)与P-gp表达有关。应用抗P-gp免疫沉淀反应，研究P-gp与PKC相互作用的关系，发现相互作用存在酶特异性，PKC-alpha,-beta,-gamma,-epsilin,-phi共同与P-gp产生沉淀反应，P-gp是PKC的作用底物，PKC使P-gp磷酸化加速[10]。MDR细胞系常存在表皮生长因子(EGFR)的过表达，EGFR可通过活化磷脂酶(PLC)使P-gp磷酸化加速[11]。肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-3对P-gp表达也有促进作用[12]。MDR白血病细胞CD34(+)CD33(+)组P-gp表达较强，CD34(+)CD33(-)组P-gp表达中等，CD34(-)CD33(-)组P-gp表达较弱[13]。某些毒性T淋巴细胞因子，如Thy1+CD4 CD3T细胞介导的细胞毒因子，可直接以P-gp为靶标，使P-gp表达下降[14]。总之，P-gp产生及调节因素较复杂，有许多具体机制也不十分清楚。
, 百拇医药
Ling体外实验发现P-gp表达与耐药细胞耐药性呈正相关[15]。临床研究也支持此结果：Beck检测28例初治的All、22例首次复发和10例多次复发的All的P-gp表达，多次复发组P-gp表达较初治组和首次复发组明显增高[16]。Basara测定了40例初诊成人AML的P-gp表达，27例阳性，P-gp表达率在完全缓解组为1/18，难治性组为9/11，早期死亡组为7/11，这表明P-gp表达与治疗缓解率之间呈负相关，是预后不良因素[17]。有研究表明，CD34(+)、P-gp(+)白血病完全缓解率仅20%，CD34(-)、P-gp(-)完全缓解率近100%，CD34、P-gp仅一项阳性者，完全缓解率介于两者之间[18]。还有观察发现，P-gp(+)CD34(+)白血病患者中数生存数仅6个月，而其它白血病组为15个月。(P＝0.003)[19]。 Linn对50例乳腺癌患者P-53突变及P-gp表达相关分析发现，在肿瘤进展期，二者常同时存在于同一病人，这类病人生存期较短，多因素分析表明P-53突变及P-gp表达并存是预后不良的因素。(P＝0.004)[20]。
, 百拇医药
CCB对P-gp介导的MDR的抑制途径
1981年Tsuruo首先报道CCB对MDR有逆转作用。他进一步用放射性同位素标记异搏定(verapomil,VRP)的定位实验方法发现，白血病耐药细胞系K562/ADM的胞浆中存在分子量为170至180kd的糖蛋白，这种糖蛋白与标记VRP产生沉淀反应，而敏感细胞K562/S不存在这种沉淀反应[21]；Safe应用多克隆抗体检测长春新碱(VCR)和钙拮抗剂二氢吡啶类似物三氢艾查多平(3H-azidopine)作用于MDR细胞细胞膜的反应，发现VCR能与胞膜上分子量为150至180kd的糖蛋白质结合，而三氢艾查多平抑制这种结合，证实这种糖蛋白既是抗肿瘤药物VCR的受体，也是二氢艾查多平的受体[22]。Muller的研究还发现CCB可抑制MDR1基因的翻译，使P-gp成减少，活性下降[23]。
大量研究表明CCB主要通过竞争性抑制P-gp外排药物的功能而逆转MDP，对P-gp的合成及活性也有负调节作用。此外，CCB本身可改变膜电位水平而阻滞药物外流，直、间接抑制钙调蛋白或扩张肿瘤组织血管，使化疗药物摄入增加，这些因素与耐药逆转也可能存在一定关系。
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CCB作为MDR逆转剂的研究进展
自1972年Tsuruo首次报道VRP逆转肿瘤细胞的MDR后，人们对CCB作为逆转剂的种类、体外逆转MDR强度、临床应用疗效作了大量的研究，CCB已成为目前应用最广泛、效果最肯定的一类MDR逆转剂。
VRP及其光学异构体：Daltan报道体外VRP浓度100ng/ml，可以逆转MDR瘤细胞的耐药性[24]。Timcheva应用VRP联合化疗治疗11例3期乳腺癌患者，每日口服剂量为1280～2560mg，完全缓解2例，部分缓解4例，稳定3例，临床疗效肯定[25]。VRP逆转MDR与剂量呈正相关，体内往往需要大剂量(120～240mg/6h1次)才有效，而大剂量带来的毒性限制了它的临床应用。Lampidis的研究发现，VRP及钙通道激活剂Bay K8644均能使MDR细胞内Rho-123浓度增高[26]。Rho-123是比柔红霉素更敏感的荧光染料，这证明CCB钙拮抗活性强弱与DMR逆转作用无相关性。Toffoli观察了14种VRP异构体逆转LoVo-R肿瘤细胞系的MDR，发现gollopamil，R-VRP和nor-VPR具有很强的逆转活性，(分别为52.3+/-7.2 38.9+/-6.4 35.4+/-4.3倍)而且R-VRP和nor-VRP还表现出比VRP更弱的CCB活性[27]。尤其是R-VRP钙离子通道阻滞作用很小，血液细胞毒性作用较低，体外试验逆转作用能力较强[28]，曾应用于临床显示出一定效果，推荐常规剂量600mg/m2/d，最大耐受剂量900mg/m2/d[29]。
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双氢吡啶类化合物：1994年Sonneld应用尼莫地平作为逆转剂治疗ALL，有效率达60%，体外试验表明，新的双氢吡啶类化合物RAK-200在5mmol/L浓度时逆转效果是VRP的50倍，而钙通道阻滞作用比其低5倍，对P-gp也有较强的抑制作用[30]。Linn用双氢吡啶类化合物卞丙咯(bepridil)逆转1例晚期结肠癌病人MDR，采用静脉持续滴注，化疗期间保持其血浆浓度>2mmol/L，缓解期长达8个月，其复发后单用化疗无效，再联用卞丙咯又获缓解[31]。Sumizawa研究发现，吡啶类化合物PAK-104P对表达P-gp的KB-3-1细胞系和表达MRP的C-A120细胞系MDR均有逆转作用，这表明RAK-104P不仅可以抑制P-gp，对MRP的膜转运功能也有作用[32]。
中草药类：多种中草药具有钙拮抗剂活性，国内有人应用汉防已甲素中药处理红白血病耐药细胞系(K562/ADM)，使耐药细胞内柔红霉素外排减少，显示出竞争抑制P-gp，逆转MDR的效果[33]。田晖等研究了3种双卞基异喹啉生物碱逆转耐药活性，发现轮状藤碱，海岛轮环藤碱和海岛环藤酚碱均能显著增加MDR细胞系MCF-/Adr细胞内阿霉素的积聚，轮状藤碱，海岛轮环藤碱逆转能力强于VRP[34]。他们的研究还发现，汉防已甲素，蝙蝠葛碱，多种双卞基异喹啉生物碱钙通道阻滞活性较VRP低，逆转能力强于VRP[35]。由于中草药毒性作用低，很有临床研究推广价值。
, 百拇医药
今后，主要是寻找高逆转效力、低钙通道阻滞活性、低毒性的CCB。对于CCB逆转效果的判断，Yang建议用相对逆转效率来评价逆转程度[36]。
其计算方法：
相对逆转效率＝(IC50A-IC50B)/IC50A-IC50C)
IC50A：耐药细胞化疗药单用时的IC50
IC50B：耐药细胞化疗药与逆转剂合用时的IC50
IC50C：亲本敏感细胞化疗药单用时的IC50
该计算方法避免了传统单用逆转倍数(IC50A/IC50B)所带来的计算结果较实际值低的缺陷，更能反映逆转的真实程度。
参考文献
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1 Biedler JL,et.Cancer Res,1970,30:1174
2 Juliano RI,et.Biochimica et Biophysica Acta,1976;455:152
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4 Ghauharali RI,et.Biochim Biophys Acta,1996,1278:213
5 Ogretmen B,et.Int J Cancer,1996,67:608
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7 Zhang F,et.Lab Invest,1996,75:413
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8 Konod S,et.Br J Cancer,1996,74:1263
9 Nooter K,et.Leuk Res,1994,18:233
10 Yang JM,et.Cancer Res,1996,56:3490
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12 Bailly JD,et.Leukemia,1995,9:1718
13 Takeshita A,et.Br J Haematol,1996,93:18
14 Azuma E,et.Eur J Haematol,1997,59:14
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15 Ling V.Cancer,1992,60:2062
16 Beck J,et.Leukemia,1996,10:839
17 Basara N,et.Eur J Haematol,1995,55:83
18 Campos L,et.Blood,1992,79:473
19 te Boekhorst PA,et.Leukemia,1995,9:1025
20 Linn SC,et.Br J Cancer,1996,74:63
21 Tsuruo T,et.Cancer Res,1989,49:152
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24 Dalton WS,et.Hem-onc-cli of Nor Ame,1992,6:388
25 Timchea CV,et.J chemother,1996,8:295
26 Lampidis TJ,et.Leukemia,1997,11:1156
27 Toffoli G,et.Biochem Pharmacol,1995,50:1245
28 Schelthauer W,et.Anticancer Drugs,1994,5(Suppll):62
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