增生发生
作者：王宏宇
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990309 Proliferation Happens
在化学预防结肠癌试验中，替代终点的应用极具吸引力。与以发生结肠癌或腺瘤作为终点的试验比较，应用替代终点所需病例很少，可较快地对可能的有关因素进行检测。在本期杂志，Holt等1报道，增加每日低脂奶制品的摄入可使结肠癌的中间生物标志发生变化。然而，在结肠癌替代终点应用方面，有两个重要问题值得探讨：(1)没有腺瘤形成的替代终点否是能可靠反映结肠癌的危险度?(2)在决定应对何种因素行结肠癌化学预防试验检测方面，替代终点研究是否具定性作用?这两个问题的答案可能都是否定的。
一个理想的结肠癌替代终点(生物标志)应该与结肠癌的发生紧密相关，可准确检测，能用化学预防措施调节，而且其变化与癌或腺瘤的危险性下降相关2。结肠上皮增生指标已被广泛研究并且是应用最广泛的反映结肠癌危险度的替代终点生物标志。结肠肿瘤患者的外观正常的结肠粘膜可显示增生异常，其特征是增生腔隙扩大伴或不伴增生速率增加3。然而，增生与癌发生的基本关系尚不清楚4，用增生指标确定高危患者的能力很低5，结肠增生指标的可信度亦未确定5-10。常用增生指标的技术要求均很高，并且其结果并非高度相关8-10。最近有一项研究发现，个体间增生的变异很小，并且存在很多其他影响因素(例如：临床中心、活检月份，不同时间个体内的变异性，活检标本间的变异性，测定的变异性)。为此，研究得出不能用增生检测判断个体结肠癌危险的结论8。
, 百拇医药
Holt等的文章亦对临床测定结肠增生标志的困难做了说明1。由于测定的增生参数欠稳定，因此许多统计学显著差异既见于对照组亦见于治疗组。类似的研究提示补钙可下调结肠细胞增生11。Holt的研究发现，增生改变的时间亦不恒定1。在12个月时，整个腺管标记指标差异显著，但在6个月时则无差异，而在腺管顶部却有相反的图像。这提示：低脂奶制品的治疗作用要么太小，要么变异太大，以至不能在结肠细胞增生改变背景上稳定地检测出来。
结肠癌的发生为一系列过程。该过程被多次连续突变驱动并产生具有生长优势的突变克隆12。在结肠癌发生过程中，一次或多次突变可引起单个或多个克隆集落腺管的高度增生。只有在这种现象频繁发生时，他们才能在表现正常的结肠粘膜随机活检中检出。一个将高度增生与结肠癌联系起来的最为通行的假说是：结肠粘膜高度增生产生了一个启动结肠癌发生的诱变高发区。虽然炎症和癌症的病理状态与过度增生有关，但是结肠上皮增生是一种正常的受生理调控的过程。饮食调节可影响增生速率，年龄不仅影响增生速率而且影响增生腔隙的大小13，14。因此，不能将正常粘膜中的小的增生改变视为病理性的。只能将其简单地称为“增生发生”。
, 百拇医药
对于以腺瘤和癌为终点的化学预防试验，替代终点试验有什么作用?Baron等15在结肠腺瘤补钙化学预防试验中，用增生作为中间终点，结果发现补钙对结肠上皮增生并无影响15。如果研究者使用替代终点进行实验，他们进行的就不是腺瘤的化学预防研究16。然而，他们认为钙有可能通过与增生无关的途径改变癌症的危险或者通过与他们所用方法无关的方式改变增生。他们完成了试验并且发现补钙确实降低了新腺瘤的形成率16。与此类似，如果“国家息肉预防试验”的研究者采用的是中间增生标志，他们将不能在增生分析发现的基础上继续他们的研究8。因为中间标志研究阴性对是否继续试验并无帮助，除非试验改为以腺瘤或癌作为终点。阳性结果虽然有助于鼓励更大的以腺瘤或癌为终点的试验的进行，但是亦不能排除进一步试验的必要性。对于检验化学预防因素的大型试验而言，中间终点生物标志研究的价值有限，因为它们不能排除进一步试验的必要性。所有阳性发现均需用腺瘤或癌终点试验进一步证实。为了将中间终点生物标志分析提高至有助于临床试验的实用水平，对这些试验进行正式的证实有效性的分析是必要的。
, 百拇医药
一个重要而实际的问题是增生预测结肠癌危险的作用如何。如果认定Holt等1的研究结果是真实的，那么对结直癌则有三种可能的解释：(1)高度增生与导致结直肠癌危险的早期病理过程有因果关系。(2)对结直肠癌的最终影响程度与对增生的影响程度相同。(3)由于其他更直接病因的存在，对结肠癌的最终影响反而小于增生的影响。流行病学调查提示第三种解释的可能性最大。正如Holt所述1，80年代中期进行的有关饮食钙与结直肠肿瘤关系的研究，支持补钙可减小结直肠癌危险的假说17。然而，后来采用更好前瞻法进行的研究并不支持最初的发现17，18。过去10年发表的5篇前瞻性研究提示，摄入钙与结直肠癌之间负相关。但是即使是在钙摄入最高组，结直肠癌的危险亦仅下降5%～25%17，18。与此相反，流行病学研究显示，结直肠癌与脂肪摄入、水果、蔬菜、吸烟、阿斯匹林和体力活动具有更强、更为稳定的联系，而且这些因素亦是可改变的19，20。
增加钙摄入的理由很多，尤其是对有骨质疏松危险的妇女。然而，由于高钙饮食能抑制血维生素D水平并增加前列腺癌的危险度21，因此高钙摄入对老年人是有一定危险的。因此，对任何饮食建议均需仔细权衡其危险和益处，即使是那些通常认为有益健康的食物。虽然流行病学资料亦欠完美，但是，与意义不明的短期生物标志研究比较，流行病学研究可提供更多的有关饮食预防结肠癌的信息。
王宏宇 译 黄志强 校
JAMA 1998；280：1095～1096
(参考文献从略), 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990309 Proliferation Happens
在化学预防结肠癌试验中，替代终点的应用极具吸引力。与以发生结肠癌或腺瘤作为终点的试验比较，应用替代终点所需病例很少，可较快地对可能的有关因素进行检测。在本期杂志，Holt等1报道，增加每日低脂奶制品的摄入可使结肠癌的中间生物标志发生变化。然而，在结肠癌替代终点应用方面，有两个重要问题值得探讨：(1)没有腺瘤形成的替代终点否是能可靠反映结肠癌的危险度?(2)在决定应对何种因素行结肠癌化学预防试验检测方面，替代终点研究是否具定性作用?这两个问题的答案可能都是否定的。
一个理想的结肠癌替代终点(生物标志)应该与结肠癌的发生紧密相关，可准确检测，能用化学预防措施调节，而且其变化与癌或腺瘤的危险性下降相关2。结肠上皮增生指标已被广泛研究并且是应用最广泛的反映结肠癌危险度的替代终点生物标志。结肠肿瘤患者的外观正常的结肠粘膜可显示增生异常，其特征是增生腔隙扩大伴或不伴增生速率增加3。然而，增生与癌发生的基本关系尚不清楚4，用增生指标确定高危患者的能力很低5，结肠增生指标的可信度亦未确定5-10。常用增生指标的技术要求均很高，并且其结果并非高度相关8-10。最近有一项研究发现，个体间增生的变异很小，并且存在很多其他影响因素(例如：临床中心、活检月份，不同时间个体内的变异性，活检标本间的变异性，测定的变异性)。为此，研究得出不能用增生检测判断个体结肠癌危险的结论8。
, 百拇医药
Holt等的文章亦对临床测定结肠增生标志的困难做了说明1。由于测定的增生参数欠稳定，因此许多统计学显著差异既见于对照组亦见于治疗组。类似的研究提示补钙可下调结肠细胞增生11。Holt的研究发现，增生改变的时间亦不恒定1。在12个月时，整个腺管标记指标差异显著，但在6个月时则无差异，而在腺管顶部却有相反的图像。这提示：低脂奶制品的治疗作用要么太小，要么变异太大，以至不能在结肠细胞增生改变背景上稳定地检测出来。
结肠癌的发生为一系列过程。该过程被多次连续突变驱动并产生具有生长优势的突变克隆12。在结肠癌发生过程中，一次或多次突变可引起单个或多个克隆集落腺管的高度增生。只有在这种现象频繁发生时，他们才能在表现正常的结肠粘膜随机活检中检出。一个将高度增生与结肠癌联系起来的最为通行的假说是：结肠粘膜高度增生产生了一个启动结肠癌发生的诱变高发区。虽然炎症和癌症的病理状态与过度增生有关，但是结肠上皮增生是一种正常的受生理调控的过程。饮食调节可影响增生速率，年龄不仅影响增生速率而且影响增生腔隙的大小13，14。因此，不能将正常粘膜中的小的增生改变视为病理性的。只能将其简单地称为“增生发生”。
, 百拇医药
对于以腺瘤和癌为终点的化学预防试验，替代终点试验有什么作用?Baron等15在结肠腺瘤补钙化学预防试验中，用增生作为中间终点，结果发现补钙对结肠上皮增生并无影响15。如果研究者使用替代终点进行实验，他们进行的就不是腺瘤的化学预防研究16。然而，他们认为钙有可能通过与增生无关的途径改变癌症的危险或者通过与他们所用方法无关的方式改变增生。他们完成了试验并且发现补钙确实降低了新腺瘤的形成率16。与此类似，如果“国家息肉预防试验”的研究者采用的是中间增生标志，他们将不能在增生分析发现的基础上继续他们的研究8。因为中间标志研究阴性对是否继续试验并无帮助，除非试验改为以腺瘤或癌作为终点。阳性结果虽然有助于鼓励更大的以腺瘤或癌为终点的试验的进行，但是亦不能排除进一步试验的必要性。对于检验化学预防因素的大型试验而言，中间终点生物标志研究的价值有限，因为它们不能排除进一步试验的必要性。所有阳性发现均需用腺瘤或癌终点试验进一步证实。为了将中间终点生物标志分析提高至有助于临床试验的实用水平，对这些试验进行正式的证实有效性的分析是必要的。
, 百拇医药
一个重要而实际的问题是增生预测结肠癌危险的作用如何。如果认定Holt等1的研究结果是真实的，那么对结直癌则有三种可能的解释：(1)高度增生与导致结直肠癌危险的早期病理过程有因果关系。(2)对结直肠癌的最终影响程度与对增生的影响程度相同。(3)由于其他更直接病因的存在，对结肠癌的最终影响反而小于增生的影响。流行病学调查提示第三种解释的可能性最大。正如Holt所述1，80年代中期进行的有关饮食钙与结直肠肿瘤关系的研究，支持补钙可减小结直肠癌危险的假说17。然而，后来采用更好前瞻法进行的研究并不支持最初的发现17，18。过去10年发表的5篇前瞻性研究提示，摄入钙与结直肠癌之间负相关。但是即使是在钙摄入最高组，结直肠癌的危险亦仅下降5%～25%17，18。与此相反，流行病学研究显示，结直肠癌与脂肪摄入、水果、蔬菜、吸烟、阿斯匹林和体力活动具有更强、更为稳定的联系，而且这些因素亦是可改变的19，20。
增加钙摄入的理由很多，尤其是对有骨质疏松危险的妇女。然而，由于高钙饮食能抑制血维生素D水平并增加前列腺癌的危险度21，因此高钙摄入对老年人是有一定危险的。因此，对任何饮食建议均需仔细权衡其危险和益处，即使是那些通常认为有益健康的食物。虽然流行病学资料亦欠完美，但是，与意义不明的短期生物标志研究比较，流行病学研究可提供更多的有关饮食预防结肠癌的信息。
王宏宇 译 黄志强 校
JAMA 1998；280：1095～1096
(参考文献从略), 百拇医药